吳非常,吳祥成,李 濤,莫奉山,李宗泰 (廣東省高州市人民醫(yī)院,廣東 高州 525200)
乳腺癌是女性高發(fā)的惡性腫瘤,對(duì)婦女的生理及心理造成了極大的損害。相關(guān)研究顯示乳腺癌患者中約有20%~30%的患者存在HER-2蛋白的過(guò)表達(dá),且HER-2高表達(dá)患者采用聯(lián)合化療后預(yù)后往往更差[1-2]。曲妥珠單抗是一種1998年獲得美國(guó)批準(zhǔn)與紫杉醇聯(lián)合用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的一線治療的藥物,且相關(guān)研究表明采用曲妥珠單抗的聯(lián)合方案的乳腺癌患者可獲得更長(zhǎng)的生存期及腫瘤進(jìn)展時(shí)間[3]。本文回顧性分析了41例采用曲妥珠單抗方案聯(lián)合GX方案化療對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌的方法及結(jié)果,現(xiàn)報(bào)告如下。
1.1 一般資料:選擇2008年1月~2010年1月在我院收治的乳腺癌患者76例作為研究對(duì)象,所有患者經(jīng)由病理學(xué)相關(guān)檢查完成確診,采用免疫組織化學(xué)染色法對(duì)患者的HER-2檢測(cè)后呈現(xiàn)陽(yáng)性,經(jīng)由心臟B超檢查后患者的左心室射血分?jǐn)?shù)≥60%,患者的肝腎功能、心電圖及血常規(guī)基本正常,所有患者按照患者及家屬充分知情同意的原則分為對(duì)照組與觀察組,觀察組患者41例,年齡33~70歲,平均(46.7±11.8)歲,對(duì)照組患者35例,年齡35~72歲,平均(47.2±10.9)歲,兩組患者的一般資料、病情等比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
1.2 治療方法:對(duì)照組患者采用吉西他濱1000 mg/m2加生理鹽水200 ml靜脈滴注30 min,1 d,卡培他濱1000 mg/m2口服,1~14 d,后停用1周,每3周重復(fù)。觀察組患者采用曲妥珠單抗4 mg/kg加生理鹽水250 ml靜脈滴注90 min(第1周),后藥物劑量減少至2 mg/kg加生理鹽水進(jìn)行靜脈滴注,吉西他濱1000 mg/m2加生理鹽水200 ml靜脈滴注30 min,1 d,卡培他濱1000 mg/m2口服,1~14 d,后停用1周,每3周重復(fù)。若患者存在骨轉(zhuǎn)移均加用唑來(lái)膦酸治療,藥物劑量為4 mg/次,采用5%的葡萄糖溶液稀釋后進(jìn)行靜脈滴注,滴注時(shí)間不低于15 min,每個(gè)月一次。所有患者每隔4周入院復(fù)查腫瘤情況,所有患者進(jìn)行3.5~5.5年的隨訪,觀察兩組患者的無(wú)病生存率及總生存率情況。
1.3 療效評(píng)定方法:①所有患者采用WHO制定的統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)方法,具體分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)以及進(jìn)展(PD)。完全緩解:臨床上進(jìn)行觸診后腫瘤完全消失或者乳腺B超顯示腫瘤體積縮小的比例高于75%;部分緩解:經(jīng)過(guò)乳腺B超后顯示腫瘤體積縮小的比例高于50%;病情穩(wěn)定:乳腺B超顯示腫瘤體積縮小比例<50%或者增加25%;病情進(jìn)展:乳腺B超顯示腫瘤體積增加或者出現(xiàn)新病灶,其中總有效率=完全緩解 +部分緩解[4],有效率(RR)=CR+PR。②評(píng)價(jià)患者的不良反應(yīng)情況,主要對(duì)患者的白細(xì)胞、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、心臟毒性、關(guān)節(jié)肌肉痛進(jìn)行評(píng)價(jià)。③觀察患者無(wú)病生存率及總生存率情況。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:本研究數(shù)據(jù)輸入采用Foxprow軟件,數(shù)據(jù)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件,計(jì)數(shù)資料采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料采用t檢驗(yàn),以顯著性水平α=0.05進(jìn)行雙尾檢驗(yàn)。
2.1 兩組患者的不良反應(yīng)比較:兩組患者第3周的白細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、心臟毒性及關(guān)節(jié)肌肉痛等相比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
表1 兩組患者的不良反應(yīng)比較[例(%)]
2.2 兩組患者的療效情況對(duì)比:兩組患者采用WHO制定的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)χ2=18.486,P=0.001,詳見表2。
表2 兩組患者第六周的臨床療效對(duì)比[例(%)]
2.3 無(wú)病生存率及生存率:截止至2013年6月,對(duì)照組患者3.5年的無(wú)病生存率為6(17.1%)例,觀察組無(wú)病生存率為10(24.4%)例,觀察組比對(duì)照組高出7.3%,兩者對(duì)比 P=0.440;而兩組患者的3.5年生存率比較,觀察組為39(95.1%)例,對(duì)照組為30(85.7%)例,兩組對(duì)比,P=0.157。
HER-2也被稱為C-erbB-2基因編碼的跨膜受體糖蛋白,是乳腺癌主要致病的相關(guān)基因,臨床上乳腺癌患者中存在HER-2過(guò)表達(dá)的患者比例大約為20%~30%,且HER-2乳腺癌患者的表達(dá)水平的高低往往與患者腫瘤程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),已成為乳腺癌特異性治療的分子靶向目標(biāo)之一[2,5]。曲妥珠單抗可選擇性的作用于HER-2,其對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度的親和性及靶向性,而對(duì)正常性細(xì)胞的作用較少[6]。在乳腺癌患者體內(nèi),曲妥珠單抗可與HER-2發(fā)生特異性結(jié)合,可對(duì)細(xì)胞信號(hào)進(jìn)行調(diào)控,促使HER-2蛋白在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生降解,其還可與體內(nèi)抗體細(xì)胞相互作用形成聚集性,有效地對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。但不足之處在于曲妥珠單抗可與HER-2發(fā)生特異性的結(jié)合下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性,增加化療所導(dǎo)致的細(xì)胞毒性,可能對(duì)患者造成更強(qiáng)的心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及骨髓抑制等。國(guó)內(nèi)學(xué)者楊華清[7]對(duì)58例乳腺癌患者進(jìn)行象限切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃手術(shù)后聯(lián)合曲妥珠單抗治療后發(fā)現(xiàn),可以顯著的提升CR及PR患者的比例,并提升患者的5年生存率,且相關(guān)不良反應(yīng)情況患者均可耐受。金雪瑛[8]在對(duì)29例HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案治療后與單獨(dú)的化療方案進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn),聯(lián)合化療組患者的有效率顯著高于對(duì)照組,且不良反應(yīng)相比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P>0.05。提示曲妥珠單抗的聯(lián)合化療方案對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌有更好的療效,不良反應(yīng)在可耐受的范圍內(nèi)。
相關(guān)的報(bào)道[9],顯示曲妥珠單抗可與現(xiàn)行的多數(shù)化療藥物進(jìn)行聯(lián)用,例如:多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、阿那曲唑、來(lái)曲唑等,研究較多的這是采用曲妥珠單抗與紫杉類藥物的聯(lián)合化療,可顯著的提升患者的生存率及腫瘤進(jìn)展時(shí)間。但亦有研究發(fā)現(xiàn)在采用曲妥珠單抗對(duì)HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者進(jìn)行化療后,部分患者可能出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,其發(fā)病機(jī)制主要為腫瘤的過(guò)表達(dá)HER-2對(duì)中樞神經(jīng)具有偏嗜性,更容易造成顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生,而曲妥珠單抗作為大分子的單克隆抗體無(wú)法通過(guò)血腦屏障,因而無(wú)法對(duì)已經(jīng)發(fā)生顱腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進(jìn)行有效治療。
綜上所述,HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者惡性度高,預(yù)后差,采用傳統(tǒng)的化療方案患者的無(wú)病生存率及生存率均較低,而曲妥珠單抗對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者治療有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),可有效的提升化療療效,提升無(wú)病生存率及生存率,聯(lián)合化療中雖有較多的不良反應(yīng),但患者均可耐受。
[1] 欒良華,何麗娟,茅衛(wèi)東.曲妥珠單抗治療乳腺癌患者的觀察及護(hù)理[J].山西醫(yī)藥雜志,2012,41(9):987.
[2] Konecny GE,Pegram MD,Venkatesan N,et al.Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib(GW572016)against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells[J].Cancer research,2006,66(3):1630.
[3] 王永勝,林思園,張國(guó)淳.曲妥珠單抗聯(lián)合輔助化療用于HER2陽(yáng)性可手術(shù)乳腺癌的評(píng)價(jià)[J].循證醫(yī)學(xué),2010,10(2):80.
[4] 周 波,謝 菲,王思源,等.紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類的新輔助化療方案治療三陰乳腺癌的療效及預(yù)后[J].中國(guó)癌癥雜志,2009,19(2):129.
[5] 廖玲霞,黎艷萍,韓 光,等.乳腺癌的分子分類與靶向治療[J]. 吉林醫(yī)學(xué),2012,33(12):2596.
[6] 李學(xué)瑞,廖 寧.HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療[J].循證醫(yī)學(xué),2010,10(1):60.
[7] 楊華清,楊家林,李明全,等.曲妥珠單抗治療乳腺癌的臨床觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(8):522.
[8] 金雪瑛,王思亮.曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用效果觀察[J].四川醫(yī)學(xué),2013,34(3):386.
[9] 曹蔚云.曲妥珠單抗的藥理作用與臨床應(yīng)用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,17(21):3387.