于一，趙燕，董放

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心，北京 100045

醫(yī)用電子直線加速器的可疑不良事件研究

于一，趙燕，董放

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心，北京 100045

醫(yī)用電子直線加速器是醫(yī)用高能射線治療設(shè)備的一種，它利用微波電場(chǎng)對(duì)電子進(jìn)行加速，產(chǎn)生高能射線，廣泛應(yīng)用于對(duì)各種腫瘤的放射治療[1]。從1953年第一臺(tái)醫(yī)用電子直線加速器在英國(guó)投入使用以來(lái)，其在治療腫瘤中已應(yīng)用了半個(gè)多世紀(jì)，在我國(guó)也已應(yīng)用了30多年。由于醫(yī)用電子直線加速器與其他放療設(shè)備相比具有無(wú)需永久放射源、射線能量高、劑量準(zhǔn)確、均勻性和對(duì)稱性好等諸多優(yōu)點(diǎn)，所以近20年來(lái)，其在臨床腫瘤治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用[2]。

醫(yī)用電子直線加速器主要由控制臺(tái)、主機(jī)（主電源、脈沖調(diào)制器、固定機(jī)架、旋轉(zhuǎn)機(jī)架、治療頭）和治療床組成[1]。作為一個(gè)技術(shù)原理和機(jī)械結(jié)構(gòu)都比較復(fù)雜的大型醫(yī)用電氣設(shè)備，醫(yī)用電子直線加速器在使用中對(duì)人體造成傷害的事件時(shí)有發(fā)生。如何有效減少這些傷害事件的發(fā)生，是一個(gè)值得研究的課題。本文收集了中美兩國(guó)醫(yī)用電子直線加速器的可疑不良事件信息，并結(jié)合其產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行了一些分析和探討，以期對(duì)醫(yī)用電子直線加速器的生產(chǎn)企業(yè)、使用單位控制其風(fēng)險(xiǎn)有所幫助，為相關(guān)監(jiān)管部門有效實(shí)施對(duì)醫(yī)用電子直線加速器的監(jiān)管提供參考。

1 可疑醫(yī)療器械不良事件的產(chǎn)生原因

按照我國(guó)的法規(guī)文件《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）對(duì)醫(yī)療器械不良事件的定義，質(zhì)量不合格的或非正常使用情況下發(fā)生的傷害事件不屬于醫(yī)療器械不良事件。質(zhì)量不合格是管理問(wèn)題，屬于人為因素導(dǎo)致。非正常使用是指未按照使用說(shuō)明或?qū)τ跊](méi)有使用說(shuō)明的醫(yī)療器械違反一般可接受的慣例進(jìn)行操作，也是人為因素導(dǎo)致。所以，《辦法》中的醫(yī)療器械不良事件完全排除了由人為因素導(dǎo)致的事件，而只關(guān)注醫(yī)療器械本身的缺陷。醫(yī)療器械不良事件產(chǎn)生的主要原因有：①產(chǎn)品的固有風(fēng)險(xiǎn)；② 醫(yī)療器械性能、功能故障或損壞；③在標(biāo)簽、產(chǎn)品使用說(shuō)明書中存在錯(cuò)誤或缺陷[3-5]。

人為因素雖然不作為醫(yī)療器械不良事件產(chǎn)生的原因，但也可能導(dǎo)致對(duì)人體健康的實(shí)際傷害，或是對(duì)財(cái)產(chǎn)或環(huán)境2014年第29卷 06期

VOL.29 No.06

REVIEW的損壞。因此，為保證風(fēng)險(xiǎn)分析的全面性，本文的研究使用“可疑醫(yī)療器械不良事件”這個(gè)詞語(yǔ)。可疑醫(yī)療器械不良事件產(chǎn)生的原因除包括上述3點(diǎn)外，還包括質(zhì)量不合格（④）和非正常使用（⑤），但都是針對(duì)已獲準(zhǔn)上市的醫(yī)療器械。這樣，可疑醫(yī)療器械不良事件的涵蓋范圍與美國(guó)法規(guī)所要求的醫(yī)療器械不良事件報(bào)告范圍一致，方便本文對(duì)美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）數(shù)據(jù)的研究。

2 醫(yī)用電子直線加速器可疑不良事件表現(xiàn)及原因分析

本文對(duì)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）公布的醫(yī)用電子直線加速器可疑不良事件信息和美國(guó)FDA的MAUDE （Manufacturer and User Facility Device Experience）數(shù)據(jù)庫(kù)中的醫(yī)用電子直線加速器可疑不良事件信息進(jìn)行了收集，對(duì)其中可疑不良事件的表現(xiàn)及產(chǎn)生原因分析如下。

2.1 對(duì)中國(guó)CFDA信息的分析

我國(guó)的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)目前不對(duì)公眾開放。從中國(guó)CFDA網(wǎng)站發(fā)布的文章中可見(jiàn)[6]，醫(yī)用電子直線加速器的可疑不良事件表現(xiàn)主要包括放射治療的各種并發(fā)癥、設(shè)備故障和使用問(wèn)題。它們可分別歸于上述5類原因中的①、②、⑤。

放射治療的并發(fā)癥是高能射線的電離輻射作用于人體后發(fā)生一系列物理、化學(xué)和生物反應(yīng)的結(jié)果。電離輻射是醫(yī)用電子直線加速器為實(shí)現(xiàn)其預(yù)期用途而必須使用的，屬于不可更改的設(shè)計(jì)因素。其在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不可避免的對(duì)正常組織細(xì)胞造成一定的傷害，傷害的程度與細(xì)胞的放射敏感性相關(guān)[2]，因此與患者的個(gè)人體質(zhì)也有一定關(guān)系。CFDA對(duì)我國(guó)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)收到的由醫(yī)用電子直線加速器放射治療導(dǎo)致的各種并發(fā)癥進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，主要為白細(xì)胞減少等血象變化以及皮膚潰瘍等炎癥表現(xiàn)[6]。醫(yī)用電子直線加速器的各類故障非常多，常見(jiàn)故障有機(jī)械故障、電氣故障和軟件故障[6]。使用問(wèn)題不屬于CFDA管理范圍，因此CFDA只是舉例說(shuō)明，如旋轉(zhuǎn)機(jī)架傷人、射線劑量設(shè)置不準(zhǔn)確等[6]。

2.2 對(duì)美國(guó)FDA信息的分析

美國(guó)FDA的MAUDE數(shù)據(jù)庫(kù)是全球最大、對(duì)公眾開放的可疑醫(yī)療器械不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)。每年該數(shù)據(jù)庫(kù)會(huì)收到幾十萬(wàn)份可疑醫(yī)療器械不良事件報(bào)告。按照美國(guó)FDA的提示，MAUDE數(shù)據(jù)庫(kù)作為一個(gè)被動(dòng)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其數(shù)據(jù)可能存在不完整、不準(zhǔn)確、不及時(shí)等問(wèn)題，因此不能夠單獨(dú)作為醫(yī)療器械不良事件發(fā)生概率的統(tǒng)計(jì)依據(jù)[7-10]。

但考慮到美國(guó)是世界上最早開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作的國(guó)家，其不良事件報(bào)告體系也是世界上最為成熟的體系之一，因此MAUDE數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)對(duì)于發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械上市后的風(fēng)險(xiǎn)還是具有很大的參考價(jià)值。下面對(duì)MAUDE數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析僅用于為臨床合理、安全使用醫(yī)用電子直線加速器提供參考信息，不代表該類產(chǎn)品可疑不良事件的實(shí)際發(fā)生概率。

通過(guò)對(duì)MAUDE數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索，2010年1月1日～2013年9月30日，產(chǎn)品分類為醫(yī)用電子直線加速器（Medical Linear Accelerator）的報(bào)告中，事件類型為死亡的5例、嚴(yán)重傷害的57例、故障523例。其中523例故障事件，可歸于上述5類原因中②的，本文不對(duì)其進(jìn)行分析。

其中死亡和嚴(yán)重傷害報(bào)告共62例，本文對(duì)其可疑不良事件表現(xiàn)及產(chǎn)生原因進(jìn)行逐一分析，排除其中的無(wú)效報(bào)告19例（故障3例，信息不完整導(dǎo)致無(wú)法分析其原因的9例，不屬于上報(bào)范圍的7例），分析結(jié)果，見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，MAUDE數(shù)據(jù)中死亡和嚴(yán)重傷害報(bào)告主要表現(xiàn)為使用問(wèn)題（32例），其次為放射治療的并發(fā)癥（9例）以及設(shè)計(jì)缺陷（2例）。它們可分別歸于上述5類原因中的⑤和①。

設(shè)計(jì)缺陷屬于產(chǎn)品固有風(fēng)險(xiǎn)中可更改的設(shè)計(jì)因素。由于受到科學(xué)技術(shù)水平和認(rèn)知水平等因素的限制，醫(yī)療器械在研發(fā)過(guò)程中往往存在各種設(shè)計(jì)缺陷。這些設(shè)計(jì)缺陷一般不能全部在上市前的技術(shù)審評(píng)環(huán)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，而只有通過(guò)上市后在大量人群中的廣泛使用才能夠被發(fā)現(xiàn)。設(shè)計(jì)缺陷可以通過(guò)設(shè)計(jì)改進(jìn)來(lái)加以糾正。

3 討論

3.1 關(guān)于設(shè)計(jì)缺陷的判定

從上面對(duì)CFDA和MAUDE數(shù)據(jù)的分析可見(jiàn)，F(xiàn)DA數(shù)據(jù)庫(kù)中包括2例因設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的不良事件，而CFDA發(fā)布的數(shù)據(jù)中未包括因設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的不良事件信息。事實(shí)上，“設(shè)計(jì)缺陷”與“非正常使用”之間的判斷是比較困難的，并需要結(jié)合對(duì)大量案例的分析。MAUDE數(shù)據(jù)中的2例事件經(jīng)制造商調(diào)查后確定為軟件缺陷，因此可確定為設(shè)計(jì)缺陷。同時(shí)，在目前被初步確定為非正常使用的32例事件中，也不排除經(jīng)過(guò)調(diào)查后發(fā)現(xiàn)其根本原因是設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的，可以通過(guò)設(shè)計(jì)改進(jìn)來(lái)避免。也就是說(shuō)，一些與醫(yī)療器械使用相關(guān)的傷害事件，其根本原因仍是由醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的，比如可用性存在問(wèn)題，這類事件中的操作者行為在IEC62366《可用性工程在醫(yī)療器械中的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)中被稱為“使用錯(cuò)誤”（Use Error）[11]。

同樣，在目前被初步確定為設(shè)備故障的事件中，也不排除經(jīng)過(guò)調(diào)查后發(fā)現(xiàn)其根本原因是設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的。

3.2 對(duì)可疑不良事件產(chǎn)生原因的進(jìn)一步分析

從上面的分析可見(jiàn)，CFDA對(duì)可疑不良事件的分析和本文對(duì)MAUDE數(shù)據(jù)庫(kù)的分析結(jié)果基本一致，醫(yī)用電子直線加速器可疑不良事件的發(fā)生原因都集中在原因①、②、⑤，而未發(fā)現(xiàn)原因③和④導(dǎo)致的可疑不良事件。

醫(yī)用電子直線加速器的技術(shù)原理復(fù)雜，電子部件和機(jī)械部件繁多，因此原因②醫(yī)療器械性能、功能故障或損壞占到所有可疑不良事件產(chǎn)生原因的絕大多數(shù)。同時(shí)，醫(yī)用電子直線加速器的正確使用對(duì)操作人員的?？浦R(shí)、技能和責(zé)任心都有較高的要求，因此原因⑤非正常使用也占到了所有可疑不良事件產(chǎn)生原因的較大比例。

對(duì)于原因③，GB 9706.1-2007《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1部分：安全通用要求》、YY0505-2012《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1-2部分:安全通用要求 并列標(biāo)準(zhǔn):電磁兼容 要求和試驗(yàn)》等醫(yī)用電氣設(shè)備相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)設(shè)備的標(biāo)簽、說(shuō)明書均有相關(guān)要求[12-13]，同時(shí)醫(yī)用電子直線加速器專用標(biāo)準(zhǔn)GB 9706.5-2008《醫(yī)用電氣設(shè)備 第2部分：能量為1～50 MeV電子加速器 安全專用要求》也對(duì)醫(yī)用電子直線加速器的標(biāo)簽、說(shuō)明書有明確要求[14]，因此，因標(biāo)簽、說(shuō)明書缺陷導(dǎo)致的醫(yī)用電子直線加速器不良事件比較少見(jiàn)。

對(duì)于原因④，判定一個(gè)醫(yī)療器械的質(zhì)量是否合格，需要對(duì)其進(jìn)行產(chǎn)品檢測(cè)以及對(duì)其質(zhì)量管理體系進(jìn)行檢查，對(duì)于醫(yī)用電子直線加速器這樣的大型設(shè)備，這種判定往往是困難的，因此所報(bào)事件中沒(méi)有提及因質(zhì)量問(wèn)題導(dǎo)致的。

4 結(jié)語(yǔ)

在利用醫(yī)用電子直線加速器開展腫瘤治療的同時(shí)，如何有效減少不良事件的發(fā)生，需要相關(guān)各方針對(duì)不良事件的產(chǎn)生原因采取相應(yīng)措施。從前面的分析可見(jiàn)，設(shè)備故障占到醫(yī)用電子直線加速器可疑不良事件的絕大多數(shù)，使用問(wèn)題也可以通過(guò)設(shè)計(jì)改進(jìn)加以避免，因此生產(chǎn)企業(yè)責(zé)無(wú)旁貸地要承擔(dān)起減少醫(yī)用電子直線加速器可疑不良事件的主要責(zé)任，加強(qiáng)產(chǎn)品設(shè)計(jì)改進(jìn)，改善生產(chǎn)工藝，提升產(chǎn)品質(zhì)量。同時(shí)，使用單位要加強(qiáng)培訓(xùn)、規(guī)范使用，以減少因使用問(wèn)題導(dǎo)致的可疑不良事件。監(jiān)管機(jī)構(gòu)也要針對(duì)醫(yī)用電子直線加速器的常見(jiàn)不良事件加強(qiáng)監(jiān)管[15]，保障人民群眾的用械安全。

[1] 董放,程云章．有源醫(yī)療器械產(chǎn)品與不良事件監(jiān)測(cè)[M]．北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2013:94-97．

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[15] 李曉．對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)療器械監(jiān)管的模式探討[J]．醫(yī)學(xué)信息(中旬刊),2011,(6):2520．

Study on Suspicious Adverse Events Associated with Medical Electron Linear Accelerators

YU Yi, ZHAO Yan, DONG Fang Center of Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100045, China

隨著醫(yī)用電子直線加速器在腫瘤治療中的廣泛使用，如何減少其在使用過(guò)程中對(duì)人體造成的傷害成為一個(gè)具有重要意義的研究課題。本文提出了可疑醫(yī)療器械不良事件產(chǎn)生的5種原因，并基于這5種原因，對(duì)醫(yī)用電子直線加速器的可疑不良事件信息結(jié)合其產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行了一些分析和探討，以期對(duì)醫(yī)用電子直線加速器的生產(chǎn)企業(yè)、使用單位控制其風(fēng)險(xiǎn)有所幫助，為相關(guān)監(jiān)管部門有效實(shí)施對(duì)醫(yī)用電子直線加速器的監(jiān)管提供參考。

醫(yī)用電子直線加速器；可疑不良事件；風(fēng)險(xiǎn)控制；放射治療

With the widespread use of medical linear accelerators in cancer therapy, how to reduce its damage to patients has become an important research topic. Five reasons caused by suspicious adverse events of medical equipment are put forward in this paper, and suspicious adverse events information of medical electron linear accelerators are analyzed and discussed combined with its characteristics, in order to provide references to regulatory of medical electron linear accelerator.

medical electron linear accelerators; suspicious adverse events; risk control; radiation therapy

TL53；R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.06.021

1674-1633(2014)06-0061-03

2013-11-18

董放，高級(jí)工程師，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心醫(yī)療器械監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)處處長(zhǎng)。

作者郵箱：yuyi@cdr．gov．cn