楊玉賞 彭俊 王文憑 胡楊 王允 陳龍奇

食管癌是目前人類常見的消化道惡性腫瘤[1]，外科治療是主要的治療手段。雖然一個世紀以來食管癌外科技術不斷進步，但仍存在著較高的圍術期風險和術后并發(fā)癥發(fā)生率[2]。術后并發(fā)癥的發(fā)生可延長住院時間，增加術后病死率，加重患者的經濟負擔。根據并發(fā)癥的特點，可大體將食管癌術后并發(fā)癥分為兩個方面：一是外科性并發(fā)癥，包括吻合口瘺、出血、乳糜胸、膈疝、休克、膿胸等；二是內科性并發(fā)癥，包括肺炎、心血管、腎功能不全、肝功能不全、神經系統(tǒng)并發(fā)癥等[2-3]。在過去幾十年中，食管癌術后主要致死性并發(fā)癥的構成發(fā)生了變化，關于定義“嚴重并發(fā)癥”，各類報道說法不一，統(tǒng)計上也可能有疏漏。在本研究中，我們以達到再入重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)進行治療和生命支持為標準，來界定并發(fā)癥的嚴重程度，擬通過分析術后因為嚴重并發(fā)癥導致再入ICU的患者資料，總結其臨床特征。同時，檢索關于食管癌術后并發(fā)癥的文獻報道，總結幾十年來嚴重并發(fā)癥構成的變化特點。

資料與方法

一、 病例資料

2009年1月至2013年12月，華西醫(yī)院胸外科共實施3 171例食管癌切除術，其中153例(男性129例，女性24例)因術后嚴重并發(fā)癥再入ICU，再入率為4.8%；再入ICU患者的年齡為40～83歲，平均(63.34±8.84)歲。所有食管癌切除術均在靜脈-吸入復合麻醉、氣管插管單肺通氣條件下實施?；颊呤中g結束拔除氣管插管后將在麻醉復蘇室或ICU度過初步蘇醒期，再轉回普通病房。“再入ICU”的定義：食管癌術后因為嚴重并發(fā)癥，難以在普通病房處理，需轉入ICU進行生命支持、治療和監(jiān)護。因術后嚴重并發(fā)癥再入ICU患者的基本信息、并發(fā)癥情況、治療結局等資料都進行了收集和分析。另外，部分患者術后并發(fā)癥在普通病房可進行有效處理，達不到再入ICU的標準，此類情況不納入此次研究。分析導致再入ICU的嚴重并發(fā)癥種類、發(fā)生率、病死率以及與ICU死亡相關的危險因素。

二、 文獻分析

通過檢索近一個世紀以來食管癌并發(fā)癥相關的文獻報道，分析嚴重并發(fā)癥構成的變化特點和內在原因。以“esophageal cancer、esophagectomy、oesophagectomy、mortality、morbidity、complication”為主要檢索詞檢索PubMed、Cochrane Library和EMbase數(shù)據庫，檢索時間截至2014年1月。此外，追查已納入文獻的參考文獻。檢索所得文獻累計共納入病例40 000例。

三、 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)軟件進行統(tǒng)計學分析。因非肺部并發(fā)癥再入ICU后繼發(fā)或未繼發(fā)肺炎組病死率比較采用卡方檢驗；罹患繼發(fā)肺炎患者與非繼發(fā)肺炎患者ICU住院時間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(Mann-Whitney檢驗)；患者ICU死亡相關危險因素分析采用非條件Logistic多因素回歸分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、 基本情況和住院時間

153例食管癌患者腫瘤的位置、手術方法、病理類型和TNM分期見表1?；颊咴偃隝CU的時間為術后1～28 d,中位時間為術后5.0 d。不同并發(fā)癥轉入ICU的術后時間窗差異有統(tǒng)計學意義(χ2=21.012,P<0.01)。再入ICU住院時間為1～40 d，平均(7.7±6.5)d，其中治療后順利轉回普通病房患者的平均ICU住院時間為(6.1±4.6)d，而最終死亡患者的ICU住院時間為(10.2±8.1)d，兩組患者住院時間比較差異存在統(tǒng)計學意義(Z=-2.964，P<0.01)。

表1 153例食管癌術后再入ICU患者的基本信息

二、 嚴重并發(fā)癥

肺部并發(fā)癥是導致再入ICU的主要原因，占再入患者的55.6%(85/153)。其中，76例確診為肺炎，4例為嚴重氣道痰潴留，其他還包括肺動脈栓塞3例、支氣管哮喘發(fā)作1例以及不明原因大咯血1例?；颊咿D入ICU的中位時間為術后4.0 d。進一步分析顯示，68例患者因為非肺部并發(fā)癥(吻合口、心血管、二次手術等)轉入ICU，有34例在ICU繼發(fā)獲得性肺炎，這部分患者的ICU住院時間明顯延長(Z=-4.93,P<0.01)，與未感染肺炎患者比較，首發(fā)并發(fā)癥和獲得性肺炎的雙重打擊明顯增加了病死率(52.9%和23.5%，χ2=6.227，P=0.013)(表2)。其他導致術后患者再入ICU的各類嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率統(tǒng)計見表3。

表2 68例非肺部并發(fā)癥再入ICU后繼發(fā)獲得性肺炎患者死亡情況

注：兩組間比較χ2=6.227,P=0.013。

表3 153例食管癌術后再入ICU患者的原發(fā)并發(fā)癥分類

三、 多因素Logistic回歸分析結果

Logistic多因素回歸顯示,再入ICU時間是死亡相關的獨立危險因素(P=0.044，OR=2.151，95%CI為1.022～4.528，表4)。在術后1周內轉入ICU的患者病死率為33.7%(33/98)，低于超過1周轉入ICU患者的病死率(50.9%，28/55)，兩者差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.365，P=0.037)。

四、 不同時段嚴重并發(fā)癥構成的變化

本研究結果顯示，肺部并發(fā)癥、吻合口并發(fā)癥和心血管并發(fā)癥依次是前3位主要的食管癌術后嚴重并發(fā)癥，是引起術后死亡的主要原因，可反映目前嚴重并發(fā)癥的構成。我們檢索了既往幾十年食管癌術后并發(fā)癥的文獻報道，分析各類并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率以及變化趨勢。根據并發(fā)癥構成的主要分布特點，可大體分為3個特征性時段：1950年之前、1950至1980年間以及1980年后，上述3個時間段的食管癌術后主要嚴重并發(fā)癥順序在1950年前為休克和外科感染；1950至1980年間為吻合口瘺和肺部并發(fā)癥；而1980年后順序變?yōu)榉尾坎l(fā)癥、吻合口并發(fā)癥及心血管并發(fā)癥。

表4 食管癌術后患者再入ICU后死亡危險因素Logistic多因素回歸分析

注：肺炎包括原發(fā)和繼發(fā)獲得性肺炎；POD表示術后天數(shù)。

討 論

食管癌的治療主要采取手術為主的根治性綜合治療。根治術后并發(fā)癥和圍術期死亡的防治一直是外科醫(yī)師關注的重點。由于一般并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于嚴重并發(fā)癥，且轉歸和預后亦大有不同。所以，嚴重并發(fā)癥的防治成為降低術后病死率和改善患者預后的重中之重。雖然目前關于食管癌術后并發(fā)癥及其危險因素的研究不少，但多數(shù)研究未就并發(fā)癥的嚴重程度分類統(tǒng)計。整體而非差異性的報道將會弱化嚴重并發(fā)癥作為主要致死因素的作用，降低對其的防治意識。即使部分研究將術后并發(fā)癥進行分類，然而其分類標準大都帶有主觀性或標準不一，無法進行綜合評價。因而，制定客觀可靠又具有實際操作性的界定標準就成為食管外科領域的切實需求。

2004年，蘇黎世大學醫(yī)學院的研究者根據6 336例普通外科患者術后的資料[4]，并結合以往分類標準，將腹部的術后并發(fā)癥分為5級。該標準已經過10個國家144名外科醫(yī)師的重復性檢驗，并被廣泛接受，目前多應用于腹部手術、肝移植和泌尿系腫瘤術后并發(fā)癥嚴重程度的評價。對比分析，我們發(fā)現(xiàn)此分級中的Ⅳ級并發(fā)癥(威脅生命的并發(fā)癥，需ICU處理)所對應的患者占術后死亡人數(shù)的絕大比例，而病房即可處理的并發(fā)癥引起的術后死亡非常少。參照此分級系統(tǒng)，并結合食管癌術后并發(fā)癥與死亡的關系，我們將術后再入ICU作為界定食管癌術后嚴重并發(fā)癥的標準。

本研究中，共納入了我科5年間3 171例食管癌切除手術病例，樣本量大，能反映當前食管癌術后的并發(fā)癥特點和構成。從再入ICU后并發(fā)癥引起的死亡來看，病死率高達39.87%(61/153)，也能反映界定嚴重并發(fā)癥的危險程度和對患者術后生存的威脅。肺部并發(fā)癥是導致再入ICU的主要原因，決定是否轉入ICU的考慮主要是根據患者血氣分析中PaO2和PaCO2等評估氧和指標，這組患者轉入ICU的中位時間為術后4.0 d，提示了肺部并發(fā)癥的高危時間段。D′Journo等[5]也報道了相近的數(shù)據，80%的肺部并發(fā)癥發(fā)生于術后5 d內。35例患者死亡，病死率高達41.18%(35/85)，死亡人數(shù)占總死亡數(shù)的57.38%(35/61)，位居第一位。此外，ICU獲得性肺炎亦增加了以非肺部并發(fā)癥再入ICU患者的病死率，故針對此類患者，在治療首發(fā)并發(fā)癥的同時亦要重視對再發(fā)肺部并發(fā)癥的防護。食管胃吻合口瘺的確診是根據上消化道碘油造影和胃鏡檢查，在普通病房，通過徹底引流和有效的營養(yǎng)支持等保守治療手段，大部分患者均能得以控制和愈合，但仍有小部分吻合口瘺的患者因為感染加重和狀態(tài)惡化需要轉入ICU進一步治療。氣道—食管瘺和食管主動脈瘺這一類嚴重并發(fā)癥的患者保守治療效果一般較差，病死率高。心動過速和心房顫動是食管癌術后常見的心血管并發(fā)癥，大部分均能在病房治療和控制，不需轉入ICU，而極少數(shù)惡性心血管事件患者再次轉入ICU的預后較差。

由于單因素判別分析方法無法控制混雜因素的影響，有可能削弱或增強觀察指標對術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生的作用強度，甚至出現(xiàn)假陰性或假陽性。本研究應用多因素Logistic回歸分析確定食管癌切除術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生死亡的獨立危險因素，結果顯示再入ICU時間對嚴重并發(fā)癥的預后影響最大。

食管癌外科治療迄今已有百年歷史，自20世紀初食管癌外科手術逐漸發(fā)展起來，至1950年之前，手術本身具有極高的死亡風險，其術后并發(fā)癥病死率甚至高達50%[6]。文獻報道中，這個時間段缺乏大樣本的手術量報道，這也是因為在世界范圍內，開展食管癌手術的醫(yī)學中心為數(shù)不多，多數(shù)文獻僅限于病例報道，描述食管癌外科治療的經驗和總結。在麻醉技術、重癥監(jiān)護治療、營養(yǎng)支持和外科技術尚未全面發(fā)展的年代，因為開胸手術導致的創(chuàng)傷性休克、外科感染是造成食管癌術后最主要的致死性嚴重并發(fā)癥[7]。Steele[6]總結了最初開展食管癌手術時威脅患者的手術并發(fā)癥，指出多數(shù)出現(xiàn)休克的患者在術后24～48 h即面臨死亡，而能采取的有效挽救措施卻很有限。文獻報道，1930至1950年食管癌術后并發(fā)癥的病死率仍高居35%～39%[8-12]。外科性休克與術后肺不張可直接引起血流動力學紊亂，而在麻醉技術和呼吸機應用尚不完善的時候更顯嚴重。因此，從某種程度上講，患者能堅持到手術結束，并能平穩(wěn)度過術后階段，是非常艱難的。另一方面，在1950年前，臨床應用的抗生素種類非常有限，外科學還未建立起系統(tǒng)完善的外科感染理論，術后外科感染如膿胸、肺部感染、肺膿腫等感染性并發(fā)癥對食管癌患者術后死亡造成了嚴重的負面影響[10]。這個階段因為術后肺炎導致的死亡可占所有死亡患者的17.5%[8]?？傮w來講，在1950年前，因為麻醉、術中監(jiān)護、抗生素使用的瓶頸，制約了食管癌外科的發(fā)展，術后嚴重并發(fā)癥直接體現(xiàn)以休克和外科感染為主，并導致極高的并發(fā)癥病死率。

1950年后，新的抗生素被逐漸廣泛應用于臨床，特別是外科手術[10]。同時，麻醉呼吸機也逐步完善，并在1950年代開始廣泛應用于胸外科手術。這個時間段應該是胸外科技術逐步走向系統(tǒng)化、科學化發(fā)展的階段，隨著患者術后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率的降低，逐漸開始有大樣本量的文獻報道。Earlam等[13]回顧了1960至1979年間，共122篇文獻，綜合計算出食管癌患者術后住院期間因并發(fā)癥導致的病死率為13%。邵令方等[14]報道了1965至1985年間共6 123例食管癌切除術，術后病死率為3%。Huang等[15]進一步分析了1 874例食管癌切除術，1958至1969年間的病死率為4.9%，而1970至1982年間的病死率為3.7%。可見食管癌切除術的安全性在逐漸提高，術后并發(fā)癥病死率在穩(wěn)步下降。

早期對患者造成巨大威脅的術中、術后休克，在1950至1980年間發(fā)生率顯著下降，主要原因在于術中監(jiān)護、支持和麻醉技術的進步。以膿胸為代表的外科感染并發(fā)癥也逐漸少見。這期間吻合口瘺，尤其是胸內吻合口瘺作為主要的并發(fā)癥，取代休克成為導致術后死亡的主要因素。術后吻合口瘺發(fā)生率約為3.4%～20.6%，病死率高達11.1%[15-20]。因吻合口瘺引起的感染進行性加重和全身情況惡化進展是術后死亡的主要原因。在1980年之前，尚無設計成熟的吻合器械應用于臨床，所有胃食管吻合均由外科醫(yī)師手工完成，因此，吻合質量絕對依賴于外科醫(yī)師的經驗和手術技巧[17]?？紤]到吻合口瘺的嚴重后果，其成為這個階段經胸食管癌手術的主要威脅，而因吻合口瘺導致的死亡病例可占到所有食管癌術后并發(fā)癥死亡病例的12.5%～63.6%[14-20]。同時，肺部并發(fā)癥所占有的比例在此階段逐漸顯現(xiàn)，由于對肺部并發(fā)癥定義和評價標準不統(tǒng)一，文獻報道的發(fā)生率有較大的波動。常見的肺部并發(fā)癥包括肺炎、肺不張、胸腔積液、氣胸、呼吸功能衰竭等。我們發(fā)現(xiàn)因肺部并發(fā)癥導致的死亡病例可占30%～54.2%[14-15,18-20]。根據Liu等[3]報道的20 796例食管癌切除術病例，這也是迄今為止國內外最大的單中心食管癌手術量總結報道，在1952至1978年間，主要的并發(fā)癥依次為吻合口瘺、肺部并發(fā)癥、膿胸、心血管并發(fā)癥和乳糜胸，外科休克已不再是威脅患者術后康復的嚴重并發(fā)癥。

1980年后，隨著外科技術的進一步發(fā)展，食管癌術后的總體病死率繼續(xù)下降，文獻報道為2.5%～14%[21-24]。我們的數(shù)據顯示，2009至2013年間的術后并發(fā)癥病死率為1.9%。1981年華盛頓大學的West等[25]在國際上首次報道了他們使用胃食管環(huán)形吻合器的經驗，31例采用環(huán)形吻合器完成胃食管吻合的患者，術后鋇餐造影證實無一例吻合口瘺發(fā)生。吻合器的應用成為食管癌外科歷史上的革命性事件，對降低吻合口瘺的發(fā)生產生了巨大的作用。Swisher等[26]比較了1970至1983年與1984至1993年兩個時間段內的吻合口瘺發(fā)生率，由12%迅速下降到了3%，這與吻合器的使用密切相關。Li等[21]總結的1980至1994年間各類中文文獻報道的吻合口瘺發(fā)生率為3.9%。同時，因為吻合口瘺造成的死亡病例在1980年后也已下降到8.9%以內[2,27-28]，除了吻合口瘺本身發(fā)生率降低以外，吻合口瘺的治療手段也有了顯著進步，有效的腸內營養(yǎng)支持、食管覆膜金屬支架的出現(xiàn)、抗生素的使用等都使外科醫(yī)師有了更有力的治療吻合口瘺的措施，從而降低了死亡風險[23,29]。隨著吻合口瘺發(fā)生率的下降，肺部并發(fā)癥逐漸成為首位嚴重并發(fā)癥，Song等[30]分析了胸部腫瘤手術后因并發(fā)癥再次返回ICU患者的資料，發(fā)現(xiàn)其主要原因為肺部并發(fā)癥(占77.7%)和心血管并發(fā)癥(占9.5%)。文獻報道的食管癌術后肺部并發(fā)癥發(fā)生率為5.7%～55.9%，導致的死亡病例占總死亡病例的27.3%～81.8%[2,22,28,31]。其中，年齡>65歲、患有慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、手術方式為三切口是肺部并發(fā)癥的危險因素[32]。另一個肺部并發(fā)癥的危險因素則為術后與院內感染相關的獲得性肺炎問題。我們的研究中，在原有并發(fā)癥基礎上，二次罹患肺炎可顯著增加患者在ICU的死亡風險(52.9%和23.5%,χ2=6.227，P=0.013)，同時可延長在ICU的住院時間，增加醫(yī)療費用。我們的數(shù)據顯示心血管并發(fā)癥位居肺部和吻合口并發(fā)癥之后，排第3位，其再入ICU后的病死率高達50%，尤其是心搏驟停的死亡威脅更為突出。根據文獻報道，1980年后心血管并發(fā)癥發(fā)生率為6.0%～25.9%，因此產生的死亡病例占11.4%～63.6%[2,22,28]。心血管并發(fā)癥的總體病死率為1.3%～1.6%，相比1950至1980年的0.4%～0.9%稍有升高[2,14-15,18,28]。

除肺部并發(fā)癥、吻合口并發(fā)癥、心血管并發(fā)癥外，在當前的嚴重并發(fā)癥構成譜中，休克和膿胸已非常罕見，不再是嚴重威脅患者術后安全的主要并發(fā)癥。另外，術后乳糜胸的發(fā)生率也處于較低的水平，在1970至1980年間，經裂孔食管癌切除術曾一度提升了乳糜胸的發(fā)生率(經裂孔為10.5%，經胸為0.2%)，病死率可高達46.0%[33]。預防性胸導管結扎能有效預防術后乳糜胸發(fā)生，這也與我們的經驗相吻合。需要注意的一個現(xiàn)象，作為過去極為罕見的氣道-食管瘺并發(fā)癥，本研究中再入ICU病例中出現(xiàn)了6例，之前本課題組也報道過關于氣道-食管瘺的治療體會，其近年來的發(fā)生可能與管狀胃技術的普及和能量器械(如電刀與超聲刀)的使用有關，具體的發(fā)生機制還需要進一步研究和證實[34]。

總之，食管癌手術治療仍具有相當大的術后并發(fā)癥風險，再入ICU可反映并發(fā)癥的嚴重程度，具有較高的住院死亡風險。當前，肺部并發(fā)癥已成為食管癌術后最主要的嚴重并發(fā)癥，是造成術后患者住院死亡的第一位因素，其次為吻合口并發(fā)癥和心血管并發(fā)癥，這與1950年前以及1950至1980年間在嚴重并發(fā)癥構成上存在差異。

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