張東亮，孫 芳，周亦倫，段曉峰，孫 懿，崔太根，劉文虎

慢性腎臟病礦物質(zhì)-骨異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorders，CKD-MBD)是維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的常見并發(fā)癥，不僅能引起腎性骨病[1-2]，還可以通過轉(zhuǎn)移性鈣化增加心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和全因死亡(all-cause mortality，ACM)[2-5]的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CKD-MBD治療的關(guān)鍵是將血鈣(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)控制在靶目標(biāo)范圍內(nèi)，但目前國內(nèi)各血液透析中心對(duì)上述指標(biāo)的控制不甚理想，北京市血液透析質(zhì)量控制與改進(jìn)中心2011年的報(bào)告顯示上述3項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)標(biāo)的比例僅為8.8%[6]。在當(dāng)前國內(nèi)尚缺乏更多有效手段的情況下，高鈣透析液〔1.75 mmol/L鈣離子濃度透析液(DCa 1.75)〕作為有效降低PTH水平的措施[7]再次被提出，但考慮到可能由此帶來的PTH過度抑制、高鈣血癥及轉(zhuǎn)移性鈣化等后果，本研究進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、前瞻性、平行對(duì)照研究，旨在證明短期DCa 1.75臨床應(yīng)用的有效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究于2011年1月—2012年12月共隨訪24個(gè)月。選取在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院(中心1)、附屬北京朝陽醫(yī)院(中心2)、附屬北京復(fù)興醫(yī)院(中心3)的3個(gè)血液透析中心接受MHD治療的患者。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)MHD時(shí)間>3個(gè)月；(2)一般狀況良好，預(yù)期壽命>2年；(3)開始腎臟替代治療年齡≥18歲。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個(gè)月內(nèi)新發(fā)骨折；(2)近3個(gè)月內(nèi)因繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism,SHPT)接受甲狀旁腺切除術(shù)者；(3)應(yīng)用鈣敏感受體激動(dòng)劑(如鹽酸西那卡塞)、維生素D擬似物(如帕立骨化醇、馬沙骨化醇等)或非鈣非鋁磷結(jié)合劑(如碳酸鑭、鹽酸司維拉姆等)者；(4)近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病者；(5)依從性差不能定期檢測者。

1.2 透析方法 所有中心集中供液系統(tǒng)配置透析液，于2011年1—12月使用如下配方：Ca 1.5 mmol/L、鈉135.0 mmol/L、鎂2.0 mmol/L、鉀2.5 mmol/L、碳酸氫根35.0 mmol/L；2012年1—12月中心1患者使用DCa 1.75(高鈣組)，其他成分不變，中心2、3患者仍繼續(xù)使用原透析液不變(普通鈣組)。每例患者透析2～3次/周，4～5 h/次，血泵速度250～300 ml/min，尿素清除指數(shù)(KT/V)>1.2。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般情況 記錄入選患者的一般情況，包括年齡、性別、原發(fā)病、透析時(shí)間。

1.3.2 CKD-MBD生化指標(biāo)檢測 隨訪期間對(duì)患者各項(xiàng)CKD-MBD生化指標(biāo)進(jìn)行檢測，包括：血Ca、血P、全段PTH(intact PTH,iPTH)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和骨特異性ALP(bone-specific ALP,BAP)。其中血Ca、血P、iPTH、ALP每3個(gè)月檢測1次，BAP每6個(gè)月檢測1次，按時(shí)收集患者透析前血清并于-80 ℃冰箱凍存，隨訪末統(tǒng)一進(jìn)行iPTH、ALP和BAP的檢測。iPTH采用化學(xué)發(fā)光法(試劑盒購自Siemens Healthcare Diagnostics Products Limited,Glyn Rhonwy,Llanberis,United Kingdom)檢測，BAP采用酶免檢測方法(enzyme immunoassay，EIA，試劑盒購自O(shè)steolinks BAP; Quidel Corpora Serum,San Diego,CA,USA)檢測。

其他指標(biāo)包括：血紅蛋白(Hb)、血清清蛋白(Alb)、肌酐(Cr)、總膽固醇每月檢測1次。以上指標(biāo)及血Ca、血P在各中心實(shí)驗(yàn)室使用全自動(dòng)血液分析儀和全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測。根據(jù)公式：校正Ca(mg/dl)=血清Ca(mg/dl)+0.8×〔4.0-清蛋白(g/L)〕，對(duì)血Ca進(jìn)行校正。

所有指標(biāo)取各時(shí)間點(diǎn)均值作為年度值。

1.3.3 轉(zhuǎn)移性鈣化評(píng)定指標(biāo) 轉(zhuǎn)移性鈣化的評(píng)定指標(biāo)包括：主動(dòng)脈弓鈣化評(píng)分(AoACS)、腹主動(dòng)脈鈣化(AAC)及心臟瓣膜鈣化(CVC)，任一項(xiàng)指標(biāo)較基線水平進(jìn)展均判定為新發(fā)轉(zhuǎn)移性鈣化。每6個(gè)月進(jìn)行胸部正位X線檢查并根據(jù)文獻(xiàn)[8]進(jìn)行AoACS、腹部側(cè)位X線檢查評(píng)估AAC、超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)估CVC。由2名影像學(xué)專業(yè)醫(yī)師分別評(píng)估AoACS和AAC，取平均值；分別由3個(gè)中心超聲影像專業(yè)醫(yī)師評(píng)估CVC。

1.3.4 隨訪終點(diǎn)事件 對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間2011年1月—2012年12月，共隨訪2年。隨訪終點(diǎn)事件包括：ACM、非致死性心或腦血管疾病(CCVD)、骨折及新發(fā)轉(zhuǎn)移性鈣化。由于無法脫離MHD治療，所以除死亡和轉(zhuǎn)出外，所有患者若發(fā)生終點(diǎn)事件將繼續(xù)隨訪至研究結(jié)束，其隨訪到的血生化檢查結(jié)果均納入統(tǒng)計(jì)分析。隨訪期間同時(shí)記錄各種不良事件(惡心、嘔吐、頭痛、不易控制的血壓增高、新發(fā)心律失?；蚣韧穆墒С＜又氐?。

本研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過，本研究的實(shí)施符合赫爾辛基宣言準(zhǔn)則，所有患者簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 3個(gè)中心共入組483例接受MHD治療患者，其中高鈣組289例、普通鈣組194例(中心2 106例，中心3 88例)，分別占2011年1月各中心行MHD患者總數(shù)的91.7%(289/315)、87.6%(106/121)、81.5%(88/108)。符合研究方案并完成隨訪的患者分別為高鈣組284例(98.3%)、普通鈣組194例(100.0%)，其中高鈣組5例患者轉(zhuǎn)至其他中心行MHD治療。

兩組患者的性別、年齡、原發(fā)病、平均透析時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 CKD-MBD生化指標(biāo)的比較 2012年度，高鈣組平均矯正Ca水平較2011年度增加，較同年度普通鈣組增加(P<0.05)；高鈣組血P和iPTH水平較2011年度下降，較同年度普通鈣組下降(P<0.05)；其他各項(xiàng)血生化指標(biāo)兩年度間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.3 轉(zhuǎn)移性鈣化評(píng)定指標(biāo)比較 兩組兩年度AoACS間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.4 兩組終點(diǎn)事件比較 所有符合方案完成隨訪的478例患者無終點(diǎn)事件發(fā)生。隨訪時(shí)間為3～24個(gè)月，平均(21.3±5.6)個(gè)月，無死亡終點(diǎn)事件發(fā)生，共發(fā)生CCVD 42例(8.8%)、骨折8例(1.7%)、新發(fā)轉(zhuǎn)移性鈣化63例(13.2%)。2011年度高鈣組和普通鈣組終點(diǎn)事件發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.098)；2012年度高鈣組終點(diǎn)事件發(fā)生率低于普通鈣組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036，見表3)。高鈣組5例轉(zhuǎn)出患者在隨訪期間未發(fā)生終點(diǎn)事件。隨訪期間高鈣組未發(fā)現(xiàn)可能與DCa 1.75相關(guān)的不良事件。

3 討論

國內(nèi)多數(shù)血液凈化中心的凈化標(biāo)準(zhǔn)遵循美國腎臟病基金會(huì)提出的“腎臟疾病臨床實(shí)踐指南(kidney disease outcomes quality initiative，K/DOQI)”建議[9]，自2003年開始將DCa由1.75 mmol/L降至1.5 mmol/L，但10年來CKD-MBD的各項(xiàng)臨床指標(biāo)并未得到明顯改善。本研究中心近10年的臨床資料也顯示3項(xiàng)主要生化指標(biāo)全達(dá)標(biāo)的患者比例<9%。由于國內(nèi)可用于治療CKD-MBD的藥物顯著落后于國際，而且K/DOQI[9]或改善全球腎臟病預(yù)后(KDIGO)指南[10]建議的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較低，所以本研究設(shè)計(jì)了多中心、前瞻性、平行對(duì)照研究，探討DCa 1.75對(duì)MHD患者CKD-MBD生化指標(biāo)控制的影響及其短期并發(fā)癥的發(fā)生情況。

本研究結(jié)果顯示，高鈣組患者改變DCa后血P、iPTH水平較上一年度明顯下降，同時(shí)也較同期對(duì)照組明顯下降。已有研究表明，高血P和iPTH水平是MHD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5,11-12]，故有效控制血P和iPTH水平具較好的臨床效益。同時(shí)，對(duì)于目前國內(nèi)未能普遍應(yīng)用鈣敏感受體激動(dòng)劑、維生素D擬似物或非鈣非鋁磷結(jié)合劑等新型藥物的狀況而言，DCa 1.75是一種有效控制血P和iPTH水平的措施。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

注：*為t值

表2 兩組患者臨床檢測指標(biāo)比較Table 2 Comparison of clinical indexes between the two groups

注：*為2012年度兩組比較的t檢驗(yàn)結(jié)果；KT/V=尿素清除指數(shù)，iPTH=全段甲狀旁腺激素，AoACS=主動(dòng)脈弓鈣化評(píng)分

表3 兩組患者終點(diǎn)事件比較Table 3 Comparison of end-point events between the two groups

注：*高鈣組有5例轉(zhuǎn)出患者；ACM=全因死亡，CCVD=非致死性心或腦血管疾病

限制DCa 1.75臨床應(yīng)用的核心問題是Ca負(fù)荷過重及由此產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移性鈣化，如冠狀動(dòng)脈鈣化[13-14]、外周動(dòng)脈鈣化[15]、CVC[16]、動(dòng)脈僵硬度增加[17-18]、死亡風(fēng)險(xiǎn)增高[4,19]等后果。雖然先前的研究證實(shí)單次透析使用DCa 1.50和DCa 1.75可以產(chǎn)生水平相當(dāng)?shù)恼鼵a平衡[20]，但本研究結(jié)果顯示使用DCa 1.75透析12個(gè)月確實(shí)會(huì)使血Ca水平顯著升高。理論上，高Ca負(fù)荷必然會(huì)造成MHD患者血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加并進(jìn)一步增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究認(rèn)為血清Ca、血P和iPTH水平都不是轉(zhuǎn)移性鈣化[21-23]或ACM[5]的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用DCa 1.75透析與MHD患者死亡率無關(guān)[24]。近期對(duì)在中心1行MHD 10年(2003—2012年)以上患者進(jìn)行的回顧性研究顯示，眾多臨床參數(shù)中只有透析時(shí)間是轉(zhuǎn)移性鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。本研究高鈣組兩年度間AoACS間無明顯差異，且與DCa 1.5相比，使用DCa 1.75透析12個(gè)月并不增加MHD患者心血管鈣化及ACM率。

本研究存在非隨機(jī)分組、觀察時(shí)間短、生化檢查存在中心間差異、沒有分析飲食及藥物情況等缺陷，但結(jié)合多中心、前瞻性、平行對(duì)照、大樣本的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、采取年度平均值方法平衡重復(fù)測量參數(shù)的時(shí)間變異、集中檢測iPTH和BAP、集中評(píng)估影像資料等措施，本研究的結(jié)果可以給臨床提供一定的參考，也為進(jìn)一步探討在長期使用DCa 1.75必然造成Ca負(fù)荷增加的情況下，如何權(quán)衡控制血P和iPTH的獲益與潛在轉(zhuǎn)移性鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加的弊端提供研究基礎(chǔ)。

來自本文更多的信息：

本研究是北京市科技計(jì)劃項(xiàng)目(D09050704310903)、首都臨床特色應(yīng)用研究項(xiàng)目(Z121107001012138)、首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)(首發(fā)2011-2002-02)及北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目(7132091)——慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常(CKD-MBD)系列研究工作的一部分；課題組采用多中心、前瞻性研究，觀察不同鈣離子濃度透析液對(duì)維持性血液透析患者CKD-MBD防治的影響，選取北京地區(qū)規(guī)模大、管理規(guī)范、透析質(zhì)量穩(wěn)定的血液透析中心，盡可能納入大樣本透析人群進(jìn)行隊(duì)列研究，以提高臨床數(shù)據(jù)的可參考性，為今后的研究奠定基礎(chǔ)。

1 Jadoul M,Albert JM,Akiba T,et al.Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study[J].Kidney Int，2006，70(7):1358-1366.

2 Block GA,Klassen PS,Lazarus JM,et al.Mineral metabolism,mortality,and morbidity in maintenance hemodialysis[J].J Am Soc Nephrol，2004，15(8): 2208-2218.

3 Kalantar-Zadeh K,Kuwae N,Regidor DL,et al.Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients[J].Kidney Int，2006，70(4): 771-780.

4 Tentori F,Blayney MJ,Albert JM,et al.Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium,phosphorus,and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study(DOPPS)[J].Am J Kidney Dis，2008，52(3): 519-530.

5 Floege J,Kim J,Ireland E,et al.Serum iPTH,calcium and phosphate,and the risk of mortality in a European haemodialysis population[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26(6):1948-1955.

6 北京市血液凈化質(zhì)量控制和改進(jìn)中心.北京市血液透析透析登記—2011年年度報(bào)告[J].中國血液凈化，2011，10(10): 19-21.

7 Toussaint N,Cooney P,Kerr PG.Review of dialysate calcium concentration in hemodialysis[J].Hemodial Int，2006，10(4): 326-337.

8 Ogawa T,Ishida H,Matsuda N,et al.Simple evaluation of aortic arch calcification by chest radiography in hemodialysis patients[J].Hemodial Int，2009，13(3):301-306.

9 National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease[J].Am J Kidney Dis，2003，42(suppl 3):s1-s202.

10 Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)CKD-MBD Work Group.KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis,evaluation,prevention,and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD)[J].Kidney International，2009，76(suppl 113):s1-s130.

11 Adeney KL,Siscovick DS,Ix JH,et al.Association of serum phosphate with vascular and valvular calcification in moderate CKD[J].J Am Soc Nephrol，2009，20(2):381-387.

12 Kestenbaum B,Sampson JN,Rudser KD，et al.Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol，2005，16(2):520-528.

13 Gulay Asci1,Ercan Ok,Recep Savas,et al.The link between bone and coronary calcifications in CKD-5 patients on haemodialysis[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26: 1010-1015.

14 West SL,Swan VJ,Jamal SA.Effects of calcium on cardiovascular events in patients with kidney disease and in a healthy population[J].Clin J Am Soc Nephrol，2008，5(suppl 1):s41-s47.

15 Yamada K,Fujimoto S,Nishiura R,et al.Risk factors of the progression of abdominal aortic calcification in patients on chronic haemodialysis[J].Nephrol Dial Transplant，2007，22(7):2032-2037.

16 Dabrowski J,Stazka J,Janicka L,et al.Calcification of heart valves in hemodialized patients and their cardiosurgical correction[J].Kardiol Pol，2004，61(8):151-155.

17 Kim JK,Moon SJ,Park HC,et al.Effects of lowering dialysate calcium concentrations on arterial stiffness in patients undergoingHemodialysis[J].Korean J Intern Med，2011，26(3):320-327.

18 LeBeouf A,Mac-Way F,Utescu MS,et al.Effects of acute variation of dialysate calcium concentrations on arterial stiffness and aortic pressure waveform[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(2):3788-3794.

19 Goodkin DA,Bragg-Gresham JL,Koenig KG,et al.Association of comorbid conditions and mortality in hemodialysis patients in Europe,Japan,and the UnitedStates: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study(DOPPS)[J].J Am Soc Nephrol,2003,14(12): 3270-3277.

20 張東亮，王麗妍，張愛華，等.維持性血液透析患者應(yīng)用不同鈣濃度透析液的鈣平衡[J].中國血液凈化,2013，12(1):21-25.

21 Hou F,Jiang J,Chen J,et al.China collaborative study on dialysis: a multi-centers cohort study on cardiovascular diseases in patients on maintenance dialysis[J].BMC Nephrology，2012，13:94-102.doi: 10.1186/1471-2369-13-94.

22 Coen G,Pierantozzi A,Spizzichino D,et al.Risk factors of one year increment of coronary calcifications and survival in hemodialysis patients[J].BMC Nephrology，2010,11:10.doi: 10.1186/1471-2369-11-10.

23 Dukkipati R,Kovesdy CP,Colman S,et al.Association of relatively low serum parathyroid hormone with malnutrition-inflammation complex and survival in maintenance hemodialysis patients[J].J Ren Nutr，2010，20(4): 243-254.

24 Jean G,Lataillade D,Genet L,et al.Higher dialysate calcium is not associated with mortality in hemodialysis patients: Results from the French ARNOS study[J].Nephrol Ther，2012，pii: S1769-7255(12)00503-2.doi: 10.1016/j.nephro.2012.08.003.[Epub ahead of print]

25 王剛，張東亮，劉文虎.維持性血液透析患者血管轉(zhuǎn)移性鈣化危險(xiǎn)因素分析[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，12(8):564-566.