李光華

(天津市兒童醫(yī)院，天津300074)

口服藥物吸收的研究進(jìn)展*

李光華

(天津市兒童醫(yī)院，天津300074)

藥物給藥方式有多種途徑，其中最常見的是口服給藥?？诜幬锏奈帐芩幬锏娜芙庑浴⑷艹龆?、解離度、黏膜的透過性、首過效應(yīng)，以及生理因素(如胃腸道)等許多因素的影響?？诜幬锿ㄟ^胃腸道上皮細(xì)胞而入血，然后經(jīng)全身的體循環(huán)分布到各個(gè)組織器官發(fā)揮治療作用，口服藥物的最主要吸收部位是小腸。提高口服藥物生物利用度的方法主要有:一是改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，以提高透膜能力或改善溶解性，另一方法是改善膜特性，以提高藥物的透膜性，防止肌體對(duì)吸收藥物的外排作用。但是有的藥物分子量大、極性大、脂溶性差，不易通過生物膜，為了提高此類口服制劑的生物利用度，使用吸收促進(jìn)劑是目前常用的方法。筆者就藥物口服吸收的影響因素、口服藥物的吸收促進(jìn)劑、常用的口服吸收研究方法及建立口服吸收模型研究的現(xiàn)狀等方面進(jìn)行綜述。

口服給藥，生物利用度，吸收促進(jìn)劑，脂質(zhì)體，Caco－2細(xì)胞模型

口服給藥以其給藥方便、安全、患者易接受等優(yōu)點(diǎn)，為最常用的給藥方式，藥物口服后，由于受藥物的溶解性和穩(wěn)定性等物理化學(xué)性質(zhì)的影響，以及胃腸道及肝臟內(nèi)各種酶等生物藥劑學(xué)性質(zhì)的影響，使藥物的體內(nèi)過程發(fā)生變化，出現(xiàn)吸收不好、生物利用度差、顯效慢和效力持續(xù)時(shí)間短等現(xiàn)象。因此，研究如何提高藥物口服吸收的生物利用度有重要的意義。

1 影響藥物口服吸收的因素

影響藥物口服吸收的主要因素是藥物的溶解性、穩(wěn)定性、膜通透性物理化學(xué)性質(zhì)及首過作用等生物藥劑學(xué)性質(zhì)。

1.1 溶解性溶解性主要是指藥物從制劑釋放至消化液的過程，直接影響藥物從制劑中的溶出速率，對(duì)于難溶性或溶出速度很慢的藥物，成為藥物吸收的主要影響因素，其溶解釋放的快慢就成為藥物吸收的限速過程，即而直接影響藥物的顯效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及效力強(qiáng)度［1］;但是如果藥物的溶解性好、釋放快，就有可能造成血藥濃度高或持續(xù)時(shí)間短的現(xiàn)象。

1.2 胃黏膜通透性和穩(wěn)定性藥物胃腸道穩(wěn)定性決定藥物在胃腸道吸收過程中的降解程度。膜通透性決定藥物透過消化道上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)速度、消化道的吸收特異部位和吸收的濃度依賴性［2］。首過作用(消化道和肝的系統(tǒng)前代謝)對(duì)藥物吸收程度影響也很大。

1.3 生物利用度生物利用度是影響口服藥物吸收的一個(gè)重要因素，其受藥物的生物藥劑學(xué)、胃腸道生理屏障、藥物聯(lián)合應(yīng)用和食物影響等。

1.4 藥物理化性質(zhì)藥物的口服吸收相關(guān)屬性，如水溶性、脂水分配系數(shù)、小腸黏膜吸收、被動(dòng)與主動(dòng)擴(kuò)散和其他物質(zhì)的代謝等，以及胃腸道中的pH值、藥物之間的相互作用都是影響藥物口服吸收利用度的因素。

2 口服生物利用度低的藥物

2.1 大分子藥物大分子藥物口服生物利用度很低，一般小于1%［3］。該類藥物結(jié)構(gòu)上的共同特點(diǎn)是分子量大、多氫鍵、荷負(fù)電以及穩(wěn)定性差、易被消化酶降解等，這些特點(diǎn)決定了其口服吸收具有多重屏障，如黃體酮類化合物的避孕藥物。外源性黃體酮與卵巢黃體分泌的內(nèi)源性黃體酮相同，是激素代替治療中理想的孕激素類藥［21］。因?yàn)辄S體酮是糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素及雄激素合成的重要中間體，患者應(yīng)用黃體酮后體內(nèi)鹽皮質(zhì)激素含量迅速增加，鹽皮質(zhì)激素作用增強(qiáng)，但鹽皮質(zhì)激素的作用同時(shí)又被黃體酮的抗皮質(zhì)激素活性所拮抗［5］。由于外源性黃體酮口服后吸收差［4］，口服后首過效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度低，個(gè)體差異大，故臨床常用的給藥方式為注射給藥。但此藥用藥療程長，注射給藥不方便，給藥疼痛，長期注射容易造成注射部位皮下組織萎縮［5］，所以患者不愿意注射給藥。

2.2 難溶性藥物脂溶性或水難溶性藥物的水溶性差，生物利用度不佳，生物利用度低使許多藥理活性物質(zhì)不能成為治療藥物［1］。

多烯紫杉醇(docetaxel)是紫杉烷類的新一代半合成抗癌藥，其藥理作用是擾亂微管組裝和解聚的正常程序而發(fā)揮其抗癌作用。多烯紫杉醇已經(jīng)被成功應(yīng)用于臨床藥理實(shí)驗(yàn)，主要用途是治療卵巢癌、乳癌后期，肺癌和頭/頸癌［7］。但是由于多烯紫杉醇不溶于水，親脂性高，使用時(shí)用聚山梨酯80和乙醇增溶，用于臨床時(shí)大部分病人出現(xiàn)劇烈的過敏反應(yīng)，需要改變給藥途徑來避免或者緩解其缺點(diǎn)。前期臨床前研究表明，多烯紫杉醇不溶于水，口服后吸收差，在小鼠實(shí)驗(yàn)中其生物利用度小于3.6%［8］。

3 提高生物利用度的方法

提高口服藥物生物利用度的方法包括進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾(如制備前體藥物、模擬膚等)，或是使用腸黏膜吸收促進(jìn)劑(簡稱促進(jìn)劑)，以提高藥物通過腸黏膜吸收的能力。例如，低分子藥物在小腸中較為穩(wěn)定，不降解、不酶解，其主要問題是腸黏膜吸收差［9］，致使其生物利用度較低，故采用吸收促進(jìn)劑的目的是有效提高其黏膜吸收率。目前已研究的LMWH腸吸收促進(jìn)劑為表面活性劑Ubrasof(辛酸/癸酸PEG－8甘油醋)、口服載體N－［8－(2－經(jīng)苯甲酞)氨基］癸酸鈉(SNAD)以及黏附性多聚物Cathome:934P、N－梭甲基殼聚糖和聚卡波菲－半膚氨酸聚合物等［10］。

3.1 吸收促進(jìn)劑過去常用的吸收促進(jìn)劑，如各種表面活性劑、螯合劑、氨基酸的衍生物、環(huán)糊精等，其本身有的就對(duì)人體存在不良反應(yīng)［11］。近年來，常用的殼聚糖及其衍生物成為研究的新熱點(diǎn)。殼聚糖、卡波姆等本身就是無毒性藥用輔料，其生物黏附性及促吸收作用在蛋白多肽類藥物的口服吸收研究中使用較多，其中殼聚糖及其衍生物的促吸收優(yōu)于卡波姆，效果較明顯［12］。

3.1.1 殼聚糖殼聚糖(chitosan，CH)以其親水性、生物降解性、生物相容性、低毒等特點(diǎn)，可作為脂質(zhì)體的穩(wěn)定組分，還可作為吸收促進(jìn)劑。研究顯示，其具有的生物黏附性，可以延長藥物在吸收部位的滯留時(shí)間，提高藥物的生物利用度。殼聚糖是以環(huán)狀物和尾狀物的形式吸附在脂質(zhì)體的表面并且不溶于水，能較好地包封脂質(zhì)體，從而避免體內(nèi)酶對(duì)藥物的降解［13］。

3.1.2 氯化N－三甲基殼聚糖(TMC)TMC是殼聚糖的部分季銨化衍生物，溶解范圍廣泛，可作為中性及堿性環(huán)境中的吸收促進(jìn)劑。這種促吸收效果通過上皮細(xì)胞TEER的降低，中性介質(zhì)中大分子親水性物質(zhì)通過細(xì)胞層的轉(zhuǎn)運(yùn)增加得到了證實(shí)［14］，研究顯示，TMC季銨化度影響其促吸收作用，尤其在中性環(huán)境中。

3.1.3 卡波姆卡波姆通過與Ca2+鰲合，減少了細(xì)胞外液Ca2+濃度，增加旁細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，從而產(chǎn)生吸收促進(jìn)作用，并且卡波姆的抑制酶的效應(yīng)及其生物黏附性也可以增加藥物的腸吸收［12］。

3.2 脂質(zhì)體的應(yīng)用研究表明，脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)為磷脂雙分子層形成的囊泡，其口服后保護(hù)藥物不被酶解，使藥物體內(nèi)外穩(wěn)定性提高，藥物生物利用度得以提高［13］。

3.3 新型制劑技術(shù)影響藥物體內(nèi)外相關(guān)性的重要因素是胃腸道對(duì)口服藥物的吸收。在吸收過程中，藥物吸收的限速階段是溶出速率［15］。因此，為了提高藥物的溶解度和溶出速率常采用適當(dāng)?shù)姆椒ǎx擇合適的晶型、成鹽、超細(xì)粉碎、添加增溶劑和助溶劑等通常成為改善口服給藥生物利用度的首要步驟。此外，選擇合適的載體和制劑技術(shù)改善其理化性質(zhì)，提高其與胃腸道黏膜的親和性和透過性等，也是提高口服吸收的有效途徑，如近幾年提到的微粉化技術(shù)、包合技術(shù)和固體分散技術(shù)、前體藥物制備技術(shù)等。

4 口服吸收的研究模型

一般情況下，因?yàn)榭诜諡檫B續(xù)變量，所以擬和模型的建立可能更為符合實(shí)際情況［16］。但是，口服吸收在諸多非分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)(劑型、飲食、生理等)的影響下很難有穩(wěn)定的口服吸收分?jǐn)?shù)。

4.1 Caco－2細(xì)胞模型Caco－2細(xì)胞模型是一種在體外研究藥物分子穿越特定的生物屏障進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的新的工具，被認(rèn)為是目前最好的體外吸收模型，因其與體內(nèi)腸上皮的許多形態(tài)和功能上的性質(zhì)相同，因此為研究藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制、預(yù)測藥物的小腸吸收情況以及藥物在腸道的代謝提供了廣闊的應(yīng)用前景［17］。Caco－2細(xì)胞模型成為藥物吸收研究的必備手段，是因其具有快速評(píng)估新藥的細(xì)胞滲透性、評(píng)價(jià)提高膜通透性的方法、闡明藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑、確定被動(dòng)擴(kuò)散的藥物最合適的理化性質(zhì)、評(píng)估新藥的潛在毒性作用等。

4.2 離體腸段模型此系將動(dòng)物離體腸段固定在擴(kuò)散池中間(擴(kuò)散池常用Ussing Chamber體系，為了維持離體組織的活性，一般通入95%O2和5%CO2)測定藥物通透性。該模型常用于考查促進(jìn)劑作用的部位差異及促進(jìn)劑的篩選［18］。

4.3 其他藥物口服吸收的試驗(yàn)動(dòng)物常用鼠、犬、豬等，研究時(shí)所用的方法還有B腸段結(jié)扎法、BMEC模型、在體灌流試驗(yàn)法、外翻內(nèi)臟液囊改良技術(shù)和體內(nèi)試驗(yàn)方法等［19］。

5 小結(jié)

目前最常見的給藥途徑之一即口服給藥。有關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，藥物經(jīng)過口服吸收后在腸道內(nèi)的吸收呈現(xiàn)一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)過程，其吸收機(jī)制為被動(dòng)擴(kuò)散［4］。口服藥物尤其是口服生物利用度較低的藥物，研究其影響吸收的因素，對(duì)于改善藥物的吸收性質(zhì)，提高藥物的臨床效果意義重大。如目前臨床應(yīng)用中的葛根素以注射劑為主，如果將其制成適宜的口服制劑能提高患者對(duì)藥物的順應(yīng)性［20］。雖然一些優(yōu)良的吸收促進(jìn)劑如膽酸鹽、脂肪酸鹽及脂肪酸甘油等尚未應(yīng)用于促小腸黏膜吸收的研究中，但隨著相關(guān)研究的不斷深入，吸收促進(jìn)劑將會(huì)有更好的應(yīng)用前景。

1Kataoka，Itsubata，Masaoka，et al.In vitro dissolution/permeation system to predict the oral absorption of poorly water－soluble drugs:effect of food and dose strength on it［J］.Biol Pharm Bull，2011，34(3): 401－407

2黎國富，楊勁，張雪瑩，等.基于胃腸道生理模型的口服藥物吸收預(yù)測［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15(6):657－661

3沈騰，徐惠南.腸吸收促進(jìn)劑的研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34(9):476－479

4俞佳，梁文權(quán)，金一.黃體酮透皮給藥系統(tǒng)體外經(jīng)皮滲透特性的研究［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2006，11(8):907－910

5薩日娜.試論給藥方式對(duì)藥物吸收的影響［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2008，28(7):49

6馬廣立，程翼宇.口服藥物胃腸道吸收機(jī)理預(yù)測模型研究進(jìn)展［J］.中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，37(3):206－208

7陳潔，邱利焱，胡敏新，等.多烯紫杉醇固體分散體的制備和體內(nèi)外研究［J］.中國藥學(xué)雜志，2007，42(22):1717－1722

8BARDELMEIJER，OUWEHAND，BUCKLE，et al.Low systemic exposure of oral docetaxel in mice resulting from extensive first－passmetabolism isboosted by ritonavir［J］.Cance Res，2002，62(1):6158－6164

9Tham Y L，Gomezl L F，Mohsin S，et al.Clinical response to neoadjuvard docetaxel predicts improved outcome in patients with large locally advanced breastcancers［J］.Breast Cancer Res Tr，2005，94:279－284

10王弘，郭代紅，漆學(xué)珍.定量描述藥物口服吸收的基礎(chǔ)研究進(jìn)展［J］.中國新藥雜志，2006，15(14):1152－1156

11白志華，方曉玲.難溶性藥物的口服制劑研究進(jìn)展［J］.中國藥學(xué)雜志，2005，40(15):1124－1127

12蔣學(xué)華，金朝輝.口服吸收研究方法與口服制劑吸收促進(jìn)劑［C］.首屆藥用輔料(國際)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集，2004:80

13楊莉，齊憲榮，石靖，等.8－氯腺苷脂質(zhì)體的制備及性質(zhì)考察［J］.中國新藥雜志，2004，13(10):898－900

14仲暉，張鈞壽，高忠明.肽類藥物的口服吸收促進(jìn)劑氯化N－三甲基殼聚糖［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2006，30(2):75

15高坤，孫進(jìn)，何仲貴.口服藥物吸收中的生物藥劑學(xué)性質(zhì)［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，24(3):186－191

16馮飛飛，張典瑞.口服藥物吸收模型的研究進(jìn)展［J］.中國生化藥物雜志，2009，30(5):351－353

17王敏，齊云.Caco－2細(xì)胞模型及其在藥物吸收研究中的應(yīng)用新進(jìn)展［J］.中國藥學(xué)雜志，2007，(42)16:1201－1204

18Miura，Kanebako，Shirai，et al.Influence of particle design on oral absorption of poorly water－soluble drug in a silica particle－supercritical fluid system［J］.Chem Pharm Bull，2011，59(6):686－691

19Sandri，Bonferoni，Rossi，et al.Insulin－loaded nanoparticles based on N－trimethyl chitosan:in vitro(Caco－2 model)and ex vivo(excised rat jejunum，duodenum，and ileum)evaluation of penetration enhancement properties［J］.AAPS Pharm Sci Tech，2010，11(1):362－372

20周冬菊，趙會(huì)英，楊英祿.大鼠小腸對(duì)葛根素吸收的動(dòng)力學(xué)研究［J］.北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，33(5):106－107

21Marks，Gravitt，Burk，et al.Progesterone and 17beta－estradiol enhance regulatory responses to human papillomavirus type 16 virus－like particles in peripheral blood mononuclear cells from healthy women［J］. Clinical and Vaccine Immunology，2010，17(4):609–617

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