張宇麗 綜述 劉軍 審校

1 河北省承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科（承德 067000）；2 解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉－頭頸外科，解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉科研究所

大前庭水管綜合征（large vestibular aqueduct syndrome，LVAS）是一種先天性內(nèi)耳畸形，屬常染色體隱性遺傳性疾病，是兒童感音神經(jīng)性聽力損失（sensorineural hearing loss，SNHL） 的 常 見 原因［1］，如能早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療，可有助于延緩LVAS患者聽力下降，并提高聽力和言語康復(fù)的效果。耳聾基因檢測結(jié)合產(chǎn)前診斷可從根源上預(yù)防LVAS，為了增進(jìn)臨床醫(yī)師對LVAS的理解，提高診治和預(yù)防水平，現(xiàn)將LVAS的臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)防綜述如下。

1 LVAS的臨床表現(xiàn)

1.1 LVAS發(fā)病率及發(fā)病年齡 LVAS的發(fā)生率占整個兒童和青少年SNHL人群的0.6%～12%［2，3］，雙耳受累多見，單側(cè)發(fā)病者少見，從出生后至青春期之間任何年齡段均可發(fā)病，部分患者出生時聽力正?；蚨@程度較輕，出生幾年后發(fā)病，故易漏診或誤診。絕大多數(shù)患者發(fā)病年齡在3～4歲，平均就醫(yī)年齡在7～8歲，也有極少數(shù)成年后發(fā)?。?］，所以大部分患者表現(xiàn)為學(xué)語后聽力損失（即語后聾），但隨著新生兒聽力篩查的普及和高分辨率CT（HRCT）的普遍應(yīng)用，LVAS的就診和確診年齡逐漸提前。

1.2 聽力損失特點(diǎn) LVAS患者多數(shù)表現(xiàn)為漸進(jìn)性或波動性聽力下降，主要呈感音神經(jīng)性聾，耳聾程度可從接近正常到重度－極重度聾，雙耳聽力多對稱，可能有部分自愈傾向，但總的趨勢是越來越差。聽力下降可表現(xiàn)為突發(fā)或隱匿，常見誘因包括頭部外傷、上呼吸道感染、其它使顱內(nèi)壓增高的動作（如倒立、打噴嚏等）等［5］，部分患者可有家族史。

1.2.1 聽力損失的發(fā)病機(jī)制 LVAS導(dǎo)致聽力損失的確切機(jī)制尚不十分清楚，目前為止有一些假說［6］：①內(nèi)淋巴循環(huán)平衡障礙。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為LVAS導(dǎo)致耳聾的原因是內(nèi)淋巴倒流理論［7，8］，由于前庭水管（VA）及膜迷路中瓣膜的限制，內(nèi)淋巴液向腦側(cè)單向流動，在流動過程中由于離子泵的作用液體里的細(xì)胞成分不斷變化，越靠近內(nèi)淋巴囊盲端的液體成分越接近高滲的腦脊液。擴(kuò)大的VA破壞了這種限流作用擾亂了內(nèi)淋巴循環(huán)平衡，內(nèi)淋巴囊中高滲液返流入耳蝸，引起毛細(xì)胞損傷導(dǎo)致耳聾及眩暈；②內(nèi)淋巴代謝損傷。擴(kuò)大的前庭水管還會引起內(nèi)淋巴囊重吸收功能障礙，導(dǎo)致電解質(zhì)平衡破壞，內(nèi)淋巴代謝物聚集也會擾亂耳蝸毛細(xì)胞功能；③腦脊液壓力的作用。對耳蝸毛細(xì)胞的直接機(jī)械刺激也可能是耳聾和眩暈的原因之一，但聽力下降的程度與前庭水管的外口大小及內(nèi)淋巴囊大小似無相關(guān)性［9，10］。

1.2.2 聽力學(xué)檢測結(jié)果

1.2.2.1 純音測聽 LVAS患者以高頻聽力下降為主［8］，低頻殘余聽力較好，聽力圖為斜坡型、島型［11］。大部分雙側(cè)前庭水管（vestibular aqueduct，VA）擴(kuò)大者表現(xiàn)為雙側(cè)感音神經(jīng)性聾，也有單側(cè)VA擴(kuò)大者卻表現(xiàn)為雙側(cè)感音神經(jīng)性聾［12］。多數(shù)無中耳病變的LVAS患者鼓室導(dǎo)抗圖為A型，但存在氣骨導(dǎo)差，表現(xiàn)為混合性聾［13］，低頻氣骨導(dǎo)差較大，這是LVAS典型的聽力學(xué)特征，是診斷LVAS的重要依據(jù)之一。此氣骨導(dǎo)差的可能機(jī)制包括：①新的骨導(dǎo)機(jī)制理論。經(jīng)典骨導(dǎo)機(jī)制理論認(rèn)為聲音是通過顱骨的壓縮或位移傳入內(nèi)耳的，然而研究顯示顱內(nèi)的液體體積減少也可導(dǎo)致骨導(dǎo)ABR閾值升高，而氣導(dǎo)ABR閾值無變化［14］，此結(jié)果給氣骨導(dǎo)差提供了一個較合理的解釋，因?yàn)長VAS多存在內(nèi)淋巴囊及內(nèi)淋巴積水或外淋巴張力過高，因此骨傳導(dǎo)增強(qiáng)，該壓力又可經(jīng)液體傳導(dǎo)到內(nèi)耳液體，從而出現(xiàn)氣骨導(dǎo)差；②鐙骨底板活動受限學(xué)說［15］。內(nèi)淋巴管和內(nèi)淋巴囊擴(kuò)張、內(nèi)淋巴積水或外淋巴張力過高使鐙骨底板的運(yùn)動與內(nèi)耳的容積成反比，由于內(nèi)耳積水，質(zhì)量增加，導(dǎo)致中耳共振頻率低于正常，影響了氣傳導(dǎo)，而骨導(dǎo)未受影響從而出現(xiàn)氣骨導(dǎo)差；③內(nèi)耳第三窗學(xué)說。第三窗是指前庭水管、耳蝸水管和耳蝸內(nèi)的血管神經(jīng)通道，擴(kuò)大的前庭水管增強(qiáng)了顱骨傳導(dǎo)轉(zhuǎn)換成耳蝸液體運(yùn)動的能力，降低了中耳的順應(yīng)性，導(dǎo)致骨導(dǎo)閾值降低，從而出現(xiàn)氣骨導(dǎo)差，這類似于上半規(guī)管裂的患者，其上半規(guī)管與腦脊液間的非骨性異常交通也存在氣骨導(dǎo)差，而中耳探查中耳傳音結(jié)構(gòu)無異常發(fā)現(xiàn)，也進(jìn)一步支持“第三窗”的理論［16，17］。

1.2.2.2 ABR 檢測結(jié)果 Mason等［18］首先報(bào)道，對擬行人工耳蝸植入的LVAS患兒進(jìn)行ABR檢查時，在大約3ms附近記錄到一個特殊的短潛伏期反應(yīng)，Nong等［19］將此反應(yīng)稱為聲誘發(fā)短潛伏期負(fù)反應(yīng)（acoustically evoked short latency negative response，ASNR ）。國內(nèi)學(xué)者［20，21］總結(jié)發(fā)現(xiàn)約76%的LVAS患者存在ASNR，其潛伏期約3.26±0.57 ms，比國外報(bào)道的其潛伏期延遲約1ms，恰為突觸延遲時間（0.5～1ms），因此間接推斷 ASNR可能來源于前庭。

1.3 前庭損害癥狀 約有29%～47%的LVAS患者會出現(xiàn)發(fā)作性眩暈、走路不穩(wěn)或運(yùn)動協(xié)調(diào)能力障礙等前庭癥狀［8，22］，但前庭功能檢查顯示前庭功能異常的比率更高［22］。LVAS有前庭癥狀且伴有聽力下降，所以易被誤診為梅尼埃病，二者的鑒別要點(diǎn)是：梅尼埃病多為中年患者、單耳發(fā)病，聽力下降多在反復(fù)眩暈發(fā)作之后，早期表現(xiàn)為低頻區(qū)感音神經(jīng)性聾；而LVAS患者多為兒童、雙耳發(fā)病，聽力下降發(fā)生多早于前庭癥狀，且早期多以高頻聽力損失為主，而眩暈癥狀出現(xiàn)比較晚［23］，與梅尼埃病相比，LVAS患者的聽力總體預(yù)后不佳。

1.4 耳鳴 LVAS患者可有耳鳴癥狀，但由于患者絕大部分為兒童，不理解耳鳴的定義，也不能正確描述耳鳴，所以耳鳴的發(fā)生率尚不明確，發(fā)生機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。

2 LVAS的診斷

LVAS的診斷需根據(jù)患者的發(fā)病年齡、病史、聽力學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、家族史和遺傳學(xué)病因分析綜合判定，目前已基本形成包括影像學(xué)、聽力學(xué)、遺傳學(xué)分析的綜合診斷網(wǎng)絡(luò)流程［20］。

2.1 影像學(xué)診斷

2.1.1 高分辨率 CT（HRCT） HRCT 診斷LVAS的標(biāo)準(zhǔn)是：前庭水管中段前后徑≥1.5mm確定為 VA擴(kuò)大［22］。LVAS患者中40%為單純VA擴(kuò)大，另60%還伴有其他內(nèi)耳畸形，如前庭畸形、Mondini畸形等［23］。對于漸進(jìn)性SNHL患者尤其是兒童一定要考慮到有內(nèi)耳畸形的可能，特別是對于伴有頭暈的、反復(fù)出現(xiàn)的輕、中度聽力損失兒童，顳骨高分辨CT檢查是必要的［24］。

2.1.2 磁共振成像（MRI） MRI作為LVAS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)更合適，因?yàn)镃T只顯示了前庭水管和內(nèi)淋巴囊外的骨性部分，而MRI可直接顯示前庭水管和內(nèi)淋巴囊的形態(tài)和大小，應(yīng)用MRI內(nèi)耳水成像技術(shù)能清晰地觀察內(nèi)淋巴管及內(nèi)淋巴囊等內(nèi)耳膜迷路結(jié)構(gòu)，從而能直觀地顯示擴(kuò)大的VA［25，26］。正常的內(nèi)淋巴囊的骨外大部分不能為 MRI所發(fā)現(xiàn)，目前把內(nèi)淋巴囊的出現(xiàn)和擴(kuò)大作為前庭水管擴(kuò)大的一個明確征象，前庭水管中點(diǎn)的最大寬度大于1.5mm時提示LVAS［27］。

2.2 基因診斷 在新生兒中聽力損失的發(fā)生率約為0.05%，其中 67.7% 為遺傳缺陷所致［28］，研究［29］表明，GJB2基因、SLC26A4基因和線粒體基因（mtDNA）突變是導(dǎo)致非綜合征型遺傳性聾的三個最常見的致病基因，其中SLC26A4基因突變是導(dǎo)致 LVAS的遺傳學(xué)病因［30～32］。

1996年Griffith等［33］發(fā)現(xiàn)LVAS具有家族性多發(fā)的傾向，表現(xiàn)為隱性遺傳，Ae等［34］將SLC26A4基因定位在7q31區(qū)，同年Usami等［35］對該區(qū)域的基因Pendred綜合征相關(guān)基因進(jìn)行序列分析，認(rèn)為基因突變與LVAS有關(guān)，該基因編碼的蛋白Pendrin是一種氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)子，它存在于甲狀腺、內(nèi)耳的內(nèi)淋巴管、內(nèi)淋巴囊及Corti器中。SLC26A4基因某一位點(diǎn)的突變會導(dǎo)致Pendrin蛋白功能障礙，導(dǎo)致氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，引起內(nèi)淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)異常從而使內(nèi)淋巴囊異常擴(kuò)大，導(dǎo)致Pendred綜合征。SLC26A4基因共有21個外顯子，編碼區(qū)有20個外顯子，該基因具有較強(qiáng)的等位基因異質(zhì)性，其突變廣泛，目前已報(bào)道的200余種突變類型分布在除外顯子20以外的每個外顯子上。國人中最常見的突變類型為IVS7－2A＞G，突變率高達(dá)80%［12，34］。

3 治療

LVAS的治療包括保守治療和手術(shù)治療［6］，但尚無絕對有效的治療方法，早年的內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)現(xiàn)已證明對LVAS無效，目前治療重點(diǎn)是如何保護(hù)殘余聽力、延緩聽力下降和治療急性聽力下降，以及聽力和言語康復(fù)。

3.1 保護(hù)殘余聽力和延緩聽力下降 LVAS可因多種誘因?qū)е峦蝗坏穆犃ο陆?，因此要盡量避免如頭部受外傷、上呼吸道感染等使顱內(nèi)壓升高的因素；對于兒童患者，家長應(yīng)仔細(xì)注意小兒對聲音的反應(yīng)，如不能快速應(yīng)答或說話明顯晚于正常兒童，應(yīng)及時檢查聽力，并及時治療。

3.2 急性聽力下降的治療 LVAS患者發(fā)生急性聽力下降的治療與突發(fā)性聾治療原則相同［36］，包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、改善內(nèi)耳微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、增加內(nèi)耳供氧等，急性聽力下降的療效明顯，但患者聽力下降的總趨勢不能根本改變，大部分最后發(fā)展為重度—極重度聾［13］。

3.3 佩帶助聽器 中－重度聽力下降患者及聽力急性下降藥物治療無效者，可先佩帶助聽器，同時加強(qiáng)聽力下降患兒的言語康復(fù)訓(xùn)練，以免影響語言的發(fā)育。小于6歲適合行人工耳蝸植入的LVAS患者，如因經(jīng)濟(jì)條件和全身?xiàng)l件所限等原因，不能在短期內(nèi)行人工耳蝸植入時，也應(yīng)佩帶助聽器。

3.4 人工耳蝸植入 重度－極重度感音性聾、佩帶助聽器無效或效果不佳的LVAS患者，可考慮行人工耳蝸植入。近年來人工耳蝸植入已被證明能很好地改善LVAS患者的言語識別率［37］，故人工耳蝸植入術(shù)可作為LVAS患者的治療手段［38］。分析原因可能為LVAS患者聽神經(jīng)正常并且有足夠的螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)，所以重度－極重度聾的LVAS適合行人工耳蝸植入。

4 預(yù)防

LVAS是明確的遺傳學(xué)疾病，應(yīng)重視完善SLC26A4基因突變引起的耳聾患者的家庭遺傳咨詢工作，對患者與不同類型的配偶婚后所生子代發(fā)病情況進(jìn)行預(yù)測分析，并給予積極的遺傳咨詢和適當(dāng)?shù)呐R床指導(dǎo)，及早進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)，可以降低其耳聾的發(fā)生率。我國的遺傳性耳聾基因診斷芯片主要針對GJB2、GJB3、SLC26A4以及線粒體DNA 4種常見致聾基因的9個位點(diǎn)，可在短時間內(nèi)完成大樣本的多基因篩查、診斷，操作簡單，結(jié)果容易判讀，對非綜合型重度和極重度聾患者的突變檢出率高。目前國內(nèi)開展的都是胚胎期的產(chǎn)前診斷，隨著技術(shù)的發(fā)展，受精卵水平的篩選也將成為可能，根據(jù)檢測結(jié)果，可對妊娠婦女做出正確的生育指導(dǎo)。將新生兒聽力篩查與耳聾基因芯片檢測技術(shù)相結(jié)合可以更全面地評估新生兒聽力狀況，有助于LVAS患者殘余聽力的保護(hù)及延緩聽力下降。但目前的問題是新生兒聽力篩查在基層（尤其是農(nóng)村）還未普及開展，患者和家屬缺乏對LVAS的正確認(rèn)識，同時耳聾基因檢測、耳聾基因產(chǎn)前診斷和人工耳蝸植入的技術(shù)仍需進(jìn)一步開展和提高，這將是今后的工作重點(diǎn)。

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