徐明 許宋鋒 于秀淳

帕米膦酸二鈉治療累及股骨近端多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良的 24 例報(bào)告

徐明 許宋鋒 于秀淳

目的探討帕米膦酸二鈉對(duì)不同程度病情的累及股骨近端多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良的治療方法及臨床療效。方法2009 年 6 月至 2012 年 1 月，我院收治的累及股骨近端的多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良者 24 例，其中男 14 例，女 10 例，年齡 8～61( 平均 24 )歲。手術(shù)＋術(shù)后帕米膦酸二鈉治療組 11 例，其中腫瘤刮除植骨內(nèi)固定術(shù) 8 例，不刮除病灶單純行內(nèi)固定者 3 例；單純應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療組 13 例。術(shù)后或第一次治療后，每 3 個(gè)月按療程應(yīng)用帕米膦酸二鈉，共 2 年。所有病例于治療前及每次給予帕米膦酸二鈉前檢測(cè)骨代謝指標(biāo)骨鈣素和 I 型膠原 C 端肽，并行影像學(xué)檢查。采用 VAS 評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)治療前后的疼痛變化，Harris 髖關(guān)節(jié)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)髖關(guān)節(jié)功能。觀察有無藥物不良反應(yīng)。結(jié)果本組 24 例共接受了 205 次帕米膦酸二鈉治療。所有病例均獲 24～55 個(gè)月的隨訪，中位隨訪時(shí)間 42 個(gè)月。治療后第 2 年血清骨鈣素水平( 80.195±64.75 )μg / L較治療前( 147.198±104.86 )μg / L 明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.000 )，血清 I 型膠原 C 端肽水平( 0.672±0.61 )μg / L 較治療前( 1.396±0.6 )μg / L 也明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.000 )。手術(shù)＋術(shù)后應(yīng)用帕米膦酸二鈉的 11 例中僅有 1 例出現(xiàn)病情惡化，再次骨折，其余 10 例內(nèi)固定均牢靠，7 例骨量增加，3 例病情無變化。單純應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療的 13 例僅有 1 例病情惡化，其余 12 例均有不同程度的骨量增加、溶骨區(qū)減少、骨皮質(zhì)增厚。所有病例治療后疼痛逐漸減輕，末次隨訪 VAS 評(píng)分平均為優(yōu)，手術(shù)＋藥物治療組：末次隨訪 VAS 評(píng)分( 1.33±1.1 )明顯小于治療前 VAS 評(píng)分( 7.25±1.7 )；單純藥物治療組：末次隨訪 VAS評(píng)分( 1.17±1.5 )小于治療前 VAS 評(píng)分( 5.83±1.3 )，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.002 )。所有病例髖關(guān)節(jié)功能明顯恢復(fù)，末次隨訪 Harris 評(píng)分平均為良，手術(shù)＋藥物治療組：末次隨訪 Harris 評(píng)分( 79.58±5.2 )大于治療前 Harris 評(píng)分( 43.67±31.8 )；單純藥物治療組：末次隨訪 Harris 評(píng)分( 79.17±8.4 )大于治療前 Harris 評(píng)分( 69.75±7.9 )，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.002 )。除 5 例在首次靜滴帕米膦酸二鈉后次日發(fā)熱外，24 例均未見其它不良反應(yīng)。結(jié)論帕米膦酸二鈉治療累及股骨近端多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良療效確切，能減少溶骨性破壞、預(yù)防骨折風(fēng)險(xiǎn)、緩解疼痛、改善髖關(guān)節(jié)功能，不良反應(yīng)輕微、短暫。對(duì)無癥狀的 PFD、MAS 無須手術(shù)治療，可直接應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療；對(duì)病變范圍局限、溶骨性破壞者須行刮除植骨內(nèi)固定術(shù)，對(duì)于股骨近端病變范圍大、骨強(qiáng)度不佳者可單純內(nèi)固定，二者術(shù)后均須應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療，以防止植骨吸收及病情惡化。

骨纖維發(fā)育不良；股骨；修復(fù)外科手術(shù)；內(nèi)固定器；帕米膦酸二鈉

骨的纖維結(jié)構(gòu)不良( fibrous dysplasia，F(xiàn)D )又稱骨纖維異常增殖癥，是一種少見的良性骨腫瘤。該病的特點(diǎn)是在正常骨髓腔內(nèi)纖維組織及不成熟的編織骨異常增殖，導(dǎo)致骨質(zhì)脆弱、畸形并易發(fā)生骨折。臨床上分為單發(fā)性( monostotic fibrous dysplasia，MFD )、多發(fā)性( polyostotic fibrous dysplasia，PFD )、McCune-Albright 綜合征( PFD 伴有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，MAS )。MFD 與 PFD 病變的自然病程截然不同[1]。MFD 病變局限，在骨骼發(fā)育停止后一般停止發(fā)展。而 PFD 和 MAS 病變可持續(xù)增大，且病變范圍可累及整塊骨骼，容易出現(xiàn)病理骨折和畸形，治療難度大。股骨近端是纖維結(jié)構(gòu)不良最容易累及的部位，Ippolito 等[2]報(bào)道，在多發(fā)性病例中有 92% 累及股骨。股骨近端因應(yīng)力高度集中容易出現(xiàn)骨折、畸形，成為 FD 治療中的難點(diǎn)。對(duì)于多發(fā)性病變的治療，可以分為兩個(gè)方向，一是針對(duì)病變本身的治療，一是針對(duì)病變引起的骨折及畸形的治療。目前基礎(chǔ)研究證實(shí)，F(xiàn)D 病變組織中，破骨細(xì)胞被激活并造成骨質(zhì)破壞[3]。因此抑制破骨細(xì)胞是治療該疾病的靶點(diǎn)，二膦酸鹽類藥是目前臨床上一組最重要的可用于治療由破骨細(xì)胞介導(dǎo)以骨吸收為特點(diǎn)的藥物[4]。國(guó)外報(bào)道帕米膦酸二鈉治療 FD 有效[5]，國(guó)內(nèi)尚無報(bào)道。2009 年 6 月至 2012 年 1 月，我們采用手術(shù)＋靜滴帕米膦酸二鈉或單純應(yīng)用帕米膦酸二鈉兩種方法治療 24 例累及股骨近端多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良的患者，現(xiàn)將其治療策略和臨床療效報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

本組共 24 例( 其中 2 例為 MAS )，男 14 例，女10 例；年齡 8～61 歲，平均 24 歲。12 例行手術(shù)治療，經(jīng)病理確診；另 12 例經(jīng)穿刺活檢確診。累及股骨和脛骨 14 例，其中有 4 例另外分別累及髖臼、腓骨、肱骨、髂骨；雙側(cè)股骨 4 例，其中 1 例同時(shí)累及雙側(cè)恥骨及坐骨；股骨和腓骨 3 例，其中 1 例同時(shí)累及顱骨；累及股骨和髖臼 2 例；累及股骨和肱骨 1 例。

二、治療方法

1. 治療策略：手術(shù)＋術(shù)后藥物治療：對(duì)于股骨近端病理骨折、瀕臨骨折或畸形較重的 11 例入院后采用手術(shù)＋術(shù)后應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療。其中對(duì)病變范圍局限、溶骨性破壞者行刮除植骨內(nèi)固定術(shù)，對(duì)于病變范圍廣、骨強(qiáng)度不佳者行單純內(nèi)固定術(shù)。術(shù)后每隔 3 個(gè)月按療程應(yīng)用帕米膦酸二鈉藥物，共2 年。

單純藥物治療：對(duì)于股骨近端無骨折、無瀕臨骨折或畸形的 10 例及對(duì)于股骨近端畸形嚴(yán)重，無法行手術(shù)治療的 3 例，每 3 個(gè)月單純應(yīng)用帕米膦酸二鈉藥物治療，共 2 年。

2. 帕米膦酸二鈉的應(yīng)用：本組所有病例靜滴帕米膦酸二鈉。根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)用藥方案[6]：成人 1 次靜滴 60 mg，1 天 1 次，連續(xù) 3 天；兒童 1 次靜滴1 mg / kg，1 天 1 次，連續(xù) 3 天；每隔 3 個(gè)月用藥連續(xù) 3 天，根據(jù)病情發(fā)展，常規(guī)用藥 2 年。

3. 手術(shù)及術(shù)后處理：刮除病灶的手術(shù)方式：腫瘤刮除植骨內(nèi)固定術(shù)，應(yīng)用于病變相對(duì)局限、刮除腫瘤后骨皮質(zhì)強(qiáng)度允許并有充足骨量植骨的 8 例。于骨折處或開窗直視下刮除病變組織，電刀燒灼瘤壁，植入自體髂骨或人工骨。其中 2 例病變位于股骨頸瀕臨骨折及 1 例股骨粗隆間病理性骨折應(yīng)用動(dòng)力髖內(nèi)固定；病變位于小轉(zhuǎn)子遠(yuǎn)端、股骨近端 1 / 3處的 5 例中有 3 例兒童為防止破壞股骨頭處骨骺應(yīng)用鋼板內(nèi)固定，2 例應(yīng)用髓內(nèi)針內(nèi)固定。

不刮除病灶的手術(shù)方式：( 1 )截骨矯形帶鎖髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)：應(yīng)用于髖內(nèi)翻畸形合并病理性骨折 2 例，病變范圍廣，侵及股骨近端 1 / 2。于轉(zhuǎn)子下區(qū)股骨骨折處外側(cè)楔形外翻截骨，常規(guī)置入髓內(nèi)針，穿過截骨段以恢復(fù)頸干角及下肢力線，均不刮除髓腔內(nèi)腫瘤組織。其中 1 例由于第 1 次行股骨近端刮除植骨、截骨矯形鋼板內(nèi)固定，術(shù)后應(yīng)用 9 次帕米膦酸二鈉后病情惡化，第 2 次再行截骨矯形帶鎖髓內(nèi)釘內(nèi)固定且不刮除病灶。( 2 )單純帶鎖髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)：應(yīng)用于侵及股骨頸、粗隆間及股骨近端 1 / 3 者 2 例，瀕臨骨折但無畸形。單純給予帶鎖髓內(nèi)針內(nèi)固定，不行腫瘤刮除植骨。( 3 )單純植骨、鋼板內(nèi)固定術(shù)：應(yīng)用于 10 歲兒童 1 例。該病例給予 8 次帕米膦酸二鈉后，病情惡化，給予預(yù)防性內(nèi)固定，病灶內(nèi)植入異體骨并應(yīng)用鋼板螺釘內(nèi)固定，不刮除病灶。

術(shù)后處理：術(shù)后 24 h 行股四頭肌等長(zhǎng)收縮鍛煉及髖、膝關(guān)節(jié)被動(dòng)活動(dòng)。術(shù)后 2 周扶拐不負(fù)重下地活動(dòng)，2～3 個(gè)月后部分負(fù)重。術(shù)后 3 個(gè)月按療程應(yīng)用帕米膦酸二鈉。分別于術(shù)后 3、6、12、24 個(gè)月，在每次給予帕米膦酸二鈉治療前行手術(shù)部位 X 射線片正側(cè)位檢查，根據(jù) X 射線片評(píng)估骨愈合情況，指導(dǎo)負(fù)重行走和功能鍛煉。

三、療效觀察

1. 骨代謝指標(biāo)：骨鈣素( osteocalcin，OC )反應(yīng)骨吸收程度。采用放射免疫法檢測(cè) OC 值。正常參考值：女性絕經(jīng)前( 11～43 )μg / L，女性絕經(jīng)后( 15～46 )μg / L；男性 18～30 歲( 24～70 )μg / L，男性 31～50 歲( 14～42 )μg / L，男性 51～70 歲( 14～46 )μg / L。

I 型膠原 C 端肽( β isomerized type I collagen C-telopeptides，β-CTx )反應(yīng)骨吸收的敏感指標(biāo)。采用放射免疫法檢測(cè) OC 值。正常參考值：女性絕經(jīng)前：( 0.068～-0.68 )μg / L，女性絕經(jīng)后：( 0.131～-0.9 )μg / L；男性：( 0.043～-0.783 )μg / L。

于治療前及每次給予帕米膦酸二鈉前檢測(cè) 24 例的骨代謝指標(biāo)。

2. 影像學(xué)變化、疼痛情況、功能情況及不良反應(yīng)的隨訪：患者需要每隔 3 個(gè)月住院應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療，共 2 年。每次入院后復(fù)查病變部位，所有病例每次給予帕米膦酸二鈉治療前均行 X 線及CT 冠狀位掃描＋容積重建，觀察髓腔內(nèi)病變是否進(jìn)展、頸干角和股骨內(nèi)翻角度變化以及手術(shù)患者骨質(zhì)愈合情況。對(duì)帕米膦酸二鈉治療前后患者的疼痛情況、髖關(guān)節(jié)功能及不良反應(yīng)進(jìn)行隨訪( 包括用帕米膦酸二鈉治療的 2 年 )。采用 VAS 評(píng)分評(píng)價(jià)治療前后疼痛變化[7]。采用 Harris 髖關(guān)節(jié)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)髖關(guān)節(jié)功能[8]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

術(shù)前、術(shù)后的骨代謝指標(biāo)、影像學(xué)變化、疼痛VAS 評(píng)分及 Harris 評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)均使用 SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，以( x-±s )的形式表示，采用配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)( Wilcoxon )，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

所有病例均獲 24～55 個(gè)月的隨訪，中位隨訪時(shí)間 42 個(gè)月。帕米膦酸二鈉藥物治療方案為每隔 3 個(gè)月應(yīng)用藥治療，每次連續(xù) 3 天，持續(xù) 2 年。本組中15 例接受全部 9 次治療；7 例因疼痛明顯緩解，接受了 8 次治療；2 例接受了 7 次治療。全部 24 例共接受了 205 次帕米膦酸二鈉治療。

一、骨代謝指標(biāo)變化

基礎(chǔ)研究證實(shí)，骨纖維異常增殖癥患者的組織中，破骨細(xì)胞被激活并造成骨質(zhì)破壞，本組病例均為多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良，骨質(zhì)溶骨性破壞較重，檢測(cè)骨代謝指標(biāo)發(fā)現(xiàn)有些患者異常增高。

本組 24 例治療后血清 OC 值均有不同程度地降低。治療前血清 OC 平均值( 147.198±104.86 )μg / L；治療后第 1 年( 第 3、6、9、12 個(gè)月 )平均值( 111.092±86.24 )μg / L，較治療前血清 OC 值平均值小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.000 )；治療后第 2 年( 第 15、18、21、24 個(gè)月 )平均值( 80.195±64.75 )μg / L，明顯小于治療前 OC 平均值，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.000 )。

本組 24 例治療后血清 β-CTx 值均有不同程度地降低。治療前 β-CTx 平均值( 1.396±0.6 )μg / L；治療后第 1 年( 第 3、6、9、12 個(gè)月 )平均值( 0.971±0.73 )μg / L；較治療前 β-CTx 平均值小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.000 )；治療后第 2 年( 第 15、18、21、24 個(gè)月 )平均值為( 0.672±0.61 )μg / L，明顯小于治療前 β-CTx 平均值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.000 )。

二、影像學(xué)變化

手術(shù)＋術(shù)后藥物治療組，共 11 例。骨折患者平均術(shù)后 4( 3～6 )個(gè)月 X 線片顯示骨折線模糊、骨皮質(zhì)連續(xù)，骨折均一期愈合。7 例藥物治療后平均15( 2～25 )個(gè)月 X 線片及 CT 顯示均有不同程度的骨量增加、溶骨區(qū)減少、骨皮質(zhì)增厚( 圖1 )。3 例治療后平均 13( 6～20 )個(gè)月 X 線片及 CT 均顯示平均13 個(gè)月出現(xiàn)植骨部分吸收，給予帕米膦酸二鈉治療后，吸收范圍穩(wěn)定沒有變化。1 例 8 歲患者行股骨近端截骨矯形鋼板內(nèi)固定術(shù)后應(yīng)用 9 次帕米膦酸二鈉后病情惡化，鋼板遠(yuǎn)端股骨溶骨性破壞，摔傷后骨折。給予取出鋼板，帶鎖髓內(nèi)釘內(nèi)固定，術(shù)后 4 個(gè)月骨折愈合。

圖1 病例 5，男，31 歲。右股骨粗隆間纖維結(jié)構(gòu)不良并病理性骨折行刮除植骨動(dòng)力髖鋼板內(nèi)固定術(shù) a：術(shù)前股骨粗隆間溶骨性破壞，病理性骨折；b：行腫瘤刮除自體腓骨移植、動(dòng)力髖鋼板內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后 7 天 X 線片；c：術(shù)后 3 年隨訪，應(yīng)用 7 次帕米膦酸二鈉，見植骨愈合、內(nèi)固定牢靠圖2 病例 14，女，10 歲。右股骨、脛骨多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療 a：治療前，CT 冠狀位重建示股骨髓腔內(nèi)“磨砂玻璃樣”改變，無畸形及瀕臨骨折；b：應(yīng)用 9 次帕米膦酸二鈉后，骨量增加Fig.1 A 31-year-old male patient with right femoral intertrochanteric fbrous dysplasia and pathological fractures underwent curettage and bone graft with dynamic hip screw internal fxation a: Femoral intertrochanteric osteolytic destruction and pathological fractures were noticed before the operation; b: The X-ray at 7 days after the operation showed curettage and fbular graft with dynamic hip plate internal fxation; c: The patient was followed up for 3 years and received 7 times of pamidronate disodium injection, with the results of bone union and frm internal fxationFig.2 A 10-year-old female patient with polyostotic fibrous dysplasia in the right femur and tibia received pamidronate disodium injection a: Before the treatment, the CT coronal reconstruction showed frosted glass-like changes in the femoral marrow cavity, without deformities or on the verge of fractures; b: After the injection of pamidronate disodium for 9 times, bone mass was increased

單純藥物治療組，共 13 例。6 例藥物治療后平均 7.5( 6～9 )個(gè)月 X 線片及 CT 顯示均有不同程度的骨量增加、溶骨區(qū)減少、骨皮質(zhì)增厚( 圖2 )。6 例治療后平均 22.5( 21～24 )個(gè)月 X 線片及 CT 均顯示病情無變化，影像學(xué)無明顯變化。1 例 10 歲患者應(yīng)用 8 次帕米膦酸二鈉后病情惡化，股骨近端髓腔內(nèi)由“磨砂玻璃”樣改變逐漸呈“空殼”樣溶骨性改變，皮質(zhì)破壞＞50%，病理骨折可能性增大，及時(shí)給予預(yù)防性鋼板內(nèi)固定治療。

三、疼痛情況

所有病例治療前均存在與纖維結(jié)構(gòu)不良病灶相關(guān)的疼痛，治療后疼痛逐漸減輕，末次隨訪 VAS 評(píng)分平均為優(yōu)( 0～2 )。手術(shù)＋藥物治療組：末次隨訪 VAS 評(píng)分( 1.33±1.1 )明顯小于治療前 VAS 評(píng)分( 7.25±1.7 )，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.002 )。單純藥物治療組：末次隨訪 VAS 評(píng)分( 1.17±1.5 )小于治療前疼痛 VAS 評(píng)分( 5.83±1.3 )，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.002 )。

四、功能情況

所有病例治療后髖關(guān)節(jié)功能明顯恢復(fù)，末次隨訪 Harris 髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分平均為良( 70～80 )。手術(shù)＋藥物治療組：末次隨訪 Harris 評(píng)分( 79.58±5.2 )大于治療前 Harris 評(píng)分( 43.67±31.8 )，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.002 )。單純藥物治療組：末次隨訪Harris 評(píng)分( 79.17±8.4 )大于治療前疼痛 Harris 評(píng)分( 69.75±7.9 )，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＝0.002 )。

五、帕米膦酸二鈉不良反應(yīng)

5 例在首次靜滴帕米膦酸二鈉后次日發(fā)熱，體溫 37.3 ℃～38.5 ℃，給予地塞米松注射液 5 mg＋0.9% 生理鹽水 500 ml 靜滴后發(fā)熱逐漸消退。24 例用藥前后檢查肝功、血生化以及外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)，均未見異常。

討 論

一、帕米膦酸二鈉治療多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良的有效性和安全性

自 1994 年 Liens 等[5]首先報(bào)告靜脈滴注帕米膦酸二鈉治療纖維結(jié)構(gòu)不良獲得確切效果后，二膦酸鹽類藥物得到廣泛應(yīng)用。國(guó)外報(bào)道，使用帕米膦酸二鈉能使多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良患者疼痛明顯減輕、骨折發(fā)生率降低、病變區(qū)皮質(zhì)增厚、骨化增加[9-11]。本組 24 例共接受了 205 次帕米膦酸二鈉治療，治療后末次隨訪疼痛明顯減輕，髖關(guān)節(jié)功能明顯好轉(zhuǎn)。治療后第 1、2 年骨代謝指標(biāo)血清 OC、β-CTx 均較治療前明顯降低。OC 是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種非膠原蛋白，大部分沉積在骨基質(zhì)中，小部分進(jìn)入血液循環(huán)。當(dāng)骨基質(zhì)降解時(shí)，其中的 OC 進(jìn)入循環(huán)中。因此測(cè)定血中 OC，一方面能反映成骨細(xì)胞的活性，但在更大程度上反映的是骨吸收的程度。Zacharin 等[12]對(duì) 8 例多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良患者靜脈滴注帕米膦酸二鈉 1 mg / kg / 天，共 3 天，每半年 1 次，共 2 年。骨鈣素從( 35.5± 5.6 )μg / L 降到( 28.4±4.1 )μg / L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＜0.05 )。β-CTx 是 I 型膠原的降解產(chǎn)物，在I 型膠原降解過程中，該肽段被完整的釋放入血清。在骨骼破壞加快的情況下，β-CTx 濃度會(huì)升高，是反映骨吸收的敏感指標(biāo)。Chapurlat 等[13]對(duì) 20 例纖維結(jié)構(gòu)不良患者靜脈滴注帕米膦酸二鈉 30 mg /天，共 3 天，每半年 1 次，共 8 次。通過檢測(cè)尿的β-CTx，發(fā)現(xiàn)治療后尿的 β-CTx 水平下降 71%( P＝0.002 )。本研究治療后第 1、2 年血清 OC 及 β-CTx明顯降低，說明應(yīng)用帕米膦酸二鈉能有效抑制多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良患者的骨吸收。

本組 24 例行定期影像學(xué)檢查，其中 13 例應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療后平均 15( 2～25 )個(gè)月 X 線片及CT 顯示均有不同程度的骨量增加、溶骨區(qū)減少、骨皮質(zhì)增厚。9 例治療后病情無變化，影像學(xué)無明顯變化。Chapurlat 等[9]對(duì) 50 例有 X 線檢查的 FD 患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)有 27 例( 54% )應(yīng)用帕米膦酸二鈉后影像學(xué)明顯改善，表明應(yīng)用帕米膦酸二鈉能抑制骨吸收，增加骨量，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。但是對(duì)于多發(fā)病變的兒童患者，帕米膦酸二鈉治療病變本身的能力受到了質(zhì)疑。本組有 2 例兒童在行帕米膦酸二鈉治療的 2 年內(nèi)病情惡化，病灶范圍擴(kuò)大，呈溶骨性破壞，1 例出現(xiàn)病理性骨折，1 例瀕臨骨折并給予帶鎖髓內(nèi)針內(nèi)固定。Plotkin 等[14]對(duì) 13 例應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療的多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良的兒童進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，沒有發(fā)現(xiàn)溶骨區(qū)內(nèi)有骨質(zhì)的再填充，反而發(fā)現(xiàn)病變寬度的增大。作者認(rèn)為兒童較成人病變發(fā)展迅速，藥物治療很難控制。雖然帕米膦酸二鈉治療兒童多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良安全性良好，可緩解骨痛，但是沒有證據(jù)表明帕米膦酸二鈉能治療病變本身。因此對(duì)于兒童多發(fā)病變者，在應(yīng)用帕米膦酸二鈉過程中要密切隨訪，如出現(xiàn)溶骨區(qū)擴(kuò)大、畸形加重、瀕臨骨折，須及時(shí)手術(shù)干預(yù)。本組 24 例隨訪時(shí)常規(guī)行病變部位 CT 冠狀位容積重建，通過重建，可以清楚地觀察到髓腔內(nèi)溶骨區(qū)的范圍，骨皮質(zhì)破壞的程度，可以早期評(píng)估出現(xiàn)病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)外研究未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用帕米膦酸二鈉有嚴(yán)重不良反應(yīng)。Chapurlat 等[9]報(bào)道 23 例( 39% )在首次應(yīng)用帕米膦酸二鈉后出現(xiàn)輕到中度的一過性發(fā)熱，3 例出現(xiàn)靜脈刺激癥狀。本組有 5 例出現(xiàn)了一過性發(fā)熱，應(yīng)用地塞米松后緩解，所有患者無肝腎功能損害，無下頜骨壞死等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

二、多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良的手術(shù)適應(yīng)證及手術(shù)方式的選擇

纖維結(jié)構(gòu)不良病變本身并不是手術(shù)的指征，原則上不須進(jìn)行預(yù)防性的刮除植骨，手術(shù)治療的適應(yīng)證為病變引起的骨折或畸形[1]。股骨近端是纖維結(jié)構(gòu)不良最容易累及的部位，由于應(yīng)力的高度集中容易出現(xiàn)骨折、畸形。當(dāng)主訴髖部疼痛加重，須評(píng)估骨折的可能性。影像學(xué)檢查尤其是 CT 冠狀位容積重建顯示應(yīng)力骨折、囊性變或畸形加重，是選擇內(nèi)固定手術(shù)的指征。但對(duì)于瀕臨骨折的患者，評(píng)估病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)具有很大的主觀性和不確定性，需要臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。目前還沒有相關(guān)的臨床評(píng)分系統(tǒng)，李濤等[15]認(rèn)為對(duì)于病變范圍大( 病變區(qū)波及髓腔直徑≥50%，骨皮質(zhì)完整 )或骨強(qiáng)度不佳( 病變侵及骨皮質(zhì)厚度≥50% )者，需要手術(shù)并應(yīng)用內(nèi)固定治療。

病灶刮除植入自體骨或異體骨是治療股骨近端纖維結(jié)構(gòu)不良的常用方法，但對(duì)于病變廣泛、骨強(qiáng)度不佳的患者效果較差。Ennecking 等[16]總結(jié)發(fā)現(xiàn)，25 例股骨近端纖維結(jié)構(gòu)不良接受刮除松質(zhì)骨植骨，13 例出現(xiàn)局部的吸收及病變復(fù)發(fā)。Guille 等[17]對(duì) 13 例股骨近端纖維結(jié)構(gòu)不良進(jìn)行了共計(jì) 24 次刮除自體松質(zhì)骨和( 或 )皮質(zhì)骨植骨，隨訪 2.5～41.3 年發(fā)現(xiàn)，所有的植骨在 X 線片上都出現(xiàn)了吸收，病變沒有消失或減小。本組 8 例行刮除植骨內(nèi)固定術(shù)，3 例出現(xiàn)植骨部分吸收，給予帕米膦酸二鈉治療后，吸收范圍穩(wěn)定沒有變化。為了解決植骨吸收的問題，Ennecking 通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨相對(duì)于松質(zhì)骨更難被吸收及爬行替代，提出了使用自體皮質(zhì)骨植入的方法，對(duì) 15 例股骨近端纖維結(jié)構(gòu)不良者不刮除病灶，直接植入腓骨或脛骨條，平均隨訪 6 年，只有 2 例出現(xiàn)了局部吸收。Stephenson等[18]建議有效地切開復(fù)位內(nèi)固定而不處理病灶，這種方式雖然沒有去除病變組織，但直接加強(qiáng)了局部的骨骼強(qiáng)度而有助于避免局部骨折或畸形等并發(fā)癥的出現(xiàn)，報(bào)道中有 86%( 19 / 22 )的病變通過這種方法獲得了平均 10 年的穩(wěn)定。由于本組中有 1 例做了兩次手術(shù)，第 1 次行股骨近端截骨矯形鋼板內(nèi)固定，術(shù)后應(yīng)用 9 次帕米膦酸二鈉后病情惡化，第2 次行帶鎖髓內(nèi)釘內(nèi)固定且不刮除病灶，故本組共5 例采用內(nèi)固定術(shù)而不刮除病灶。其中 1 例植入異體皮質(zhì)骨板，1 例植入異體骨粒，術(shù)后均給予常規(guī)帕米膦酸二鈉治療，隨訪 15～18 個(gè)月，5 例均無骨折及畸形的發(fā)生，病情無變化。因此我們認(rèn)為，對(duì)于病變范圍局限、溶骨性破壞的病灶，可行刮除植骨內(nèi)固定術(shù)；對(duì)于病變范圍廣、骨強(qiáng)度不佳的患者，可以采用單純內(nèi)固定術(shù)而不處理病灶，如有溶骨性破壞范圍較大，可植入皮質(zhì)骨，術(shù)后應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療，防止植骨吸收及病情惡化。

三、內(nèi)固定的應(yīng)用及選擇

由于股骨近端應(yīng)力高度集中，通過內(nèi)固定可以大大提高局部穩(wěn)定性，Stephenson 等[18]對(duì)＜18 歲的多發(fā)纖維結(jié)構(gòu)不良的 14 例行單純刮除植骨術(shù)，有13 例再次出現(xiàn)病理骨折；對(duì)另一組 15 例行切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)，有 13 例療效滿意。本組共 12 例應(yīng)用內(nèi)固定治療，僅有 1 例鋼板遠(yuǎn)端股骨溶骨性破壞、病理性骨折。因此對(duì)于股骨近端病變范圍廣、骨質(zhì)強(qiáng)度差或伴有髖內(nèi)翻畸形行截骨矯形者，必須采用堅(jiān)強(qiáng)內(nèi)固定治療。

使用何種內(nèi)固定器械，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要取決于病灶范圍和骨的質(zhì)量。髓內(nèi)釘系統(tǒng)總體上優(yōu)于單純螺釘系統(tǒng)、釘板系統(tǒng)。李偉栩等[19]對(duì)12 例多發(fā)骨纖維結(jié)構(gòu)不良并髖內(nèi)翻畸形者采用楔形截骨、動(dòng)力髖或動(dòng)力髁內(nèi)固定，1 例髖螺釘滑動(dòng)、1 例鋼板遠(yuǎn)端股骨干骨折。歐洲小兒骨科協(xié)會(huì)對(duì)累及整個(gè)股骨近端并病理骨折的 8 例 PFD 患者使用鋼板螺釘固定，結(jié)果均出現(xiàn)釘板斷裂和松動(dòng)，畸形加重。該協(xié)會(huì)對(duì)病變范圍大、波及整個(gè)股骨近端的12 例 PFD 患者采用了髓內(nèi)針內(nèi)固定技術(shù)，隨訪時(shí)間超過 10 年，療效滿意[2]。加上進(jìn)行了兩次手術(shù)的1 例，本組共 6 例應(yīng)用髓內(nèi)針治療，沒有出現(xiàn)畸形加重或骨折。我們認(rèn)為選用的內(nèi)固定一定要超過病變本身，髓內(nèi)針才能提供長(zhǎng)期有效的穩(wěn)定性，防止骨折和嚴(yán)重畸形的出現(xiàn)。

四、本研究的不足及局限性

手術(shù)時(shí)機(jī)及內(nèi)固定的選擇主觀性較強(qiáng)，尚未得出統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。報(bào)道的病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間短，未設(shè)隨機(jī)對(duì)照組等，未來還須經(jīng)過多中心、大樣本量的研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，( 1 )帕米膦酸二鈉治療 PFD、MAS療效確切，能減少溶骨性破壞、預(yù)防骨折風(fēng)險(xiǎn)、緩解疼痛、改善髖關(guān)節(jié)功能，不良反應(yīng)輕微、短暫，尤其適合病變范圍廣及多發(fā)性病變的患者，但對(duì)兒童病例要密切隨訪；( 2 )對(duì)無癥狀的 PFD、MAS 患者不需要手術(shù)治療，可直接應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療；( 3 )對(duì)病變范圍局限、溶骨性破壞的 PFD、MAS 須行刮除植骨內(nèi)固定術(shù)，對(duì)于股骨近端病變范圍大、骨強(qiáng)度不佳者可單純內(nèi)固定，二者術(shù)后均須應(yīng)用帕米膦酸二鈉治療，防止植骨吸收及病情惡化。

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( 本文編輯：代琴 )

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Pamidronate disodium for polyostotic fbrous dysplasia in the proximal femur: twenty-four cases report

XU Ming, XU Song-feng, YU Xiu-chun. Orthopedic Department, the General Hospital of Jinan Military Commanding Region, Jinan, Shandong, 250031, PRC

ObjectiveTo investigate the therapeutic methods and clinical effects of pamidronate disodium for polyostotic fbrous dysplasia in the proximal femur in different degrees.MethodsFrom June 2009 to January 2012, 24 patients with polyostotic fbrous dysplasia in the proximal femur were adopted and treated. There were 14 males and 10 females, whose average age was 24 years old( range; 8-61 years ). A combination of surgery and postoperative pamidronate disodium was performed on 11 patients, curettage, bone graft and internal fxation on 8 patients, simple internal fixation on 3 patients and only pamidronate disodium on 13 patients. Pamidronate disodium was taken every 3 months after the operation or after the frst treatment, and the duration was 2 years. Before the treatment or before pamidronate disodium injection, bone metabolic markers were detected and the imaging examination was performed in all the patients, including osteocalcin( OC )and C-terminal telopeptides of type I collagen( CTX-I ).The Visual Analogue Scale( VAS )was used to evaluate the preoperative and postoperative pain. The hip function was systematically assessed based on the Harris hip score. The adverse effects were observed.ResultsA total of 205 times of pamidronate disodium injection were received. All the patients were followed up for 24-55 months, and the median follow-up time was 42 months. At the 2nd year after the treatment, the level of OC in the serum was( 80.195±64.75 )μg/L, which was obviously reduced when compared with the level of( 147.198±104.86 )μg/L before the treatment. The differences between them were statistically signifcant( P=0.000 ). At the 2nd year after the treatment, the level of CTX-I in the serum was( 0.672±0.61 )μg/L, which was also obviously reduced when compared with the level of( 1.396±0.6 )μg/L before the treatment. The differences between them were statistically signifcant( P=0.000 ). In the group of a combination of surgery and postoperative pamidronate disodium, disease progression of fracture again was noticed only in 1 case and frm internal fxation in the other 10 cases, including 7 cases of increased bone mass and 3 cases of no disease progression. In the group of only pamidronate disodium, disease progression was noticed only in 1 case and increased bone mass, reduced osteolysis and cortical thickening of bone in different degrees in the other 12 cases. Pain was gradually relieved after the treatment in all the patients, with excellent VAS scores on average in the latest follow-up. In the group of a combination of surgery and pamidronate disodium, the VAS score was( 1.33±1.1 )points in the latest follow-up, which was obviously reduced when compared with the preoperative VAS score of( 7.25±1.7 )points. The differences between them were statistically signifcant( P=0.002 ). In the group of only pamidronate disodium, the VAS score was( 1.17±1.5 )points in the latest follow-up, which was reduced when compared with the preoperative VAS score of( 5.83±1.3 )points. The differences between them were statistically signifcant( P=0.002 ). The hip function was well restored in all the patients, with good Harris hip scores in the latest follow-up. In the group of a combination of surgery and pamidronate disodium, the Harris hip score was( 79.58±5.2 )points in the latest follow-up, which was greater than the preoperative Harris hip score of( 43.67±31.8 )points. The differences between them were statistically signifcant( P=0.002 ). In the group of only pamidronate disodium, the Harris hip score was( 79.17±8.4 )points in the latest follow-up, which was greater than the preoperative Harris hip score of( 69.75±7.9 )points. The differences between them were statistically signifcant( P=0.002 ). Except that fever was noticed in 5 patients at the 2nd day after the frst intravenous drip infusion of pamidronate disodium, no adverse reactions were found in the 24 patients.ConclusionsPamidronate disodium is effective in the treatment of polyostotic fibrous dysplasia in the proximal femur, with the advantages of inhibiting osteolytic bone destruction, preventing the risk of bone fractures, relieving pain, improving the hip function, reducing adverse reactions and minimizing the treatment time. For the patients with asymptomatic polyostotic fibrous dysplasia or McCune-Albright syndrome, surgery is unnecessary and pamidronate disodium is a good choice. Curettage, bone graft and internal fxation should be performed on the patients with limited extent of lesions and osteolytic bone destruction. Simple internal fxation should be performed on the patients with extensive lesions in the proximal femur, pathological fractures or severe deformities or on the verge of fractures. Both kinds of patients above should receive pamidronate disodium injection after the operation, so as to prevent bone absorption and disease progression.

Fibrous dysplasia of bone; Femur; Reconstructive surgical procedures; Internal fixators; Pamidronate disodium

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.05.013

R738.1

250031 濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院骨病科

于秀淳，Email: yxch48@vip.sina.com

2014-04-07 )