丁天然+孟現(xiàn)民+張永信+董平

摘 要 中成藥在流感治療中一直占有重要地位，然而普通民眾、甚至一些醫(yī)師往往忽視其不良反應(yīng)，以致對患者造成嚴重后果或不必要的損害。本文介紹流感治療指南中常用中成藥制劑的不良反應(yīng)，以便臨床上及時發(fā)現(xiàn)或減少可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 流感 中成藥 藥品不良反應(yīng)

中圖分類號：R286； R978.7 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2014）03-0011-05

Adverse drug reactions of common

Chinese patent medicines recommended by flu guidelines

DING Tianran1*， MENG Xianmin2， ZHANG Yongxin3**， DONG Ping1

（1. Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201518， China； 2. School of Pharmacy，

Fudan University， Shanghai 201203， China； 3. Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Chinese patent medicines have been always playing an important role in flu therapy， however， general patients and even some physicians often overlook probable adverse drug reactions （ADR）， leading to severe results that should have been avoided. In this article， probable ADR of frequently used Chinese patent medicines recommended by flu guidelines are summarized so that ADR can be noticed in time and severe results can be avoided.

KEY WORDS flu； Chinese patent medicine； adverse drug reactions

流行性感冒簡稱流感，是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，是人類面臨的重要公共衛(wèi)生問題之一。流感的流行病學特點為暴發(fā)性，可迅速擴散、造成不同程度的流行，具有季節(jié)性流行和發(fā)病率高、但病死率低（除人禽流感外，病死率一般為0.003% ～ 0.03%）的特點[1]。中成藥治療流感的作用顯著，幾乎所有的流感治療指南都列出了可供選用的中成藥制劑。循證醫(yī)學分析表明，清熱解毒類中成藥治療流感的臨床療效較好[2]。本文搜集最新版的流感、甲型H1N1流感和人感染H7N9禽流感治療指南中列出的常用中成藥制劑，分析并歸納它們的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reactions， ADR）。

1 流感治療指南中列出的中成藥制劑

根據(jù)流感治療指南，中成藥的口服制劑主要用于治療輕癥患者，而注射劑主要用于治療重癥患者?？诜苿┌ㄊ栾L解毒膠囊、銀翹片、桑菊感冒顆粒、雙黃連口服液、藿香正氣丸、葛根芩連口服液、九味羌活顆粒、散寒解熱口服液、連花清瘟膠囊、銀黃顆粒和金蓮清熱泡騰片等；注射劑包括喜炎平注射液、熱毒寧注射液、丹參注射液、參麥注射液、參附注射液和生脈注射液等（表1）。

2 流感治療用中成藥口服制劑的ADR

從藥品說明書、臨床資料和中藥飲片及其毒理學研究資料這3個方面搜集中成藥口服制劑的ADR資料。之所以重視中藥飲片及其毒理學研究資料，是因為藥品說明書和臨床資料提供的ADR資料、尤其是口服制劑的ADR資料非常有限，希望通過中藥飲片及其毒理資料找到中成藥制劑ADR的“蛛絲馬跡”。

2.1 說明書資料

中成藥制劑的ADR在總ADR中占有的比重很大。參照2012年ADR監(jiān)測年度報告，2012年國家ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到ADR報告120余萬份，其中中成藥制劑占17.1%。雖然某些公眾對中成藥制劑ADR的認識有所提高，但大多數(shù)公眾（尤其是中、老年人群）認為中藥無毒、無害，而中成藥制劑的藥品說明書中對ADR的描述也都十分模糊。流感治療指南中經(jīng)常列出的10種中成藥口服制劑均為OTC，但除了散寒解熱口服液的藥品說明書中注明“個別患者服藥后可能出現(xiàn)心慌”外，其余9種藥品說明書中的ADR都稱“尚不明確”。實際上，根據(jù)臨床資料，這些中成藥制劑多少都存在著各種ADR。

2.2 臨床資料

雙黃連口服液的ADR有過敏性皮疹、過敏性休克和胃腸道反應(yīng)[3]。引起變態(tài)反應(yīng)的過敏原可能是金銀花中所含綠原和異綠原類物質(zhì)。制藥過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)也可能成為抗原。

101例藿香正氣水的ADR報告包括抽搐（33例）、顏面或全身潮紅（22例）、瘙癢（17例）、昏迷（18例）、煩躁不安（16例）、過敏性休克（15例）、胸悶（15例）和戒酒樣反應(yīng)（15例）[4]。從藿香正氣水的組分看，厚樸、法半夏可造成呼吸困難、抽搐、喉部痙攣、呼吸機麻痹死亡；廣藿香油可致出汗；法半夏會引起胃腸道反應(yīng)，還能引起心律失常；厚樸所含木蘭箭毒堿可引起心動過速。

2.3 中藥飲片及其毒理資料

從中成藥制劑的方劑組成（表2）推測其ADR是一種可行的方法。

中藥的方劑組成結(jié)構(gòu)最早見于《內(nèi)經(jīng)》，其明確指出了方劑的組成結(jié)構(gòu)可分為君、臣、佐、使4個部分。君藥是對主病或主證起主要治療作用的組分，是方劑中必不可少的組分[5]。由于中成藥口服制劑的成分非常復雜，故本文將討論范圍限定在君藥和臣藥。飲片的毒理資料則均來自《臨床用藥須知：中藥飲片卷（2010年版）》[6]。

1）君藥

在表2列出的10種常用中成藥口服制劑中，以金銀花為君藥的有4種，以連翹、葛根為君藥的有2種，以虎杖、桑葉、句話、廣藿香、羌活為君藥的各1種。這些君藥飲片的注意事項和毒理資料如下——

金銀花：脾胃虛寒及氣虛瘡瘍膿清者禁用。毒理研究未見明顯毒性。連翹：脾胃虛寒及氣虛膿清者不宜用。靜脈內(nèi)注射大劑量連翹酯苷在體外培養(yǎng)中國倉鼠卵巢細胞的細胞染色體畸變試驗和微核試驗中呈陽性?；⒄龋涸袐D慎用。長期使用白藜蘆醇苷（虎杖成分）能引起大鼠腹膜炎、肝細胞壞死和骨髓脂肪增生，大劑量使用可致白細胞減少。羌活：辛香溫燥之性較烈，故陰血虧虛者慎用。羌活用量過多會抑制嘔吐，脾胃虛弱者不宜用。

2）臣藥

在表2列出的10種常用中成藥口服制劑中，以黃芩為臣藥的有3種，以連翹、薄荷為臣藥的有2種，以板藍根、荊芥、淡豆豉、苦杏仁、桔梗、紫蘇葉、白芷、黃連、防風、蒼術(shù)和炙麻黃為臣藥的各1種。這些臣藥飲片的注意事項和毒理資料如下——

黃芩：性苦寒傷胃，脾胃虛寒者不宜用。黃芩口服的毒性甚小，犬大劑量口服其浸劑可見糞便稀軟。薄荷：性芳香辛散、發(fā)汗耗氣，故體虛多汗者不宜用。薄荷可致大鼠急性肝損傷，與四氯化碳所致肝損傷相似。薄荷油在人淋巴細胞姐妹染色單體互換檢驗中呈陽性，且此遺傳毒性有劑量相關(guān)性。板藍根：體虛而無實火熱毒者禁用，脾胃虛寒者慎用。板藍根可明顯誘發(fā)小鼠骨髓嗜多集紅細胞微核和精子畸形?？嘈尤剩簝?nèi)服不宜過量，以免中毒?？嘈尤士诜亩拘源螅谥坪蠖拘越档?。白芷：性辛香溫燥，陰虛血熱者忌用。白芷中的線性香豆精類化合物為光敏性物質(zhì)，進入機體后遇日光或紫外線照射可致皮膚出現(xiàn)皮炎、紅腫、色素增加和表皮增厚等。黃連：性苦寒易傷脾胃，脾胃虛寒者禁用；性苦燥易傷陰津，陰虛津傷者慎用。蒼術(shù)：性苦溫燥烈，故陰虛內(nèi)熱、氣虛多汗者忌用。炙麻黃：炙麻黃發(fā)汗宣肺力強，凡表虛自汗、陰虛盜汗及肺腎兩虛咳喘者均應(yīng)慎用。炙麻黃可興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)和收縮血管、升高血壓，運動員慎用。

3）根據(jù)飲片毒理資料推測的中成藥口服制劑的可能ADR

疏風解毒膠囊：肝損、白細胞減少、致畸。銀翹片：致畸、遺傳毒性。桑菊感冒顆粒：食欲減退、體重減輕、腹瀉、遺傳毒性；內(nèi)服過量易中毒。雙黃連口服液：致畸。藿香正氣水：光敏性。散寒解熱口服液：發(fā)汗宣肺力強，凡表虛自汗、陰虛盜汗及肺腎兩虛咳喘者均應(yīng)慎用；能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)和收縮血管、升高血壓，運動員慎用。連花清瘟膠囊：發(fā)汗宣肺力強，凡表虛自汗、陰虛盜汗及肺腎兩虛咳喘者均應(yīng)慎用；能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)和收縮血管、升高血壓，運動員慎用。

從上可知，根據(jù)飲片毒理資料推測的抗流感中成藥口服制劑的ADR與它們說明書中列出的ADR不符。

3 流感治療用中成藥注射劑的ADR

中成藥注射劑的ADR報告在2001-2003年占中成藥制劑ADR報告總數(shù)的77.2%，在2004-2007年的年占比都為80%左右[5]。

3.1 說明書資料

流感治療指南中列出的常用中成藥注射劑有喜炎平注射液、熱毒寧注射液、丹參注射液、參麥注射液、參附注射液和生脈注射液等（表3）。

3.2 中藥飲片資料

1）組成

表3列出的6種常用中成藥注射劑的組成有穿心蓮、青蒿、金銀花、梔子、丹參、紅參、麥冬、附片和五味子，這些飲片的注意事項和毒理資料如下——

穿心蓮：不宜多服久服；脾胃虛寒者不宜用。超大劑量穿心蓮內(nèi)酯可影響患者肝功能，使部分患者的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平暫時升高，停藥后恢復。青蒿：脾胃虛弱、腸滑泄瀉者慎用；毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為小鼠活動抑制、呼吸減慢，高劑量可致胚胎死亡、胎仔發(fā)育延緩。金銀花：脾胃虛寒及氣虛瘡瘍膿清者禁用。梔子：性苦寒傷胃，陰血虧虛、脾虛便溏者不宜用。大量梔子對小鼠肝臟有一定毒性作用。丹參：不宜與藜蘆同用。紅參：實證、熱證而正氣不虛者忌用；毒理研究未見明顯毒性。麥冬：脾胃虛寒泄瀉、風寒感冒及痰濕咳喘者不宜用。附片：性辛熱燥烈、易傷陰動火，故熱證、陰虛陽亢者忌用，孕婦慎用。附片不宜與半夏、瓜蔞、瓜蔞子、瓜蔞皮、天花粉、川貝母、浙貝母、平貝母、伊貝母、湖北貝母、白蘞或白及同用。毒理研究表明，附片的毒性成分是二萜雙酯類生物堿，包括烏頭堿和中烏頭堿，可引起心律失常等。五味子：味酸，能收斂留邪，凡表邪未解、內(nèi)有實熱以及咳嗽初期、麻疹初期均不宜用。小鼠經(jīng)灌服五味子果實揮發(fā)油后呈中樞神經(jīng)抑制狀態(tài)，活動減少、步態(tài)蹣跚、呼吸困難。

2）根據(jù)飲片毒理資料推測的可能ADR

喜炎平注射液：影響肝功能。熱毒寧注射液：抑制活動、呼吸，延緩胎兒發(fā)育。參附注射液：心律失常。生脈注射液：抑制活動、呼吸困難。

從上可見，根據(jù)飲片毒理資料推測的抗流感中成藥注射劑的ADR與它們說明書中列出的ADR比較接近。

4 討論

4.1 說明書中列出的ADR不完整

僅根據(jù)說明書判斷中成藥制劑的ADR往往不夠，還要結(jié)合臨床資料。而在根據(jù)飲片毒理資料推測中成藥制劑的ADR時，不能簡單地將毒理研究結(jié)果等同于ADR，但具有一定的參考價值。此外，本文分析中也未考慮藥物相互作用問題。

4.2 使用中成藥制劑應(yīng)依據(jù)中醫(yī)理論

各種中藥飲片都有性味與歸經(jīng)，其中性寒的不適脾胃虛寒者用，性溫的不適正氣不虛者用；性寒的適用于風熱感冒，性溫的適用于風寒感冒。使用中成藥制劑時如藥證不符或?qū)λ幬锏墓δ芘c主治把握不準確，即容易引起各種ADR。

4.3 常見的和需特別注意的ADR

根據(jù)藥品說明書，表3中列出的6種常用中成藥注射劑的主要ADR均為過敏反應(yīng)。國家食品藥品監(jiān)督管理總局也曾在其官網(wǎng)上通報了喜炎平注射液和生脈注射液的嚴重過敏反應(yīng)。

中成藥注射劑的成分復雜、注射給藥易誘發(fā)過敏反應(yīng)，故在給藥前一定要詢問患者以往使用過沒有及有無過敏反應(yīng)，給藥時特別是在首次靜脈內(nèi)輸注的最初10 min內(nèi)，醫(yī)護人員必須在場觀察、緩慢給藥，未出現(xiàn)ADR后才可按說明書要求在規(guī)定的時間內(nèi)滴完。一旦發(fā)生ADR應(yīng)及時處理。嬰幼兒、孕婦、老年人和體質(zhì)虛弱者盡量少用多種中藥制成的、缺乏證實其有效性和安全性的系列臨床驗證資料的靜脈內(nèi)用中成藥制劑。對口服用中成藥制劑，療程不可擅自延長。

毒理研究顯示，連翹、薄荷、板藍根和青蒿存在遺傳毒性，但迄今未見人體試驗報道。

4.4 公眾切勿盲目使用中成藥制劑

抗流感中成藥制劑中大量為非處方藥物，公眾能自主獲得與使用，加上中藥無毒、無害的認識誤區(qū)，可能增加其ADR的發(fā)生。從西醫(yī)的角度看，中成藥制劑ADR發(fā)生的原因可以歸納為：未注意過敏體質(zhì)；用藥適應(yīng)證錯誤；聯(lián)合用藥不當；用藥劑量偏大或給藥途徑錯誤[4]。中成藥制劑切勿盲目使用，應(yīng)在醫(yī)（藥）師的指導下用藥。

參考文獻

[1] 衛(wèi)生部流行性感冒診斷與治療指南編撰專家組. 流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2011， 34（10）： 725-734.

[2] 于斌， 陳佳， 厲啟芳， 等. 清熱解毒藥物治療流行性感冒療效的meta分析[J]. 中國醫(yī)院藥學雜志， 2013， 33（17）： 1451-1454.

[3] 郭玉娟， 劉明. 雙黃連口服液不良反應(yīng)臨床分析[J]. 實用藥物與臨床， 2007， 10（3）： 177.

[4] 雷光遠， 雷招寶. 藿香正氣水致不良反應(yīng)/不良事件101例分析[J]. 中成藥， 2012， 34（11）： 2268-2270.

[5] 國家藥典委員會. 臨床用藥須知：中藥成方制劑卷（2010年版）[M]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2011： 14， 35.

[6] 國家藥典委員會. 臨床用藥須知：中藥飲片卷（2010年版）[M]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2011.

（收稿日期：2013-10-09）