魏國義，石秀錦，張海波，鐘 逾，周 洋，賈一新（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥劑科，北京 0009；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心外科，北京 0009；.毅新興業(yè)（北京）科技有限公司，北京 00080）

·實驗研究·

CYP3A基因多態(tài)性與心臟移植術(shù)后環(huán)孢素腎毒性的相關(guān)性

魏國義1，石秀錦1，張海波2，鐘 逾3，周 洋1，賈一新2（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥劑科，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心外科，北京 100029；3.毅新興業(yè)（北京）科技有限公司，北京 100080）

目的：探討心臟移植受者CYP3A基因多態(tài)性與環(huán)孢素（CsA）所致腎毒性易感性的關(guān)系。方法：應(yīng)用飛行時間質(zhì)譜技術(shù)分析66例CsA免疫抑制治療發(fā)生腎毒性（20例）和未發(fā)生腎毒性（46例）心臟移植術(shù)后患者的CYP3A基因多態(tài)性，并通過統(tǒng)計學(xué)分析CYP3A各單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點基因型與CsA所致腎毒性之間的關(guān)系。結(jié)果：篩選出8個標(biāo)簽位點的等位基因在腎毒性和非腎毒性組間的分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)非條件性二元Logistic回歸分析，在AIC定義的共顯性和顯性遺傳模型下，未發(fā)現(xiàn)CYP3A基因8個SNP位點與CsA腎毒性的發(fā)生有顯著性關(guān)聯(lián)。結(jié)論：本研究顯示心臟移植受者本次調(diào)查的CYP3A基因位點與CsA所致腎毒性無顯著性關(guān)聯(lián)。

飛行時間質(zhì)譜技術(shù)；心臟移植；環(huán)孢素；腎毒性；CYP3A；基因多態(tài)性

心臟移植術(shù)后的終生性免疫抑制治療包括監(jiān)測排斥反應(yīng)、維持用藥和治療相關(guān)合并癥等。鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑環(huán)孢素（cyclosporine A，CsA）具有較強的免疫活性，已廣泛用于器官移植術(shù)后抗排異反應(yīng)的治療。臨床使用中發(fā)現(xiàn)，CsA具有治療指數(shù)窄、個體內(nèi)和個體間差異大的特點，主要應(yīng)用治療藥物監(jiān)測方法調(diào)整濃度，但仍難以避免不良反應(yīng)的發(fā)生，文獻[1]報道服用CsA引起腎毒性的發(fā)生率為50% ～ 70%。Morales[2]總結(jié)了腎移植術(shù)后隨訪10年的組織學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)所有使用CsA免疫抑制劑的患者均出現(xiàn)了腎毒性組織學(xué)表現(xiàn)。CsA腎毒性是移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，可能導(dǎo)致腎功能受損和慢性移植物失功，是移植失敗的主要指征。Naesens等[3]綜述了發(fā)生腎毒性的危險因素，包括循環(huán)中CsA過量、CsA在腎組織局部的暴露、高齡腎臟、鹽缺失、非甾體類抗炎藥和利尿藥的使用等。然而，CsA的慢性腎毒性機制至今仍不清楚[4]，因此研究確定CsA慢性腎毒性的易感因素能有效改善CsA腎毒性的臨床治療。

CsA的代謝物在患者血液中的濃度遠(yuǎn)高于CsA原藥[5]；雖然部分CsA代謝物具有免疫抑制作用[6]，但一些代謝物在老鼠腎臟中卻表現(xiàn)出減少腎小球濾過率和形成腎小管空泡化[7]，亦有研究[8]發(fā)現(xiàn)人類血液中CsA的代謝物濃度與腎功能不全具有相關(guān)性，提示這些代謝物或許在CsA慢性腎毒性的形成過程中具有非常重要的作用，同時CsA主要通過包括CYP3A4、CYP3A5在內(nèi)的CYP3A亞家族進行代謝[9]。但關(guān)于CYP3A基因多態(tài)性與心臟移植患者CsA慢性腎毒性的相關(guān)研究國內(nèi)外鮮有報道，本研究旨在探討CYP3A基因多態(tài)性對心臟移植患者CsA慢性腎毒性的影響，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2004年1月 – 2012年12月在我院行心臟移植術(shù)的患者，共計71例。入選者無其他嚴(yán)重疾病。排除術(shù)后失訪患者3例、術(shù)后1個月內(nèi)死亡患者2例，共有66例患者入組。所有入組患者術(shù)后均采用CsA、嗎替麥考酚酯、糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制方案治療，于手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后第4天行免疫誘導(dǎo)治療[巴利昔單抗（舒萊）20 mg·d-1，ivgtt]。術(shù)后第3天或氣管插管拔管后開始口服CsA，起始劑量為5 mg·kg-1·d-1，分2次口服，之后通過監(jiān)測CsA血藥濃度調(diào)整劑量，調(diào)整后的維持劑量為1.2 ～ 3.0 mg·kg-1·d-1。移植術(shù)后6個月停用糖皮質(zhì)激素，繼續(xù)使用CsA、嗎替麥考酚酯。本研究經(jīng)過我院倫理委員會的批準(zhǔn)，患者或其家屬均知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)

詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)量、身高等一般臨床資料，及移植術(shù)后環(huán)孢素劑量、CsA全血濃度、肝腎功能等實驗室檢查結(jié)果。測定66例患者CYP3A4、CYP3A5基因多態(tài)性。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn)

慢性腎毒性組入選標(biāo)準(zhǔn)：1）心臟移植術(shù)后，定期復(fù)診至少12個月；2）在移植后持續(xù)超過3個月的時間里，血清肌酐值至少＞ 141.44 μmol·L-1，但＜ 397.80 μmol·L-1；或爬行肌酐值大約超過基準(zhǔn)線的20%；3）改用其他免疫抑制劑后的6個月內(nèi)，肌酐值緩慢降至基準(zhǔn)線[10-11]。

對照組入選標(biāo)準(zhǔn)：心臟移植術(shù)后，定期復(fù)診至少12個月，且血清肌酐值持續(xù)＜ 141.44 μmol·L-1。

1.4 標(biāo)本采集與分離

收集隨訪的心臟移植患者服藥后12 h的空腹靜脈血進行CsA血藥濃度監(jiān)測，并留取監(jiān)測后乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝的靜脈全血2 mL，應(yīng)用全基因組DNA提取試劑盒（北京天根生化有限公司），按照說明書從1 mL外周血中提取白細(xì)胞基因組DNA[溶解于0.1×TE緩沖液中（10 mmol·L-1Tris-HCL，1 mmol·L-1EDTA，pH 8.0），于– 20 ℃冰箱儲存?zhèn)溆胅進行檢測。使用前經(jīng)DU 800 紫外可見分光光度計（美國Beckman Coulter 公司）檢測，D（260）/D（280）均在1.6 ～ 2.0范圍內(nèi)，DNA濃度均在10 ng·mL-1以上。

1.5 標(biāo)簽SNP的選擇[12]

使用HapMap數(shù)據(jù)庫的人類全基因組的SNP基因型數(shù)據(jù)進行標(biāo)簽位點的選擇。再使用Haploview 4.2程序?qū)腍apMap下載的中國漢族人群（CHB）基因型數(shù)據(jù)進行標(biāo)簽位點的選擇，從CYP3A基因相關(guān)序列中共找到8個次要等位基因頻率（MAF） ＞ 0.01的Tag SNP。

1.6 SNP質(zhì)譜分型[12]

應(yīng)用Sequenom公司的基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜系統(tǒng)（MALDI-TOF MS）中的iPLEX試劑盒進行SNP基因型分析[13]。其步驟簡述如下：1）多重PCR引物設(shè)計與擴增；2）去除未反應(yīng)的引物和dNTPs；3）單堿基延伸PCR反應(yīng)；4）純化的延伸反應(yīng)產(chǎn)物進行MALDI-TOF-MS分析；5）數(shù)據(jù)采集和基因型分析。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析兩組樣本年齡、性別、體質(zhì)量、身高的組間差異，并對腎毒性和無腎毒性樣本中的等位基因頻率和基因型頻率的統(tǒng)計學(xué)差異應(yīng)用χ2檢驗。在http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwal.pl網(wǎng)站，對無腎毒性對照樣本的各個位點進行Hardy-Weinberg平衡檢驗，其本質(zhì)上是χ2檢驗，α = 0.05。采用Akaike's信息標(biāo)準(zhǔn)（AIC）[14]選取最保守的遺傳模型，對各個SNP進行分析。應(yīng)用STATA 10.0軟件進行非條件性二元Logistic回歸分析，并輔以年齡、性別的校正，計算目標(biāo)SNP基因型的優(yōu)勢比（odds ratios，OR）和95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）。所有P值均為雙尾檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

66例心臟移植術(shù)患者接受CsA治療，46例未發(fā)生腎毒性作為對照組，20例被診斷為慢性腎毒性，其中13例患者血清肌酐絕對值超標(biāo)，腎毒性發(fā)生時間為CsA用藥后（12.69±10.96）個月；7例患者爬行肌酐值超過基準(zhǔn)線的20%，腎毒性發(fā)生時間為（16.71 ± 17.95）個月。兩組患者的一般臨床資料比較詳見表1。由表1可知，兩組患者年齡、性別、身高及體質(zhì)量等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較.Tab 1 Comparison of clinical data between two groups.

表1 兩組患者一般臨床資料的比較.Tab 1 Comparison of clinical data between two groups.

臨床特征 慢性腎毒性組 無腎毒性組病例數(shù) 20 46性別（男/女） 18/2 39/7年齡/歲 43.95 ± 12.63 41.98 ± 14.91身高/cm 172.42 ± 7.11 168.87 ± 8.55體質(zhì)量/kg 72.05 ± 14.42 65.00 ± 14.79

2.2 單位點關(guān)聯(lián)分析

CYP3A基因SNP的rs編號、染色體位置和等位基因頻率詳見表2。所有位點無腎毒性對照組都通過了Hardy-Weinberg平衡檢驗（P ＞0.05）。CYP3A基因8個SNP位點的等位基因在腎毒性和非腎毒性組間的分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 CYP3A基因8個單核苷酸多態(tài)性（SNP）的相關(guān)信息Tab 2 Information about 8 genotyped SNP of CYP3A gene

經(jīng)非條件性二元Logistic回歸分析，在AIC定義的共顯性和顯性遺傳模型下，發(fā)現(xiàn)CYP3A基因16個SNP位點與CsA腎毒性的發(fā)生無顯著性關(guān)聯(lián)，見表3。

3 討論

CsA主要通過包括CYP3A4、CYP3A5在內(nèi)的CYP3A亞家族進行代謝，CYP3A是細(xì)胞色素P450酶的一個亞家族，主要分布在肝和小腸，是參與藥物代謝和口服藥物首過效應(yīng)的主要酶系[15]。CYP3A亞家族在人體內(nèi)有CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7及CYP3A43 四種亞型，它們串聯(lián)排列于7q22.1長約231 kb的基因座內(nèi)。迄今為止，CYP3A4已經(jīng)確定有40個等位基因，CYP3A5存在30多個等位基因（http://www. cypalleles.ki.se）。本研究使用Haploview軟件共從CYP3A基因相關(guān)序列中找到8個Tag SNP（代表20個SNP）進行CsA腎毒性易感基因相關(guān)性研究。

2007年Du等[16]對中國漢族、侗族和畬族3個民族人群中CYP3A基因多態(tài)性進行研究，發(fā)現(xiàn)CYP3A4*1G（Tag SNP rs4646440，被代表位點rs2242480）是目前中國人群中己確定的CYP3A4中等位基因突變率最高的位點，可能是中國人群中CsA有效劑量存在個體差異的重要影響因素之一，漢族人的突變頻率為22%。本研究CYP3A4*1G的突變頻率為29.3%，與文獻報道相符。Kuehl等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5的基因突變是產(chǎn)生酶活性差異的最主要原因，其中最具功能意義的突變位點是CYP3A5*3（Tag SNP rs4646446，被代表位點rs776746）。CYP3A5*3在外顯子3（6986A ＞ G）的突變，引起可變剪切，產(chǎn)生了不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，使得攜帶突變型純合子個體（CYP3A5*3/*3）不表達CYP3A5。因而，不論研究對藥物代謝影響，還是與疾病發(fā)生的相關(guān)性，均聚于其身。不同種族間CYP3A5的變異率有所不同，其中CYP3A5*3在白種人的突變頻率為77.6%，在黑種人的突變頻率為70.6%，而在中國人、日本人中的突變頻率分別為71% ～ 76%、71% ～ 85%[18]。本研究CYP3A5*3的突變頻率為80.4%，與文獻報道相符。

Christians等[8]研究表明，CsA及其代謝物在腎組織局部的暴露是移植后慢性腎毒性發(fā)生的危險因素，但關(guān)于CYP3A4*1G、CYP3A5表達個體差異與腎毒性發(fā)生的相關(guān)性尚存在爭議。有學(xué)者[19-20]通過對以CsA為主要免疫抑制劑的患者進行CYP3A5基因多態(tài)性與CsA慢性腎毒性的研究，發(fā)現(xiàn)攜帶CYP3A5*1（表達CYP3A5）的腎移植患者比攜帶CYP3A5*3/*3（不表達CYP3A5）的腎移植患者具有更高獲得CsA慢性腎毒性的風(fēng)險。2008年Fukudo等[21]展開了對肝移植患者一年后CYP3A5基因型與腎功能不全發(fā)生率的相關(guān)性研究，結(jié)果卻與上述研究相反，CYP3A5*1相對于CYP3A5*3/*3腎功能不全的發(fā)生率明顯降低。出現(xiàn)這樣的矛盾，有文獻[22]分析：腎移植患者在肝臟中表達CYP3A5，導(dǎo)致了體內(nèi)的免疫抑制劑代謝物濃度較高（歸因于腎移植患者的CYP3A5基因型，腎臟基因由供腎者表達）；而肝移植患者如果表達CYP3A5時，肝移植患者腎內(nèi)的CYP3A5能把積聚在腎臟中的藥物代謝，減少免疫抑制劑在腎臟中的積聚（歸因于腎臟的CYP3A5基因型，肝臟由捐贈者表達）。有研究[23-24]表明CYP3A5的基因多態(tài)性與移植患者慢性腎毒性無相關(guān)性，如Klauke等[23]對106例心臟移植患者病例對照研究發(fā)現(xiàn)CYP3A5*3基因多態(tài)性與CsA的腎毒性間未見明顯差異，謝宇等[24]對141例腎移植患者研究發(fā)現(xiàn)包括CYP3A5*3在內(nèi)的4個CYP3A5 SNP位點均與腎毒性無顯著性相關(guān)。另外，關(guān)于CYP3A4*1G表達個體差異與腎毒性發(fā)生的相關(guān)性研究結(jié)果也不一致。保澤慶[22]對400名腎移植病例對照研究發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP3A4*lG/*lG基因的腎移植患者獲得慢性腎毒性的風(fēng)險是攜帶CYP3A4*1/*1或CYP3A4*l*lG基因型個體的2.914倍。而Wang等[25]對106例心臟移植患者病例對照研究發(fā)現(xiàn)CYP3A4*1G基因多態(tài)性與CsA的腎毒性間未見明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn)包括CYP3A4*1G在內(nèi)的4個CYP3A4 SNP位點均與腎毒

性無顯著性相關(guān)，與Wang等[25]的研究結(jié)果一致。

表3 CYP3A基因8個SNP在腎毒性組和非腎毒性組的基因型頻率及其與CsA腎毒性的關(guān)聯(lián)分析Tab 3 Analysis of genotype frequencies of 8 tag SNPs of CYP3A gene between nephrotoxicity group and non-nephrotoxicity group and their association with CsA nephrotoxicity

綜上所述，本研究認(rèn)為CYP3A4、CYP3A5基因多態(tài)性與CsA腎毒性的發(fā)生無顯著性關(guān)聯(lián)，但由于本研究樣本量較小，且臨床研究存在諸多混雜因素，研究結(jié)果仍需更大樣本量的實驗數(shù)據(jù)加以驗證。同時CsA慢性腎毒性的發(fā)病機制復(fù)雜，其他可能對CsA腎毒性有影響的風(fēng)險因素也不容忽視，此部分內(nèi)容將在未來的研究中進一步完善。隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，基因多態(tài)性在其中的確切發(fā)病機制將進一步被闡明，這將有助于心臟移植患者CsA藥物治療，從而實現(xiàn)個體化給藥，為心臟移植患者腎毒性的防治和CsA的合理應(yīng)用提供參考。

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Relationship between genetic polymorphisms of CYP3A and susceptibility to cyclosporine nephrotoxicity in Chinese heart transplant recipients

WEI Guo-yi1, SHI Xiu-jin1, ZHANG Hai-bo2, ZHONG Yu3, ZHOU Yang1, JIA Yi-xin2(1. Department of Pharmacy, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China; 2. Department of Cardiac Surgery, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China; 3. Bioyong Technologies Inc., Beijing 100080, China)

Objective:To investigate the relationship between genetic polymorphisms of CYP3A and susceptibility to cyclosporine nephrotoxicity in Chinese heart transplant recipients.Methods:Genetic polymorphisms of CYP3A in 66 heart transplant recipients with or without nephrotoxicity (20 : 46) after immunosuppressive therapy were analyzed by MassARRAY. The relationship between the genotypes of CYP3A single nucleotide polymorphism (SNP) and cyclosporine nephrotoxicity was analyzed by the univariate and non-conditional binary Logistic regression.Results:There was no significant difference in the frequency of alleles in 8 tags of CYP3A between nephrotoxicity group and non-nephrotoxicity group. Moreover, no statistically signi fi cant difference in CYP3A genotypes was found between two groups.Conclusion:There was no signi fi cant relativity between tags of CYP3A and CsA nephrotoxicity in the heart transplant recipients in this survey.

MassARRAY; Heart transplantation; Cyclosporine; Nephrotoxicity; CYP3A; Genetic polymorphism

R979.5

A

1672 – 8157(2014)04 – 0204 – 05

2013-12-16

2014-05-19）

魏國義，女，主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)及藥物基因組學(xué)。E-mail：weiguoyi2013@163.com