溫 劍，付文廣，雷正明

膽汁酸是膽固醇代謝的主要產(chǎn)物，由肝臟合成，并規(guī)律分泌入腸道，幫助乳化和消化食物中的脂類。膽汁酸作為信號(hào)分子，激活細(xì)胞核及細(xì)胞膜受體，而且通過(guò)多種信號(hào)途徑參與糖、脂代謝的調(diào)節(jié)，與機(jī)體能量代謝的動(dòng)態(tài)平衡密切相關(guān)［1］。

1 膽汁酸和脂代謝調(diào)節(jié)

膽汁酸對(duì)食物性脂類的吸收和膽固醇代謝具有重要調(diào)控作用。膽汁酸促進(jìn)食物中脂肪的乳化，活化脂肪酶，增強(qiáng)脂肪酶的活性，促進(jìn)脂肪的消化和吸收。早期研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸腸肝循環(huán)與肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）的合成之間呈反比關(guān)系。近期研究表明，膽汁酸可激活法尼醇X 受體-a（FXR-a）、TGR5等信號(hào)分子，通過(guò)多種信號(hào)途徑反饋調(diào)節(jié)自身的腸肝循環(huán)，同時(shí)還有降低血漿高密度脂蛋白（HDL）和三酰甘油（TG）的作用。以上研究顯示膽汁酸通過(guò)信號(hào)分子途徑與脂蛋白及膽固醇代謝密切相關(guān)。其中FXR是膽汁酸信號(hào)在肝臟的主要介導(dǎo)途徑［2］，已被證實(shí)與脂代謝相關(guān)疾病有密切聯(lián)系，如膽石病、膽汁淤積以及脂肪肝等。

FXR 能通過(guò)對(duì)膽汁酸和脂蛋白的直接和間接調(diào)控，調(diào)節(jié)膽固醇以及TG 在血漿中的轉(zhuǎn)運(yùn)和在相應(yīng)組織中的分解代謝。（1）在肝臟，F(xiàn)XR誘導(dǎo)短異二聚體伴侶（SHP）的表達(dá)，抑制CYP7A1 轉(zhuǎn)錄所必須的受體，如肝受體類似物-1（LHR-1）、肝X 受體（LXR）、肝細(xì)胞核受體4a（HNF4a），反饋性抑制肝臟膽汁酸以及TG 的合成。（2）在遺傳性肥胖小鼠中，F(xiàn)XR 基因敲除后表現(xiàn)出TG水平顯著升高，盡管VLDL并無(wú)改變，但載脂蛋白CII（apoCII）表達(dá)的下降才是減少TG 清除的原因。也有研究發(fā)現(xiàn)，服用FXR 激動(dòng)劑可降低肥胖小鼠的TG水平，說(shuō)明FXR的激活可降低VLDL，這與降低肝臟脂肪合成及TG水平密切相關(guān)［3］。（3）FXR誘導(dǎo)肝低密度脂蛋白受體（LDLR）的表達(dá)和活性增加，表明FXR 的激活可降低血漿低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）［4］。（4）FXR 誘導(dǎo)磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（phospholipidtransfer protein,PLTP）表達(dá)，加速肝臟對(duì)HDL 中脂質(zhì)的攝取和清除。（5）過(guò)氧化物酶體增殖受體γ輔激活 因 子-1a（peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1a,PGC-1a）也可作為FXR的輔激活因子參與減少肝TG 合成，增加TG 清除，并促進(jìn)PGC-1a 介導(dǎo)的脂肪酸β氧化。（6）FXR 激活還可活化成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-19（FGF-19），間接下調(diào)CYP7A1 的表達(dá)而減少膽汁酸合成。這可能會(huì)降低對(duì)飲食中脂質(zhì)的吸收，導(dǎo)致脂肪組織減少和組織中甘油三酯水平下降。FGFl9 還可誘導(dǎo)人apoA 轉(zhuǎn)基因小鼠原代培養(yǎng)肝細(xì)胞ERK1/2 發(fā)生磷酸化，激活下游的級(jí)聯(lián)信號(hào)，從而抑制apoA 基因的表達(dá)，降低血漿apoA 和脂蛋白（a）水平。（7）無(wú)論在血脂正?；蚋咧Y患者中，通過(guò)BAS 治療減少膽汁酸池，可使VLDL增加，導(dǎo)致TG升高，而高脂血癥患者服用CDCA可降低TG。

因此，無(wú)論在人或小鼠，F(xiàn)XR 激活可通過(guò)多種途徑改善高脂血癥，減輕脂肪變性，有利于改善脂肪肝甚至非酒精性脂肪肝（NASH）。

2 膽汁酸和糖代謝調(diào)節(jié)

FXR可調(diào)節(jié)葡萄糖合成基因，如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）、G6PD，但激活FXR 后對(duì)糖代謝的作用機(jī)制目前研究結(jié)果并不一致。（1）膽汁酸通過(guò)FXR-SHP途徑在糖脂代謝的調(diào)節(jié)和相互聯(lián)系中起著至關(guān)重要的作用［5］。研究表明FXR 激活后增加PEPCK表達(dá)和葡萄糖的輸出［6］。野生型小鼠通過(guò)CA干預(yù)后，多種葡萄糖合成基因，如PPAR-1a、PEPCK和G6PD，表達(dá)減少，促進(jìn)糖異生，降低空腹血糖，而FXR或SHP 基因敲除小鼠則無(wú)此現(xiàn)象，提示膽汁酸通過(guò)FXR-SHP 軸調(diào)節(jié)糖代謝［7］。CDCA 也可通過(guò)FXR 途徑抑制HNF4a的表達(dá)而降低PEPCK和G6PD的轉(zhuǎn)錄［8］。FXR 基因敲除小鼠不僅表現(xiàn)出糖酵解和脂肪生成基因轉(zhuǎn)錄加劇［9］，同時(shí)腸道對(duì)葡萄糖的吸收延遲，證實(shí)FXR 在調(diào)節(jié)糖代謝中有著重要作用。（2）但也有報(bào)道證實(shí)，膽汁酸通過(guò)FXR依賴或不依賴的途徑對(duì)G6PD、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）及1，6 二磷酸果糖激酶等糖異生基因起抑制作用，調(diào)控糖代謝［10］。研究發(fā)現(xiàn)［11］，F(xiàn)XR敲除可以改善代謝綜合征小鼠模型的血清糖代謝平衡。Bjursell M 等［12］也證實(shí)敲除FXR 可改善肥胖型小鼠血糖水平，增加能量消耗。盡管FXR對(duì)糖代謝的調(diào)控部分是矛盾的，但這也證實(shí)FXR 在糖代謝及胰島素敏感性有著重要的調(diào)控作用，需要更多的研究證明其具體機(jī)制。

膽汁酸可能還通過(guò)激活一種G 蛋白耦聯(lián)受體TGR5 來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。Watanabe 等［13］給小鼠喂食膽汁酸，發(fā)現(xiàn)其可增加褐色脂肪組織的能量消耗，改善葡萄糖代謝，并延緩肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在褐色脂肪組織，膽汁酸與細(xì)胞膜上的TGR5結(jié)合后，胞內(nèi)的cAMP產(chǎn)生增加，繼而2 型碘化甲腺原氨酸脫碘酶（D2，cAMP 依賴性甲狀腺激素活化酶）活性增強(qiáng)，最終通過(guò)促進(jìn)線粒體活性而使細(xì)胞能量消耗增加，同時(shí)觀察到這種效應(yīng)在D2缺陷的小鼠缺失。在人類，D2活性增強(qiáng)也能夠通過(guò)增加骨骼肌的氧化磷酸化作用而增加能耗，從而降低血糖。TGR5的活化還能促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1的產(chǎn)生［14］。胰高血糖素樣肽-1能促進(jìn)胰島素分泌，而改善葡萄糖代謝，同時(shí)也在一定程度上促進(jìn)能量消耗和使體重減輕。此外，膽汁酸還能通過(guò)促進(jìn)FGF-19 的表達(dá)，增加線粒體活性和能量消耗，從而改善葡萄糖代謝。已有報(bào)道證實(shí)，膽汁酸通過(guò)FXR-SHP 途徑在糖脂代謝調(diào)節(jié)和相互聯(lián)系中起至關(guān)重要的作用［15］。

葡萄糖可促進(jìn)FXR和CYP7A1的表達(dá)，而胰島素抑制其表達(dá)，則提示葡萄糖可調(diào)節(jié)膽汁酸代謝［16］。長(zhǎng)期高血糖水平向肝臟發(fā)出信號(hào)，增加了ATP檸檬酸鹽裂合酶的核豐度，從而增加乙酰輔酶A 的水平，這導(dǎo)致通過(guò)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase，HAT）的H3K9 的乙酰化作用增加，降低G9a 介導(dǎo)的H3K9甲基化，誘導(dǎo)CTP7A1的轉(zhuǎn)錄，使膽汁酸合成增加［17］。這項(xiàng)研究表明，病理?xiàng)l件下的高血糖水平可能也是調(diào)節(jié)膽汁酸合成的重要機(jī)制。Berrabah W 等［18］證實(shí)葡萄糖通過(guò)O-連接的N-乙酰葡糖胺糖基化修飾（O-GlcNAcylation）途徑濃度依賴性調(diào)節(jié)FXR受體活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)肝臟膽汁酸的合成。

因此，膽汁酸和糖代謝是相互影響、調(diào)節(jié)的過(guò)程，從膽汁酸信號(hào)途徑研究糖代謝異常相關(guān)疾病，如糖尿病、代謝綜合征等，將是一個(gè)新的方向。

3 膽汁酸和能量代謝

膽汁酸作為信號(hào)分子參與代謝和能量平衡的調(diào)控，但也有文獻(xiàn)報(bào)道人的血清膽汁酸水平并不與能量代謝一致［19］，這提示能量代謝可能與膽汁酸受體的水平有更大關(guān)系?？紤]到膽汁酸的內(nèi)分泌和旁分泌功能，膽汁酸的相關(guān)受體，如：FXR 和TGR5，已經(jīng)作為代謝綜合征和相關(guān)疾病，如：糖尿病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肝臟疾病、癌癥等新的藥物靶點(diǎn)。

膽汁酸激活多種信號(hào)途徑，包括膽汁酸核受體FXR和FXR誘導(dǎo)的FGF19去調(diào)節(jié)進(jìn)食狀態(tài)下新陳代謝。在嚙齒類動(dòng)物中，棕色脂肪組織（BAT）是生熱作用的主要位點(diǎn)。SHP 是FXR 的直接靶基因，能夠通過(guò)抑制PGC-1 表達(dá)負(fù)調(diào)節(jié)BAT。SHP 缺陷小鼠會(huì)增加能量消耗，增加對(duì)食物誘導(dǎo)的肥胖癥的抵制。FGF19 通過(guò)作用于肝臟和棕色脂肪組織（BAT）來(lái)調(diào)節(jié)能量代謝。

膽汁酸也可通過(guò)膜受體TGR5調(diào)節(jié)能量代謝［20］，而并不依賴FXR。TGR5 的基因敲除小鼠具有自發(fā)肥胖傾向，雌性小鼠給予高脂飲食體重明顯增加［21］，而補(bǔ)充CA 后，激活TGR5 可防止高脂飲食引起的脂肪組織質(zhì)量和形態(tài)的改變［22］。TGR5 對(duì)體重的影響主要是通過(guò)增加能量消耗而并非減少熱量的攝取。TGR5的激活能誘導(dǎo)甲狀腺激素Ⅱ型脫碘酶（deiodinaseⅡ,DII）的表達(dá)，從而在褐色脂肪局部提高甲狀腺激素的水平，增加氧氣消耗和能量的產(chǎn)生［23］。與此同時(shí)，TGR5 激動(dòng)劑可能成為促進(jìn)能量消耗，對(duì)改善肥胖、減重和基礎(chǔ)代謝率有重要作用［24］。

AMPK（AMP-activated protein kinase）是監(jiān)測(cè)細(xì)胞能量狀態(tài)的“能量表”，廣泛分布在肝臟、骨骼肌、脂肪、大腦等全身各處，主要促進(jìn)葡萄糖、脂肪分解代謝和抑制能量的消耗（比如：蛋白質(zhì)、脂肪酸和膽固醇等的合成）而促進(jìn)能量的產(chǎn)生。肝內(nèi)AMPK 的激活依靠其激活的AMPKα2的過(guò)度表達(dá)或者AICAR治療去降低甘油三酯水平，而肝內(nèi)AMPK 的缺失導(dǎo)致脂肪生成增加。Li 等［25］研究顯示在人肝細(xì)胞中加入AICAR（AMPK 激活劑）能抑制CYP7A1 mRNA 的表達(dá)，而加入復(fù)合物C（AMPK 抑制劑）可以誘導(dǎo)CYP7A1 mRNA 的表達(dá)，這說(shuō)明葡萄糖通過(guò)抑制AMPK 活性促進(jìn)CYP7Al mRNA 表達(dá)。由于AMPK能抑制HNF4α的活性［26］，Li 等證實(shí)糖原通過(guò)抑制AMPK 活性進(jìn)而激活HNF4α促進(jìn)CYP7A1 的生成。因此，AMPK可能是膽汁酸與能量代謝之間的重要調(diào)控因素。

4 展 望

隨著對(duì)膽汁酸信號(hào)通路的深入研究，膽汁酸不僅作為脂類食物的“皂化劑”，同時(shí)在糖、脂代謝和能量平衡的調(diào)節(jié)中也必不可少。特別是以中心性肥胖、高血壓、糖耐量異常以及胰島素抵抗（IR）、血脂紊亂、脂肪肝為主要臨床表現(xiàn)的代謝綜合癥（MS）成為一種新的慢性疾病和公共衛(wèi)生問(wèn)題，膽汁酸及膽汁酸受體可能成為治療代謝相關(guān)性疾病的新的方向。目前，膽汁酸衍生物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。Watanabe M等［28］證實(shí)膽汁酸結(jié)合樹脂不僅可以降低膽固醇，還可以減重，改善胰島素抵抗。相信不久就會(huì)有一批針對(duì)膽汁酸及膽汁酸受體的藥物應(yīng)用于臨床，對(duì)代謝性疾病提供新的治療手段。

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