唐 帥，黃宇光

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科， 北京 100730

術(shù)后鎮(zhèn)痛理念新跨越：從超前鎮(zhèn)痛到預(yù)防性鎮(zhèn)痛

唐 帥，黃宇光

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科， 北京 100730

術(shù)后疼痛；預(yù)防性鎮(zhèn)痛；超前鎮(zhèn)痛；中樞敏化；外周敏化

圍術(shù)期急性疼痛是令每一位手術(shù)患者擔(dān)心卻必須面對的問題，也是麻醉醫(yī)生的重要工作內(nèi)容之一。如果術(shù)后早期的急性疼痛得不到及時(shí)控制，會(huì)增加患者痛苦，增加并發(fā)癥，甚至?xí)D(zhuǎn)變成慢性疼痛，給患者帶來長久的煩惱，降低生存質(zhì)量。如何為患者提供完善的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛是麻醉學(xué)領(lǐng)域的重大課題，至今仍沒有一個(gè)明確的答案。早在一個(gè)世紀(jì)以前，Crile[1]就提出了“anoci-association”的概念，意思是阻斷一切有害的刺激。在二十世紀(jì)，該理論被解讀為超前鎮(zhèn)痛(pre-emptive analgesia)。超前鎮(zhèn)痛學(xué)說認(rèn)為防止傷害性沖動(dòng)到達(dá)中樞可以預(yù)防疼痛的發(fā)生，這種治療措施優(yōu)于在疼痛發(fā)生之后再治療疼痛[2]。進(jìn)入二十一世紀(jì)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到超前鎮(zhèn)痛概念的不足，并將這一理論發(fā)展成預(yù)防性鎮(zhèn)痛(preventive analgesia)[3]。本文將回顧從超前鎮(zhèn)痛到預(yù)防性鎮(zhèn)痛概念的發(fā)展歷史，比較二者的作用機(jī)制，了解預(yù)防性鎮(zhèn)痛的研究現(xiàn)狀，并展望鎮(zhèn)痛研究前景。

從超前鎮(zhèn)痛到預(yù)防性鎮(zhèn)痛的概念遷移

歷史回顧

早在1913年，美國外科醫(yī)生Crile(1864—1943)提出了“anoci-association”的概念[1]，其理念是通過防止大腦接收到有害信號或疼痛刺激來避免儲(chǔ)存在大腦細(xì)胞中的能量在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后被消耗。他提倡在為患者進(jìn)行全身麻醉前進(jìn)行區(qū)域神經(jīng)阻滯，阻斷術(shù)中傷害性刺激傳入大腦，從而防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生變化而導(dǎo)致疼痛創(chuàng)傷。1983年Woolf[4]在Nature上發(fā)表了一篇?jiǎng)游锷窠?jīng)生理學(xué)方面的研究，發(fā)現(xiàn)在電刺激大鼠造成脊髓后角神經(jīng)元中樞敏化(central sensitization)模型中，在給予傷害性刺激前阻斷刺激的傳入可以有效減少或消除中樞敏化，預(yù)防中樞敏化比逆轉(zhuǎn)中樞敏化所需的嗎啡劑量小得多，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展并提出了超前鎮(zhèn)痛和外周敏化(peripheral sensitization)的概念。但超前鎮(zhèn)痛的有效性一直存在爭議，佘守章等[5]回顧了3篇有代表性的超前鎮(zhèn)痛薈萃分析，發(fā)現(xiàn)隨著隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)的選擇標(biāo)準(zhǔn)和鎮(zhèn)痛效果的評價(jià)指標(biāo)不同，超前鎮(zhèn)痛的優(yōu)越性也不確定。2000年Dionne等[3]對超前鎮(zhèn)痛相關(guān)研究進(jìn)行了綜述并提出預(yù)防性鎮(zhèn)痛的概念，主張?jiān)谔弁窗l(fā)生前使用鎮(zhèn)痛藥，不應(yīng)僅限于手術(shù)之前，而是貫穿于圍術(shù)期全程。

超前鎮(zhèn)痛與預(yù)防性鎮(zhèn)痛概念比較

超前鎮(zhèn)痛指術(shù)前進(jìn)行某種鎮(zhèn)痛治療比手術(shù)后或切皮后給予同樣的治療更加有效[6]。它著重強(qiáng)調(diào)在外科手術(shù)開始之前而非之后實(shí)施疼痛治療，與常規(guī)鎮(zhèn)痛唯一的差別是鎮(zhèn)痛的時(shí)機(jī)。因此，超前鎮(zhèn)痛是一項(xiàng)需要在疼痛發(fā)生之前進(jìn)行的操作，目的是減少由手術(shù)誘發(fā)的內(nèi)向傷害感受信號傳遞引起的生理反應(yīng)[7]。

預(yù)防性鎮(zhèn)痛是指治療方案在超過干預(yù)作用持續(xù)的時(shí)間之后，與常規(guī)治療、安慰劑治療或無治療相比仍能觀察到疼痛減輕和/或鎮(zhèn)痛藥用量減少的現(xiàn)象[6]。其干預(yù)措施不一定在手術(shù)之前實(shí)施。有研究者認(rèn)為防止中樞敏化的唯一辦法是從切皮到創(chuàng)傷最終完全愈合的整個(gè)過程中，完全阻斷來自手術(shù)創(chuàng)傷的所有疼痛和傷害性信號的傳入。此概念看重鎮(zhèn)痛措施的實(shí)施質(zhì)量和持續(xù)時(shí)間，而不限定干預(yù)的時(shí)機(jī)[7]。

術(shù)后疼痛的發(fā)生機(jī)制

術(shù)后疼痛

手術(shù)損傷皮膚、皮下組織、神經(jīng)和內(nèi)臟會(huì)引起術(shù)后急性疼痛。損傷部位的炎癥反應(yīng)會(huì)降低局部神經(jīng)末梢的閾值(即外周敏化)造成炎癥性疼痛，神經(jīng)的損傷會(huì)造成神經(jīng)病理性疼痛，兩者共同加重傷害感受性疼痛[7]。而術(shù)后慢性疼痛至今沒有一個(gè)明確的定義。國際疼痛研究學(xué)會(huì)(International Association for the Study of Pain, IASP)在1999年的通訊中指出，在診斷術(shù)后慢性疼痛時(shí)應(yīng)包括以下內(nèi)容：手術(shù)操作后引發(fā)的疼痛，持續(xù)至少2個(gè)月，排除疼痛的其他誘因如慢性感染或持續(xù)的惡性疾病[8]。

外周敏化

外周敏化是指外周神經(jīng)對傷害性刺激的敏感性發(fā)生了改變，Aδ和C纖維異常興奮，疼痛閾下的刺激即可產(chǎn)生疼痛。其機(jī)制包括組織損傷引起的炎性介質(zhì)作用于痛覺感受器產(chǎn)生痛覺過敏、神經(jīng)損傷引起的異位沖動(dòng)、交感神經(jīng)對感覺傳入神經(jīng)元的易化或直接興奮以及神經(jīng)纖維暴露后激活的補(bǔ)體、抗體和細(xì)胞因子導(dǎo)致的病理性疼痛[9]。

中樞敏化

中樞敏化是指脊髓背角神經(jīng)元的興奮性持續(xù)升高，釋放的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)作用于Aδ和C纖維終止的神經(jīng)元產(chǎn)生緩慢的突觸后電位，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對傷害性刺激的敏感性增強(qiáng)，傳入低閾值的刺激即可產(chǎn)生疼痛[9]。Woolf[10]在分析了多項(xiàng)疼痛基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究后提出，當(dāng)人感受到疼痛的時(shí)刻，并不一定存在外周傷害性刺激，這就是中樞敏化。中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)改變或放大疼痛，增強(qiáng)疼痛的程度、持續(xù)時(shí)間、內(nèi)容，它可能并不反映外周有害刺激的真實(shí)情況，而成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某個(gè)環(huán)路本身自有的功能。出現(xiàn)“中樞敏化”的情況后，疼痛不僅來源于外周，也可以來源于中樞內(nèi)部。外部傷害性刺激存在時(shí)并不一定產(chǎn)生疼痛感受，之后當(dāng)疼痛通路上的神經(jīng)元接收到低于閾值的傷害信號時(shí)卻可能被激活而產(chǎn)生疼痛感受。在這種情況下，疼痛可以被理解為一種虛幻的感受，一種與真實(shí)的有害刺激極其相似的感覺。這并不能理解為此時(shí)人感受到的疼痛是假的，只能認(rèn)為其不是由傷害性刺激引起的。

術(shù)后急性疼痛轉(zhuǎn)化為慢性疼痛的影響因素

術(shù)后急性疼痛會(huì)轉(zhuǎn)化為慢性疼痛的機(jī)制還不十分清楚。除持續(xù)的炎癥反應(yīng)，神經(jīng)病變，持續(xù)而未緩解的疼痛外，還包括術(shù)前已存在的各種可能影響因素，包括疼痛，性別，手術(shù)種類，麻醉方式，惡性腫瘤復(fù)發(fā)，輔助治療措施，基因易感性，心理社會(huì)因素如抑郁、心理脆弱、應(yīng)激、術(shù)前焦慮、災(zāi)難感等[11- 12]。持續(xù)的術(shù)后疼痛與術(shù)后急性疼痛有何關(guān)系，是直接的因果關(guān)系，還是圍術(shù)期鎮(zhèn)痛不足，亦或是術(shù)前的某些因素注定會(huì)導(dǎo)致慢性疼痛，目前還沒有定論[13]。

預(yù)防性鎮(zhèn)痛研究現(xiàn)狀

預(yù)防性鎮(zhèn)痛的目標(biāo)是減輕或消除圍術(shù)期有害刺激造成的敏化。有關(guān)預(yù)防性鎮(zhèn)痛的試驗(yàn)方案之所以要強(qiáng)調(diào)超過藥物作用持續(xù)時(shí)間，是因?yàn)橐_保所觀察到的現(xiàn)象是預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用，而不是藥物的直接鎮(zhèn)痛效應(yīng)。目前，研究者廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)是時(shí)間長于5.5個(gè)藥物半衰期，此時(shí)可以認(rèn)為藥物的藥理作用已經(jīng)消失[14]。因此，評價(jià)時(shí)間點(diǎn)選在給藥后數(shù)周至數(shù)個(gè)月都是符合此類研究要求的。

預(yù)防性鎮(zhèn)痛不強(qiáng)調(diào)必須在特定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行鎮(zhèn)痛干預(yù)，其關(guān)注焦點(diǎn)是減輕圍術(shù)期有害刺激的影響，從而降低外周和中樞敏化，降低術(shù)后疼痛強(qiáng)度，減少鎮(zhèn)痛藥需求。在手術(shù)開始之前進(jìn)行干預(yù)并不是預(yù)防性鎮(zhèn)痛必需的條件。治療措施可以發(fā)生在手術(shù)中甚至手術(shù)后，也就是說，在術(shù)中產(chǎn)生的外周傷害性刺激信號沒有被阻斷的情況下，也可以獲得預(yù)防性鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Blumenthal等[15]納入了36例取自體髂骨進(jìn)行肩關(guān)節(jié)修補(bǔ)術(shù)的病例，由外科醫(yī)生在髂骨取骨術(shù)結(jié)束后放置導(dǎo)管，推注0.5%羅哌卡因30 ml或等量生理鹽水，并在術(shù)后連續(xù)48 h輸注0.2%羅哌卡因5 ml/h。研究結(jié)果顯示，術(shù)后48 h內(nèi)試驗(yàn)組的疼痛和嗎啡消耗量均少于對照組，術(shù)后3個(gè)月時(shí)髂嵴部位的疼痛明顯低于對照組。說明即使在切皮和取骨之后再開始進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，也觀察到了預(yù)防性鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Barreveld等[16]進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)在圍術(shù)期存在急性疼痛期間進(jìn)行外周神經(jīng)阻滯可以顯著減少術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生率，但該效應(yīng)并不要求術(shù)前進(jìn)行阻滯。

關(guān)于超前鎮(zhèn)痛的研究多著重于比較手術(shù)之前和之后給予鎮(zhèn)痛治療的術(shù)后短期鎮(zhèn)痛效果。不能因?yàn)槟壳斑@種術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不一致的狀況而否定中樞敏化機(jī)制。陰性結(jié)果可能提示術(shù)中對傷害信號的阻斷不充分，或者說明短效超前鎮(zhèn)痛作用消失后，來自切口的刺激誘發(fā)了中樞敏化[7]。關(guān)于預(yù)防性鎮(zhèn)痛的研究則側(cè)重于長期效果。Clarke等[17]進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在圍術(shù)期給予加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)可以降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率。普瑞巴林為鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，其作用機(jī)制是通過與電壓門控鈣通道的α2δ亞基相結(jié)合，從而改變通道的活性[18]。Pesonen等[19]發(fā)現(xiàn)普瑞巴林可以使老年心臟手術(shù)患者在術(shù)后3個(gè)月時(shí)的疼痛發(fā)生率由23%降至4%。

另一種被證明具有預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用的藥物是N甲基D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體阻斷劑氯胺酮。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示NMDA受體作為興奮性氨基酸受體參與慢性疼痛的調(diào)節(jié)[20]。Remerand等[21]在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者切皮前靜脈給予氯胺酮0.5 mg/kg，之后24 h持續(xù)輸注氯胺酮2 μg·kg-1·min-1，結(jié)果顯示接受氯胺酮治療的患者術(shù)后24 h和術(shù)后7 d內(nèi)的嗎啡消耗量明顯減少；術(shù)后6個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組存在靜息痛的患者明顯減少，存在持續(xù)疼痛并且評分高于3分的患者明顯減少。McCartney等[22]進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在24篇針對氯胺酮的研究中，14篇(58%)顯示氯胺酮有明顯的預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用，在其余10篇未發(fā)現(xiàn)氯胺酮有預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用的研究中，有6篇甚至未發(fā)現(xiàn)氯胺酮有任何直接的鎮(zhèn)痛作用，提示其干預(yù)措施并沒有阻斷中樞敏化。

術(shù)后鎮(zhèn)痛研究展望

有效地預(yù)防圍術(shù)期疼痛及其向慢性疼痛的轉(zhuǎn)化必須先明確術(shù)后急性疼痛和術(shù)后遠(yuǎn)期慢性疼痛之間的聯(lián)系及其發(fā)生機(jī)制。按照中樞敏化學(xué)說，通過預(yù)防性鎮(zhèn)痛手段阻止圍術(shù)期傷害信號到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或許可以防止慢性疼痛發(fā)生。這種方法起作用的前提是這些因素都和疼痛向慢性轉(zhuǎn)化有因果關(guān)系，包括術(shù)前既已存在的疼痛、術(shù)中的傷害感受性刺激和術(shù)后急性疼痛。但假如圍術(shù)期疼痛和慢性疼痛都是由其他某個(gè)或某些因素引起的，兩者之間并不是因果關(guān)系，則用藥物阻斷的方法預(yù)防術(shù)后慢性疼痛的可能性不大。未來研究的方向之一便是探索慢性術(shù)后疼痛的直接誘因及與其發(fā)生有關(guān)和無關(guān)的因素。心理社會(huì)因素在慢性疼痛的發(fā)生中有很重要的作用，在設(shè)計(jì)預(yù)防性鎮(zhèn)痛的研究方案時(shí)應(yīng)該納入手術(shù)前后合適的心理、情緒和情感評價(jià)指標(biāo)。擴(kuò)大研究范圍有助于尋找慢性疼痛的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素。

傳統(tǒng)意義上講，阿片類藥是能夠減輕疼痛的，但近年來的研究顯示它還可以誘發(fā)痛覺過敏，加重術(shù)后疼痛，增加鎮(zhèn)痛藥需求[23]，甚至增加術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率[24]。阿片類藥在給予之后早期(數(shù)小時(shí))可以提高傷害感受性疼痛閾值，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；后期卻可能激活NMDA受體，使傷害感受性疼痛閾值降低，從而削弱預(yù)防性鎮(zhèn)痛效應(yīng)，甚至產(chǎn)生痛覺過敏[25]。這一點(diǎn)對于預(yù)防性鎮(zhèn)痛的研究來說尤為重要，因?yàn)檫@直接影響到這類研究的主要評價(jià)指標(biāo)——疼痛和鎮(zhèn)痛藥需要量。將阿片類藥與NMDA受體拮抗劑或小劑量阿片受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用于動(dòng)物可以干預(yù)急性阿片耐受和阿片導(dǎo)致的痛覺過敏[26]?，F(xiàn)有的這些藥物聯(lián)合應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期疼痛得到改善，鎮(zhèn)痛需求減少[27]。筆者期待更多這樣的研究。

在臨床方面，應(yīng)該更加注重控制患者整個(gè)圍術(shù)期的疼痛，避免形成中樞敏化加重急性疼痛或轉(zhuǎn)化為慢性疼痛?？梢愿鶕?jù)患者情況和手術(shù)大小，聯(lián)合應(yīng)用區(qū)域麻醉和全身麻醉，混合應(yīng)用多種作用機(jī)制不同的鎮(zhèn)痛藥物，實(shí)現(xiàn)多模式鎮(zhèn)痛。使臨床實(shí)踐從簡單的超前鎮(zhèn)痛發(fā)展為有效的預(yù)防性鎮(zhèn)痛，減輕或消除術(shù)后早期急性疼痛和遠(yuǎn)期慢性疼痛。

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黃宇光 電話：010-69155580，E-mail：garybeijing@163.com

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2013- 05- 27)