辛 瑩，王宏麗，陳風(fēng)雷，陳 麗

(成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川成都 610083)

羥基喹啉羧酸酯類衍生物的合成研究

辛 瑩，王宏麗，陳風(fēng)雷，陳 麗

(成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川成都 610083)

根據(jù)文獻(xiàn)中對(duì)抗球蟲活性物質(zhì)的生物活性和結(jié)構(gòu)關(guān)系的研究，保留了與活性相關(guān)的羥基喹啉羧酸酯的結(jié)構(gòu)部位，設(shè)計(jì)合成了2個(gè)羥基喹啉羧酸酯類衍生物，獲得了一些合成相關(guān)羥基喹啉羧酸酯類抗球蟲化合物有意義的研究結(jié)果。

羥基喹啉羧酸酯;合成;抗球蟲活性

球蟲?。?］特別是雞球蟲病以及兔球蟲病嚴(yán)重地危害養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展。在飼料中系統(tǒng)地添加藥物是目前養(yǎng)雞業(yè)中控制球蟲病的常規(guī)方法。幾十年來先后上市的抗球蟲藥物主要為兩類:化學(xué)合成類和離子載體抗生素類。前者包括磺胺喹噁啉、磺胺氯吡嗪、磺胺間甲氧基嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、尼卡巴嗪、球痢靈、氨丙啉、氯羥吡啶、癸氧喹酯、苯甲氧喹酯、丁氧喹酯、氯苯胍、常山酮、地克珠利等，后者包括莫能霉素、鹽霉素、馬杜霉素和海南霉素等［2-3］。這些藥物在上市初期都取得了較好的抗球蟲效果，但是由于很多化學(xué)藥物的長(zhǎng)期或不合理使用，球蟲產(chǎn)生了越來越嚴(yán)重的耐藥性［4-5］。只有不斷尋找和開發(fā)新的抗球蟲藥，才能保持對(duì)球蟲病的有效控制。

喹酯類化合物是一類活性高、對(duì)多種球蟲均有抑制作用、對(duì)人體毒性低的抗球蟲藥［6］。

許多文獻(xiàn)對(duì)喹酯類化合物的結(jié)構(gòu)及其抗球蟲活性關(guān)系進(jìn)行研究，其結(jié)構(gòu)的改造主要在母環(huán)(4-羥基-3-喹啉羧酸酯)的6位以及7位［7-8］。本文將具有抗球蟲活性的喹酯類藥物的有效成分作為先導(dǎo)化合物，在母環(huán)(4-羥基-3-喹啉羧酸酯)的6位引入酰胺鍵，設(shè)計(jì)并合成了2個(gè)喹酯類類似物。

目標(biāo)化合物合成路線如圖2所示:

圖2 目標(biāo)化合物合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

熔點(diǎn)儀用XPC-1顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，溫度未經(jīng)校正;1HNMR用Varian Unity Inova-400型核磁共振儀測(cè)定(CDCl3做溶劑，TMS做內(nèi)標(biāo));IR用Perkin-Elemer 16PC-FT型紅外光譜儀測(cè)定;所有試劑均為化學(xué)純或分析純。薄層板:硅膠GF254(青島海洋化工廠產(chǎn)品)，0.6%的羧甲基纖維素鈉鋪板，110℃活化1 h。

1.2 化合物的合成通法

參照文獻(xiàn)［9］方法合成中間體1a-b。

1.2.1 中間體2a-b、3a-b的合成

在500 mL三頸瓶中加入0.1 mol中間體1a-b及200 mL乙酸乙酯，反應(yīng)外溫升至40～45℃，待中間體1a-c全溶解后，加入0.98 g 5%Pd/C，減壓抽取反應(yīng)瓶中的空氣，通入H2反應(yīng)?？刂品磻?yīng)外溫40～45℃，反應(yīng)6～8 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，得中間體2a-b的乙酸乙酯溶液，撤去氣體裝置，向反應(yīng)瓶中加入 0.1 mol乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)，加熱至回流，反應(yīng)3～5 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完后，靜止冷卻至室溫，蒸餾除去溶劑乙酸乙酯，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾，紅外燈下烘干，得中間體3a-b，兩步總產(chǎn)率80%～85%。

1.2.2 目標(biāo)物4a-b的合成及表征

在100 mL三頸瓶中加入10mL二苯醚，安裝溫度計(jì)、空氣冷凝管及保溫裝置，攪拌加熱，使內(nèi)溫加熱至250℃以上。當(dāng)溫度達(dá)到250℃時(shí)，迅速加入3 g中間體3a-b，控制反應(yīng)器內(nèi)溫度250℃以上反應(yīng)約10 min，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完后，靜止冷卻至室溫，加入約50 mL石油醚，抽濾，濾餅用少量石油醚潤洗多次將其中的雜質(zhì)洗掉，紅外燈下烘干，得目標(biāo)物4a-b，產(chǎn)率60.5%～65.0%。

目標(biāo)化合物4a，黃色固體，熔點(diǎn):201～203℃，產(chǎn)率:60.5%;1HNMR譜(400 MHz;d6-DMSO; TMS):δ(ppm)=12.10(d，J=6.8 Hz，1H)，10.01 (s，1H)，8.68(d，J=6.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.21(s，1H)，4.25(q，J=7.2 Hz，2H)，4.10(s，3H)，2.26(s，3H)，1.29(t，J=7.2 Hz，3H);IR (KBr，cm-1)3 430，3 035，2 921，2 846，1 705，1 621，1 586，1 529，1 481，1 383，1 295，1 247，1 184，1 154，1 091，1 038，939，897，803，751。

目標(biāo)化合物4b，為淺黃色固體，熔點(diǎn):212～214℃，產(chǎn)率:65.0%;1HNMR譜(400 MHz;d6-DMSO;TMS):δ(ppm)=12.11(d，J=6.8 Hz，1H)，10.05(s，1H)，8.75(d，J=6.8 Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.23(s，1H)，4.29(q，J=7.2 Hz，2H)，4.13 (s，3H)，1.30(t，J=7.2Hz，3H);IR(KBr，cm-1) 3 432，3 168，3 051，2 967，2 924，1 712，1 619，1 584，1 530，1 478，1 388，1 294，1 246，1 182，1 149，1 090， 1 043，937，900，802，749。

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物的合成

在中間體2a-b，3a-b合成中，我們先將5% Pd/C迅速過濾，再加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)的方法合成中間體3a-b。但用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)顯示反應(yīng)產(chǎn)物很少，并且反應(yīng)完處理后也只得到了極少的產(chǎn)品，產(chǎn)品也不純?？紤]是由于中間體2a-b在乙酸乙酯中的溶解性太差，導(dǎo)致過濾5% Pd/C時(shí)，幾乎全部產(chǎn)品都負(fù)載在5%Pd/C，幾乎得不到產(chǎn)品。后來，我們合成中間體2a-b后，不做任何處理直接加入EMME合成中間體3a-b，得到的產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率也大大地提高，兩步總產(chǎn)率達(dá)到80%～85%。

2.2 目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)確認(rèn)

各個(gè)目標(biāo)物的1HNMR譜均清晰顯示出目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特征峰。δ=12.10左右出現(xiàn)的峰為喹啉環(huán)上羥基的質(zhì)子吸收峰;δ=10.00左右出現(xiàn)的峰為酰胺基氮上的質(zhì)子吸收峰;δ=8.70，7.40，7.20左右時(shí)出現(xiàn)的三組峰為喹啉環(huán)上質(zhì)子的吸收峰;δ= 4.20，1.30左右出現(xiàn)的兩組峰為乙酯基的質(zhì)子吸收峰;各個(gè)氫的積分面積與應(yīng)有的氫原子數(shù)目一致。IR譜中出現(xiàn)所有基團(tuán)的特征吸收峰。

3 結(jié)語

本文設(shè)計(jì)合成了2個(gè)羥基喹啉羧酸酯類化合物，與原來的合成路線相比較，具有合成路線短，原料易得，操作步驟簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。本論文的研究結(jié)果，為進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成相關(guān)喹唑啉酮類抗球蟲化合物、詳細(xì)研究結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，提供了一定的基礎(chǔ)。

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Synthesis of Hydroxyl Quinoline carboxylate Derivatives

XIN Ying，WANG Hong-li，CHEN Feng-lei，CHEN Li
(College of Pharmaecutical，Chengdu Medical College，Chengdu 610083，China)

Base on the relations between the anticoccidial activity and the structure of compounds in other literatures，two hydroxyl quinoline carboxylate derivatives are synthesized，some significant results are otained about the synthesis of hydroxyl quinolinecarboxylate compounds.

hydroxyl quinolinecarboxylate;synthesis;anticoccidial activity

TQ463.5

A

1003-3467(2014)05-0031-03

2014-03-02

四川省教育廳資助科研項(xiàng)目(11ZB171)

辛 瑩(1977-)，女，副教授，主要研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成及結(jié)構(gòu)改性，電話:15528110201。

·生產(chǎn)與實(shí)踐·