滕進(jìn)波 胡瑞紅

高危消化內(nèi)鏡干預(yù)對抗凝治療患者的臨床安全性研究

滕進(jìn)波1胡瑞紅2

目的探討高危消化內(nèi)鏡干預(yù)對服用華法林患者的臨床安全性。方法入選服用華法林同時(shí)需行高危內(nèi)鏡操作的患者148例，術(shù)后分為早期復(fù)用抗凝組73人（術(shù)后8 h內(nèi)恢復(fù)抗凝治療）和延遲復(fù)用抗凝組75人（術(shù)后第3天恢復(fù)抗凝治療）。比較兩組患者出血發(fā)生率和血栓發(fā)生率。結(jié)果兩組患者出血事件發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（9.59%vs.4.00%，P=0.304），早期恢復(fù)抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的OR值為1.28，延遲恢復(fù)抗凝血栓事件發(fā)生率較高（12.00%vs.2.74%，P=0.031），延遲恢復(fù)抗凝血栓風(fēng)險(xiǎn)的OR值為3.83。結(jié)論對于服用華法林的患者，高危消化內(nèi)鏡術(shù)后8小時(shí)內(nèi)恢復(fù)抗凝治療可以降低血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而出血風(fēng)險(xiǎn)增加相對不明顯。

內(nèi)鏡；華法林；出血事件；血栓事件

作為心血管疾病“三級預(yù)防體系”基石的抗血栓藥物在降低血栓發(fā)生的同時(shí)，也增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。接受抗血栓治療的患者在進(jìn)行消化內(nèi)鏡操作，尤其是高危消化內(nèi)鏡操作時(shí)，同時(shí)面臨內(nèi)鏡干預(yù)所致的出血風(fēng)險(xiǎn)和中斷抗栓治療而導(dǎo)致的血栓風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過比較早期恢復(fù)抗凝和延遲恢復(fù)抗凝的出血和血栓發(fā)生比率，探討高危內(nèi)鏡干預(yù)后恢復(fù)抗凝治療的時(shí)機(jī)和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

對象與方法

一、研究對象

入選2008年4月至2013年4月于我院消化內(nèi)科住院，服用華法林同時(shí)需行高危內(nèi)鏡操作的患者148例，其中男性91例，女性57例，年齡（52.24± 9.52）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①因房顫、3個(gè)月以上的靜脈血栓、主動脈瓣膜手術(shù)等需長期服用華法林的患者；②因病情需要，行擇期高危消化內(nèi)鏡干預(yù)（如內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)、內(nèi)鏡下十二指腸乳頭切開術(shù)、內(nèi)鏡下胃造瘺等）[1]的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①金屬心臟瓣膜合并房顫或二尖瓣狹窄合并房顫患者；②1月內(nèi)發(fā)生肺栓塞的患者；③同時(shí)服用抗血小板藥物的患者；④嚴(yán)重的血流動力學(xué)紊亂，嚴(yán)重肝腎功能不全的患者。入選患者分為早期復(fù)用抗凝組73例[男性43例，女性30例，年齡（50.91±8.35）歲]和延遲復(fù)用抗凝組75例[男性48例，女性27例，年齡（53.17±9.59）歲]，兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、華法林適應(yīng)癥、內(nèi)鏡操作方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P>0.05）。其中房顫患者所占比例高達(dá)71.62%，是臨床最常見的口服抗凝劑患者（見表1）。

表1 兩組患者一般資料比較[n（%）]

二、研究方法

收集和詳細(xì)記錄所有患者的基本情況，完善體格檢查。內(nèi)鏡操作前3～4 d停止服用華法林，監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）<1.5時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡干預(yù)。內(nèi)鏡操作采用奧林巴斯-260SL電子內(nèi)鏡系統(tǒng)，所有操作嚴(yán)格按照消化內(nèi)鏡操作規(guī)范進(jìn)行。早期復(fù)用抗凝組于內(nèi)鏡干預(yù)結(jié)束8 h內(nèi)恢復(fù)抗凝治療，延遲復(fù)用抗凝組于內(nèi)鏡干預(yù)結(jié)束3 d時(shí)恢復(fù)抗凝治療，所有患者恢復(fù)抗凝治療后監(jiān)測INR穩(wěn)定在術(shù)前水平。

對所有入選患者進(jìn)行術(shù)后4周的隨訪，出院的患者行電話和門診隨訪，記錄恢復(fù)抗凝10 d內(nèi)發(fā)生的出血事件[2]和術(shù)后4周內(nèi)發(fā)生的血栓栓塞事件[3]。

即刻出血事件定義為內(nèi)鏡下靜脈滲血形成局部出血，需要注射藥物止血（如腎上腺素、乙氧硬化醇、魚肝油酸鈉等）或金屬止血夾止血。

延遲出血事件指恢復(fù)抗凝10 d內(nèi)發(fā)生的出血，具體定義為：①大出血：血紅蛋白較術(shù)前下降超過3 g/dL，需要輸血治療或手術(shù)止血；②小出血：血紅蛋白較術(shù)前下降1.5～3 g/dL，無需輸血治療或手術(shù)止血。

血栓事件定義為新發(fā)的腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、肺栓塞或其他動脈栓塞癥。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。出血事件和血栓事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素用多變量Logistic回歸分析（前進(jìn)逐步回歸法：似然比統(tǒng)計(jì)量）。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、早期恢復(fù)抗凝與延遲恢復(fù)抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)的比較

早期復(fù)用抗凝組患者出血事件發(fā)生的比例高于延遲復(fù)用抗凝組患者但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（9.59%vs. 4.00%，P=0.304）。其中延遲復(fù)用抗凝組沒有發(fā)生大出血事件，且即刻出血事件和小出血事件發(fā)生率都低于早期復(fù)用抗凝組，但均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P> 0.05）（見表2）。出血事件的多變量Logistic回歸分析顯示，早期恢復(fù)抗凝治療OR值為1.28（P= 0.017，95%CI：1.03-2.83），表明術(shù)后8 h內(nèi)恢復(fù)抗凝治療有可能增加高危內(nèi)鏡操作的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是延遲出血的風(fēng)險(xiǎn)。

二、早期恢復(fù)抗凝與延遲恢復(fù)抗凝血栓風(fēng)險(xiǎn)的比較

延遲復(fù)用抗凝組患者發(fā)生血栓事件的比例顯著高于早期復(fù)用抗凝組患者（12.00%vs.2.74%，P=0.031）（見表2）。11例發(fā)生血栓事件患者中新發(fā)腦梗塞3例，TIA 7例，小面積肺栓塞1例。血栓事件的多變量Logistic回歸分析顯示，延遲恢復(fù)抗凝治療OR值為3.83（P=0.003，95%CI：1.63-7.42），表明3 d后恢復(fù)抗凝治療增加高危內(nèi)鏡操作術(shù)后4周內(nèi)的血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

表2 兩組患者出血事件與血栓事件發(fā)生率的比較[n（%）]

討論

抗凝和抗血小板藥物在臨床的廣泛應(yīng)用使得服用此類藥物的患者潛在的消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)逐年增加，同時(shí)內(nèi)鏡操作過程中如何管理此類藥物已成為廣大臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)重要問題[4]。目前歐洲和美國的指南都建議在內(nèi)鏡干預(yù)之前綜合評估患者的內(nèi)鏡操作風(fēng)險(xiǎn)級別和原發(fā)病導(dǎo)致的血栓風(fēng)險(xiǎn)級別，據(jù)此調(diào)整抗血小板和抗凝藥物以配合內(nèi)鏡手術(shù)[5-6]。

低危內(nèi)鏡操作（如包括活檢的診斷性內(nèi)鏡操作）出血風(fēng)險(xiǎn)相對較低，可以在不停用原先的抗血栓治療方案下進(jìn)行內(nèi)鏡操作[7]。而服用華法林的患者進(jìn)行高危內(nèi)鏡操作前，如果血栓風(fēng)險(xiǎn)較低，可以停用華法林3～4 d，調(diào)整INR低于1.5再進(jìn)行相關(guān)操作[1]。而針對內(nèi)鏡干預(yù)后恢復(fù)抗凝治療的時(shí)機(jī)選擇和風(fēng)險(xiǎn)一直存在爭議。2001年，美國學(xué)者對94例服用華法林（術(shù)前停用3天）的患者進(jìn)行腸鏡操作，術(shù)后當(dāng)天恢復(fù)抗凝治療，僅有1名患者出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)性出血需住院治療[8]。但Sawhney等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對于接受內(nèi)鏡下息肉切除的患者短期內(nèi)恢復(fù)華法林治療出血風(fēng)險(xiǎn)的OR值為5.2。本研究發(fā)現(xiàn)，高危內(nèi)鏡操作結(jié)束后8小時(shí)內(nèi)恢復(fù)抗凝治療對出血風(fēng)險(xiǎn)的增加并不明顯，Logistic回歸分析其OR值為1.28，這與Timothy等[8]的研究結(jié)果基本一致。早期復(fù)用抗凝組延遲出血比例相對較高（8.22%vs.2.67%），但延遲出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素較多不易排查[10]。本研究中內(nèi)鏡操作結(jié)束后3天恢復(fù)抗凝治療帶來的血栓風(fēng)險(xiǎn)明顯高于早期恢復(fù)抗凝的患者，其OR值為3.83。與本文結(jié)果相類似，2009年日本的Fujishiro等[11]發(fā)表的多中心大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，23.1%的消化內(nèi)鏡醫(yī)師發(fā)現(xiàn)過停用抗凝治療所導(dǎo)致的血栓栓塞癥。

綜上所述，對于接受華法林治療，尤其是血栓風(fēng)險(xiǎn)級別相對較高的患者，在結(jié)束高危內(nèi)鏡操作后盡快恢復(fù)抗凝治療可以降低術(shù)后血栓事件的發(fā)生率。而對于血栓風(fēng)險(xiǎn)級別較低，內(nèi)鏡操作相對簡單，出血風(fēng)險(xiǎn)級別較高的患者，可以考慮2～3 d后恢復(fù)抗凝治療。臨床醫(yī)生要在血栓與出血這對矛盾中找好平衡點(diǎn)，力爭將消化內(nèi)鏡干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)最小化，獲益最大化。

1吳進(jìn)峰,劉錦濤.抗血栓治療患者消化內(nèi)鏡干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)評估及臨床應(yīng)對策略.中華消化內(nèi)鏡雜志,2012,29(9):537-540.

2Ono S,Fujishiro M,Kodashima S,et al.Controversy on the management of anticoagulants and antiplatelet agents for scheduled endoscopy.Dig Endosc,2011,23(1):1-4.

3胡大一,郭藝芳.心房顫動抗凝治療中國專家共識.心腦血管病防治,2012,12(3):173-177.

4Kwok A,Faigel DO.Management of anticoagulation before and after gastrointestinal endoscopy.Am J Gastroenterol,2009,104(12): 3085-3097.

5Anderson MA,Ben-Menachem T,Gan SI,et al.Management of antithrombotic agents for endoscopic procedures.Gastrointest endosc, 2009,70(6):1060-1070.

6Boustière C,Veitch A,Vanbiervliet G,et al.Endoscopy and antiplatelet agents.European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE)Guideline.Endoscopy,2011,43(5):445-461.

7曲寶戈,溫瑞峰,項(xiàng)柏康.胃腸鏡檢查和治療前應(yīng)用抗凝劑和/或抗血小板藥物的策略研究.中國內(nèi)鏡雜志,2006,12(12):1273-1275.

8Timothy SK,Hicks TC,Opelka FG,et al.Colonoscopy in the patient requiring anticoagulation.Dis Colon Rectum,2001,44(12):1845-1848.

9Sawhney MS,Salfiti N,Nelson DB,et al.Risk factors for severe delayed postpolypectomy bleeding.Endoscopy,2008,40(2):115-119.

10黃麗韞,毛華,金少琴,等.大腸息肉切除術(shù)后遲發(fā)性出血的危險(xiǎn)因素分析.中國內(nèi)鏡雜志,2012,18(8):809-812.

11 Fujishiro M,Oda I,Yamamoto Y,et al.Multi-center survey regarding the management of anticoagulation and antiplatelet therapy for endoscopic procedures in Japan.J Gastroenterol Hepatol,2009,24 (2):214-218.

Clinical safety study of high-risk endoscopic procedures in patients receiving anticoagulation ther－apy

TENG Jin-bo1,HU Rui-hong2.1)Department of Gastroenterology,Mianxian Hospital of Shanxi,Mianxian 724200,China;2)Department of Cardiology,Mianxian Chinese Medicine Hospital of shanxi,Mianxian 724200,China

ObjectiveTo investigate clinical safety of high-risk endoscopic procedures in patients receiving anticoagulation therapy.Methods One hundred and forty-eight patients receiving anticoagulation therapy were enrolled in this study.After high-risk endoscopic procedures which were necessary for each patient,eligible patients were divided into early anticoagulation group(n=73)and delayed anticoagulation group (n=75).Early anticoagulation group recovered anticoagulation therapy within 8 hours after procedures,and delayed anticoagulation group recovered anticoagulation therapy on the 3rd day after procedures.Risk of bleeding and risk of thromboembolism were observed to evaluate the clinical safety.Results The rate of bleeding was similar between the two groups(9.59%vs.4.00%,P=0.304),but the rate of thromboembolism was higher in delayed anticoagulation group compared with early anticoagulation group(12.00%vs.2.74%,P =0.031).Early anticoagulation therapy increased the risk of bleeding(OR=1.48),and delayed anticoagulation therapy increased the risk of thromboembolism(OR=3.83).Conclusions For patients receiving anticoagulation therapy within 8 hours after high-risk endoscopic procedures can reduce the risk of thromboembolism, with inconspicuous increase of bleeding risk.

Endoscopy;Warfarin;Bleeding;Thromboembolism

2014-01-19）

（本文編輯：智發(fā)朝）

10.3961/j.issn.1672-2159.2014.02.003

1 724200陜西勉縣醫(yī)院消化內(nèi)科；2 724200陜西勉縣中醫(yī)院心臟內(nèi)科