孫鐵鋒，王 平，張春莉

（1.山東省中醫(yī)藥大學藥學院，山東濟南250355；2.山東省中醫(yī)藥研究院，山東濟南250014；3.寧陽縣第一人民醫(yī)院，山東寧陽271400）

中藥治療肝損傷的研究進展

孫鐵鋒1，王 平2，張春莉3

（1.山東省中醫(yī)藥大學藥學院，山東濟南250355；2.山東省中醫(yī)藥研究院，山東濟南250014；3.寧陽縣第一人民醫(yī)院，山東寧陽271400）

肝損傷主要由病毒、藥物、酒精、環(huán)境等因素造成，是世界范圍內(nèi)的常見病、多發(fā)病。本文對肝損傷的發(fā)病機制、中藥治療特點、中藥應用前景進行闡述，為中藥及其配方治療肝損傷提供方向。

肝損傷；中藥；中藥復方

肝損傷系各種肝臟疾病的病變結果，主要由病毒、藥物、酒精、環(huán)境等因素導致肝組織結構和功能發(fā)生異常。肝損傷是世界范圍內(nèi)的常見病、多發(fā)病，以發(fā)病率高、治療難度大、易變化而成為臨床治療的難點。中藥及其配方（包括化學成分和中藥復方）通過改善肝臟微循環(huán)，增加肝臟血流量和營養(yǎng)物質(zhì)的供應來促進肝細胞的修復，有效抑制肝勻漿中丙二醛（MDA）的含量，降低谷丙轉氨酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）活性，增加肝勻漿中谷胱甘肽（GSH）含量，達到保肝作用。本文將從肝損傷的發(fā)病機制、中藥治療特點、中藥應用前景等進行綜述，為臨床開發(fā)新型治療肝損傷的藥物提供參考。

1 肝損傷的發(fā)病機制

1.1 與CYP450相關的機制 CYP450超家族（Cytochrome P450 proteins，CYP），是一類主要存在于肝臟、腸道中的單加氧酶，多位于細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，催化多種內(nèi)、外源物質(zhì)的（包括大多數(shù)臨床藥物）代謝，是參與物質(zhì)代謝的主要酶系［1］。正常情況下經(jīng)過CYP450催化后失活的物質(zhì)，在代謝過程中產(chǎn)生的親電子基、自由基和氧基等有害活性物質(zhì)，通過與谷胱甘肽結合而解毒，并不產(chǎn)生肝損傷。當某種原因導致CYP450激活，從而使CYP450激活產(chǎn)生的親電子基、自由基、氧基代謝物大大增多，超過了肝內(nèi)代償水平，在體內(nèi)過量蓄積，這類物質(zhì)對細胞膜和其他細胞組分有化學毒性而形成中毒。當某種物質(zhì)與CYP450活性部位直接結合，阻礙CYP450與氧原子結合從而喪失活性［2］，導致氧化產(chǎn)能過程中電子傳遞障礙，產(chǎn)能障礙，致使細胞中的ATP減少，各種氧自由基增多，損傷細胞膜、線粒體膜以及導致蛋白質(zhì)功能障礙，從而造成肝損傷。

1.2 免疫學機制 肝臟是多種藥物進行代謝的重要場所，肝細胞內(nèi)含有較多的能與藥物相結合的成分。這些成分與藥物結合以后，即成為抗原，引起變態(tài)反應性肝損傷。在藥物變態(tài)反應性肝損傷過程中，主要是針對半抗原一載體或載體蛋白。藥物在肝內(nèi)代謝，產(chǎn)生富有活性的中間代謝產(chǎn)物。這種中間代謝產(chǎn)物與肝細胞成分結合以后，形成半抗原一載體，而獲得免疫原性，引起中毒性肝炎或變態(tài)反應性肝炎［3］

1.3 氧應激機制 活性氧體系（reactive oxygen species，ROS）就是各種活性分子狀態(tài)氧（含氧的單電子還原物，氧自由基）及其他自由基總稱，很多藥物代謝中間體屬活性氧范疇。正常情況下，肝細胞線粒體中的超氧歧化酶氧化活性氧為H2O2，H2O2被谷胱甘肽過氧化物酶還原為水而解毒。當某種原因造成活性氧增多導致H2O2蓄積，生成高活性的OH，誘發(fā)肝細胞傷害［4］。

1.4 細胞結構機制 細胞是人體代謝的主要環(huán)境，細胞骨架、細胞膜、線粒體都是細胞的重要結構，細胞骨架在維持細胞形態(tài)、承受外力、保持細胞內(nèi)部結構的有序性方面起重要作用，當某種原因使肝細胞的形態(tài)和功能發(fā)生改變，這些因素會造成大量Ca2＋內(nèi)流，使正常的肌動蛋白纖維聚集并且擾亂ATP的產(chǎn)生，結果使得細胞骨架受損，致使肝細胞受損［5，6］。

2 肝損傷的中藥治療

對于肝損傷的機制研究，目前主要集中在中藥復方中單位藥的提取，已研究發(fā)現(xiàn)中藥化學成分中多糖、苷類、黃酮、生物堿等可以有效地保肝，相關的量效關系、藥代動力學已得到很好的研究。

2.1 中藥化學成分

2.1.1 多糖 多糖是構成細胞膜的主要成分，大多數(shù)多糖都有助于提高機體免疫能力。宋雨鴻等［7］通過尾靜脈注射BCG和LPS誘導小鼠免疫性肝損傷，發(fā)現(xiàn)丹參多糖可顯著改善免疫性肝損傷小鼠的胸腺、肝臟、脾臟系數(shù)，降低血清中ALT、AST、NO的活性以及肝組織勻漿中TNF－α、IL－1β的含量，對免疫性肝損傷有保護作用。鐘萍等［8］通過建立BCG和LPS誘導的小鼠免疫性肝損傷，發(fā)現(xiàn)云芝多糖可減輕免疫性肝損傷所致炎性浸潤，提高抗氧化酶的活性和GSH的含量，加速自由基的清除，降低MDA、NO和TNF－α的含量，對免疫性肝損傷有保護作用。

2.1.2 黃酮類化合物 黃酮類化合物是廣泛存在自然界的一大類化合物，即兩個苯環(huán)通過三個碳原子相互聯(lián)結而形成的一系列化合物。多數(shù)具有抗菌消炎、止咳祛痰、保肝等作用。冀潤利等［9］通過建立四氯化碳小鼠肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)給予水飛薊素的小鼠可以顯著的抑制肝損傷血清中ALT和AST的活性，抑制肝組織中MDA的升高，增加肝組織中SOD的活性和GSH－Px的水平，證實水飛薊素具有明顯的四氯化碳致小鼠肝損傷的保護作用。鄭潔靜等［10］采用拘束負荷方法引起小鼠應激性肝損傷模型。發(fā)現(xiàn)藤茶總黃酮可以明顯提高拘束負荷小鼠肝組織勻漿的抗氧化能力指數(shù)、維生素C和谷胱甘肽水平，有效降低血漿中丙二醛含量和谷丙轉氨酶水平。證明了藤茶總黃酮對拘束負荷引起的小鼠肝損傷具有一定的保護作用。

2.1.3 苷類 苷類是由糖類和非糖物質(zhì)結合而成的一類化合物，在抗菌消炎、增強機體免疫功能、抗腫瘤方面有很好的活性。王曉燕等［11］以BCG和LPS制備小鼠免疫性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)胡黃連總苷能明顯抑制免疫性肝損傷小鼠血清ALT、AST活性的升高，減輕增加的肝臟重量指數(shù)，對小鼠免疫性肝損傷具有一定的保護用。洪梅等［12］通過制備BCG和LPS小鼠免疫新肝損傷模型，灌胃三七總皂苷，發(fā)現(xiàn)血清ALT、AST較正常組明顯升高，肝臟中MDA明顯升高，而SOD、GSHOPx較正常組明顯降低。證實三七總皂苷對免疫性肝損傷小鼠具有保護作用。

2.1.4 生物堿 生物堿是植物界的一大類含氮有機化合物，具有較復雜的氮雜環(huán)結構，并具有生理活性和堿性，是許多中藥和藥用植物的有效成分。余淑霞等［13］建立BCG＋LPS誘導免疫性肝損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)苦參堿可顯著降低肝臟、脾臟指數(shù)、降低肝勻漿MDA含量，使降低的肝勻漿GSH－Px、T－AOC活性升高。證實苦參堿對小鼠免疫性肝損傷有明顯的保護作用。黃華等［14］證實苦豆子生物堿（總堿）對四氯化碳、D－半乳糖氨所導致的化學性肝損傷和卡介苗加脂多糖引起的免疫性肝損傷均有保護作用，可降低三種肝損傷模型小鼠的血清轉氨酶水平并改善其肝細胞壞死，能抑制B細胞而促進T細胞增殖，并抑制TNF－A生成。

2.1.5 其他 饒光宇等［15］發(fā)現(xiàn)茶多酚能明顯降低由肝毒物引起的肝損傷，具有明顯的保肝作用。馮文文等［16］發(fā)現(xiàn)紫草提取物對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷具有保護作用，顯著降低MDA含量，減輕肝損傷程度。伍義行等［17］發(fā)現(xiàn)六棱菊對對乙酰氨基酚所致的藥物性肝損傷具有較強的抑制作用。

2.2 中藥復方 中醫(yī)理論認為肝損傷的主要病機在于濕、熱、痰、毒、疲為患，而本為脾腎不足。根據(jù)以上病機特點，抗肝損傷的中藥復方制劑可歸納為四類［18～22］：疏肝理氣類復方、活血化疲類復方、補腎健脾益氣養(yǎng)血類復方、清熱利濕解毒類復方。

2.2.1 清熱解毒利濕類復方 馮榮喜等［23］通過建立四氯化碳（CCl4）致小鼠急性肝損傷模型，給小鼠灌胃復方夏枯草，測定小鼠血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）的活性，觀察對小鼠肝組織的病理學變化的影響，發(fā)現(xiàn)復方夏枯草對四氯化碳致小鼠急性肝損傷有一定的保護作用。李瑞芬等［24］研究茵梔黃注射液對CCl4所致大鼠肝纖維化的作用，發(fā)現(xiàn)茵梔黃注射液對CCl4所致的慢性肝損傷具有明顯的保護作用，并顯著降低肝臟膠原蛋白含量，顯著改善肝纖維化程度。

2.2.2 疏肝理氣類復方 孫麗霞等［25］采用豬血清腹腔給藥方法，造成免疫性肝損傷模型，柴胡疏肝散可明顯降低豬血清所致免疫性肝損傷大鼠的血清AST、ALT含量，升高SOD水平，降低MDA的含量，對免疫性大鼠肝損傷模型具有一定保護作用。邸琳等［26］建立急性肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯對小鼠急性肝損傷有明顯的保護作用。

2.2.3 補腎健脾益氣養(yǎng)血復方 羅琳等［27］建立CCl4誘導的大鼠肝細胞損傷模型，證實復方五仁醇膠囊對CCl4誘導的肝細胞損傷有良好的保護作用。王曉東等［28］通過建立肝損傷模型發(fā)現(xiàn)肝炎康顆粒治療肝損傷具有明顯效果。

2.2.4 活血化瘀類復方 李小翚等［29］發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯對D－GalN誘導的小鼠急性肝損傷模型，具有明顯的保護作用。彭惠平等［30］以四氯化碳誘導大鼠肝損傷及肝纖維化，發(fā)現(xiàn)復方991抗肝纖湯有良好的抗肝纖維化作用。其機制與抗肝細胞過氧化損傷有關。

中藥化學成分中，糖和苷類主要提高機體免疫能力，維系細胞膜穩(wěn)定；黃酮類化合物和生物堿主要降低活性氧的含量。中藥復方成分復雜具有多作用、多靶點的特點，目前只能通過生化指標來判斷是否具有保肝作用，相關機制有待進一步研究。目前治療肝損傷集中在與CYP450相關的機制研究，我們研究中藥復方時可以在這方面拓展新思路。

3 應用前景

現(xiàn)代醫(yī)學治療肝損傷，采取對癥治療，目標明確，這種方式在治療的同時，缺乏對集體全身病理狀態(tài)的綜合考慮，會對機體造成傷害，迫切需要中醫(yī)藥獨有的整體觀和辨證論治去綜合治療肝損傷。中藥復方以清熱解毒利濕類、疏肝理氣、活血化瘀、補腎健脾、益氣養(yǎng)血立方，其有效成分多為糖類、黃酮、苷類、生物堿。通過調(diào)節(jié)機體免疫能力，抗氧化能力，從而達到維系肝細胞穩(wěn)定，達到保肝作用。中藥復方注重中藥間配伍作用，作用強，毒性低，在保肝的同時極大的較少了肝臟的第二次傷害。但是中藥復方藥物成分復雜，其藥量效關系及藥理學、藥代動力學研究不明確，導致目前的作用機制研究還不夠深入。急需科研人員在完善機制的基礎上，充分運用現(xiàn)代科學手段，明確中藥成分及復方作用靶點，為治療肝損傷尋找更加有效的藥物和方法。

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Research progress on Chinesemedicine treatment of liver injury

SUN Tie-feng1，WANG Ping2，ZHANG Chun-li3
（1.College of Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，China；2.Department of Pharmacology，Shandong Academy of Chinese Medicine，Jinan 250014，China；3.Ningyang First People′s Hospital of Shandong Province，Ningyang 271400，China）

Liver injury ismainly composed of a virus，drugs，alcohol，environmental and other factors，is a common disease，frequently occurring disease worldwide.In this article，the pathogenesis，characteristics and application prospect of of Chinesemedicine were described to provide direction for Chinesemedicine and prescription treatment of liver injury.

Liver injury；Traditional Chinesemedicine；Chinesemedicine compound

R285

A

2095－5375（2014）12－0715－003

國家自然科學基金項目（No.81273776）；濟南青年科技明星計劃［濟科合字（2012）第01—42號］；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃（No.2013Z002－5）

孫鐵鋒，男，研究方向：中藥藥理研究，E－mail：suntiefenglove＠163.com

王平，女，副研究員，研究方向：中藥藥理研究，Tel：0531－82949812，E－mail：wangpingjinan＠163.com