李娟，胡炯，楊婉花

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院1藥劑科；2骨髓移植病區(qū)，上海　200025

對1例造血干細(xì)胞移植伴感染并發(fā)癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

李娟1，胡炯2，楊婉花1

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院1藥劑科；2骨髓移植病區(qū)，上海200025

關(guān)鍵詞造血干細(xì)胞移植；感染；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；臨床藥師

造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stemcell transplantation，HSCT）是經(jīng)大劑量放化療或其他免疫抑制預(yù)處理，清除受體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞、異常克隆細(xì)胞，阻斷發(fā)病機(jī)制，然后把自體或異體造血干細(xì)胞移植給受體，使受體重建正常造血和免疫功能，從而達(dá)到治療目的的一些治療手段。1998年統(tǒng)計，全世界一年干細(xì)胞移植多達(dá)52000例。由于進(jìn)行干細(xì)胞移植后其病人存活率，與相對未施行移植的病人來的高，因此造血干細(xì)胞移植，已成為目前治療各種腫瘤疾病的新趨勢。

由于HSCT的治療藥物繁多，大劑量化療藥物應(yīng)用，以及干細(xì)胞移植不同階段間的患者獨特病理生理狀況，臨床藥師根據(jù)患者的個體情況，應(yīng)用藥代動力學(xué)、藥物基因多態(tài)性等藥學(xué)專業(yè)知識做好相關(guān)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有利于疾病的治療和恢復(fù)，確保了臨床用藥安全合理，同時也體現(xiàn)了臨床藥師在HSCT治療團(tuán)隊中的作用。

1　病例摘要

患者，男，57歲，已婚，身高170 cm，體重75 kg，體表面積為1.91 m2。確診為急性非淋巴細(xì)胞性白血?。∕4CR1），相繼給予去甲柔紅霉素＋阿糖胞苷（IA）方案、阿克拉霉素＋阿糖胞苷＋粒細(xì)胞集落刺激因子（CAG）方案、高三尖杉酯堿阿糖胞苷＋阿糖胞苷＋阿克拉霉素方案（HAA）等化療?，F(xiàn)患者完全緩解（CR），外周血微小殘留?。∕RD）細(xì)胞數(shù)量降至0.01%。本次入院行造血干細(xì)胞移植，已找到人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）相合的無關(guān)供者。主訴無不適、無發(fā)熱、無咳嗽咳痰、無腹痛腹瀉、無尿頻尿急。否認(rèn)對藥物和食物過敏、否認(rèn)感染病史。查體：無貧血貌，皮膚黏膜無出血點及黃染，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清、未聞及干濕羅音。

入院第二天開始予以甲硝唑片、氟康唑膠囊和可樂必妥片行腸道準(zhǔn)備，第7天開始予以氟達(dá)拉濱30 mg·m-2d1～5＋阿糖胞苷1.5 mg·m-2d1～5＋白消安注射液1.6 mg·kg-1q12h d6～9＋ATG 0.5 mg·kg-1d9～12方案預(yù)處理。予以保肝、護(hù)胃、止吐、充分水化及堿化尿液等對癥支持治療。第19天進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞回輸。干細(xì)胞移植術(shù)后進(jìn)行移植物抗宿主?。℉VOD）、肝靜脈阻塞病（VOD）等預(yù)防支持治療?；颊咭浦埠蟮?0天體溫為38.4℃，白細(xì)胞計數(shù)為0.01×109·L-1↓（3.97～9.15×109·L-1），胸部CT提示右肺實變伴空洞形成，總膽紅素為42.9 μmoL·L-1↑（4.7～24 μmol·L-1），直接膽紅素為26.6 μmoL·L-1↑（0～6.8 μmol·L-1），腎功能正常，診斷為肺部感染合并肝臟排異。予以重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子升白，美羅培南、利奈唑胺、甲硝唑和左氧氟沙星抗感染的同時，再加用伏立康唑（300 mg×2次后，200 mg bid維持治療）、卡泊芬凈（70 mg qd首劑加量后，50 mg qd維持治療）和他克莫司2 mg q12h治療。患者治療一月后，肺部CT無變化，肺部出現(xiàn)輕度喘鳴音，請呼吸科專家會診，因患者主訴有養(yǎng)鴿史，判斷為曲霉菌為主的真菌肺部感染，建議加用兩性霉素B，停用美羅培南和利奈唑胺?？紤]到患者的醫(yī)保用藥問題，使用兩性霉素B普通制劑，初始計量為1 mg·kg-1，每天累加10 mg，直至60 mg?；颊卟∏槠椒€(wěn)，呼吸好轉(zhuǎn)，肝臟排異現(xiàn)象逐漸好轉(zhuǎn)（總膽紅素為28.4 μmol·L-1，直接膽紅素為7.1 μmol·L-1）。

2　藥學(xué)監(jiān)護(hù)與討論

2.1以大劑量化療藥白消安為重點的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

白消安為雙甲基磺酸酯類烷化劑，對造血祖細(xì)胞和多能干細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，廣泛用于HSCT前大劑量預(yù)處理化療方案。文獻(xiàn)表明，無論是靜滴還是口服，白消安的藥動學(xué)數(shù)據(jù)存在著顯著的個體差異[1]。近年發(fā)現(xiàn)，遺傳因素包括谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶（GST）的基因多態(tài)性會影響白消安在體內(nèi)的代謝[2]。而白消安在體內(nèi)的藥物暴露量與臨床效果（如HVOD、排斥反應(yīng)、復(fù)發(fā)）存在關(guān)聯(lián)，高藥物暴露（藥時曲線下面積的AUC＞1500 μmol·L-1·min-1）將引起HVOD高風(fēng)險，但是低藥物暴露（AUC＜800 μmol· L-1·min-1）伴隨疾病復(fù)發(fā)和移植失敗的發(fā)生率增高。目前白消安的用藥方案兩種：傳統(tǒng)給藥方案靜脈滴注0.8 mg·kg-1q6h，聯(lián)用4天（共16次）；1.6 mg·kg-1q12h聯(lián)用4天（共8次）的新給藥方案。據(jù)國外研究報道，兩種方案療效相同，而新方案輸注頻率減少、減輕患者的痛苦和不良反應(yīng)，但是目前尚無國內(nèi)的同類研究。根據(jù)我院情況臨床藥師提議，在HSCT患者中，當(dāng)使用新方案大劑量白消安進(jìn)行化療的預(yù)處理時，應(yīng)對白消安進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測。在臨床醫(yī)師的配合下，采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（LC-MS/ MS）法測定該患者首次及第7次給藥后白消安體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)兩次給藥后AUC0-12分別為831.5 μmol·L-1·min-1和1085.1 μmol·L-1·min-1。文獻(xiàn)表明，兩種給藥方案后AUC0-12應(yīng)相當(dāng)于AUC0-6的兩倍，我們的檢測結(jié)果與國外患者數(shù)據(jù)AUC0-6（1000～1200 μmol·L-1·min-1）相比偏小[1]，但與國內(nèi)患者AUC0-6（430～795 μmol·L-1·min-1）[3]一致，表明國內(nèi)患者白消安藥動學(xué)數(shù)據(jù)和國外患者存在差異，對血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測有助于臨床合理用藥。

2.2感染綜合癥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

從移植前使用超大劑量化療藥物的預(yù)處理階段、移植后的免疫排斥到恢復(fù)階段，HSCT患者總的感染發(fā)生率為50%～80%，感染是制約移植成敗的主要原因。除了全環(huán)境保護(hù)、提高機(jī)體免疫力外，還須盡早選用全覆蓋的抗感染藥物對其進(jìn)行預(yù)防和治療尤為必要。隨著廣譜抗微生物藥和免疫抑制劑的長期使用，以及HSCT患者免疫系統(tǒng)的缺陷，嚴(yán)重真菌感染發(fā)生率明顯上升[4]。然而，目前醫(yī)師對免疫缺陷患者的抗真菌藥物的選用、藥物劑量的把握、藥物之間的相互作用等方面缺乏足夠的認(rèn)識和重視。

該患者干細(xì)胞移植術(shù)后出現(xiàn)肺部真菌感染合并肝臟排異，先后予以伏立康唑、卡泊芬凈聯(lián)合他克莫司治療。對于移植后重癥感染患者，棘白菌素類抗真菌藥物卡泊芬凈常與兩性霉素B或三唑類抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以增強(qiáng)抗真菌的活性[5]。在使用過程中應(yīng)注意抗真菌藥物與免疫抑制劑的相互作用。他克莫司對伏立康唑的細(xì)胞色素氧化酶P450（CYP）3A4有較強(qiáng)的抑制作用，伏立康唑在肝臟經(jīng)CYP4503A4、CYP4502C9和CYP4502C19代謝，但以CYP2C19為主，他克莫司對伏立康唑抑制作用可以忽略，但該患者存在肝臟排異，肝功能明顯異常，建議伏立康唑的維持劑量減半。同時伏立康唑通過抑制CYP3A4可使他克莫司AUC增加22%，可能會導(dǎo)致他克莫司的藥物蓄積，增加藥物的不良反應(yīng)。另外，卡泊芬凈可以使他克莫司的12 h血藥濃度下降26%。由于抗真菌藥物與他克莫司相互作用較為復(fù)雜，其藥代動力學(xué)呈非線性特征，對于他克莫司劑量調(diào)整較為困難，臨床藥師建議根據(jù)血藥濃度測定值、生化結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。他克莫司初始劑量為2 mg q12h，4天后給藥前監(jiān)測他克莫司的血藥谷濃度為4.1 ng·mL-1；考慮到患者存在肝臟排異，他克莫司的劑量增加為3 mg q12h，4天后監(jiān)測血藥谷濃度為5.1 ng·mL-1。患者總膽紅素和直接膽紅素持續(xù)升高（71.3 μmoL·L-1和42.6 μmoL·L-1），可能與肝臟排異加劇有關(guān)，因此將他克莫司的劑量再增加到4 mg·L-1，監(jiān)測血藥濃度為8.2 ng·mL-1，總膽紅素和直接膽紅素此時保持平穩(wěn)（27.1 μmoL·L-1和10.1 μmoL·L-1）。

患者上述治療一月后，加用兩性霉素B普通制劑。根據(jù)抗真菌藥物作用機(jī)制，伏立康唑等唑類抗真菌藥物和多烯類抗生素兩性霉素均作用于真菌細(xì)胞膜中甾醇，伏立康唑主要抑制真菌細(xì)胞膜中的合成，而兩性霉素B與真菌細(xì)胞的甾醇發(fā)生交互作用，而使細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物流失而造成菌體滅亡；棘白菌素類藥物卡泊芬凈是作用于真菌細(xì)胞壁合成的抗真菌藥物，因此兩性霉素B、伏立康唑和卡泊芬凈具有協(xié)同的作用。兩性霉素B普通制劑具有較強(qiáng)的神經(jīng)毒性、肝腎毒性、低鉀等不良反應(yīng)，應(yīng)密切關(guān)注檢查指標(biāo)和患者癥狀。為減少兩性霉素B滴注的不良反應(yīng)，建議滴注時間為4～5 h。兩性霉素B為濃度依賴性抗生素，具有長抗生素后效應(yīng)，短時間內(nèi)獲取比較高的峰濃度可以更為迅速徹底地殺滅病原菌，因此每日增加劑量10 mg大于說明書推薦的5 mg，在患者能耐受的情況下也是可行的。但兩性霉素B的毒性往往與總計量成正比，其平均半衰期為24 h，建議兩性霉素B增加至60 mg后于第4天停用兩性霉素B。

2.3藥物不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

HSCT患者用藥種類較多、用藥量大，加上基礎(chǔ)疾病，藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率大為提高。大劑量抗腫瘤藥物的應(yīng)用，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也損傷了正常細(xì)胞，導(dǎo)致了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥師應(yīng)掌握抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)，根據(jù)患者的個體情況，協(xié)助醫(yī)師采取相應(yīng)措施減少不良反應(yīng)的發(fā)生。如高劑量氟達(dá)拉濱與中毒的神經(jīng)毒性相關(guān)，其他的不良反應(yīng)主要為骨髓移植、胃腸道不良反應(yīng)、腹瀉等，使用時需每周進(jìn)行血尿常規(guī)檢測以及關(guān)注患者的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。同時氟達(dá)拉濱的注射液40%～60%通過尿液排泄，因此腎功能不全或老年患者因其清除率降低，為避免毒性的產(chǎn)生，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。建議患者的肌酐清除率為30～50 mL·min-1，劑量減少25%，而小于30 mL·min-1的腎功能不全患者禁止使用。

3　結(jié)語

臨床中每位HSCT患者的情況各不相同，包括患者的基本情況、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥等，臨床用藥應(yīng)凸顯個體化。在對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時，應(yīng)重視對整個藥物治療方案的全面評估，從藥物療效、藥物相互作用、不良反應(yīng)、患者病理生理狀態(tài)的改變等方面拓展思路，針對患者制定并實施個體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障患者用藥的安全有效。

參考文獻(xiàn)

[1] Krivoy N,Hoffer E,Lurie Y,et al.Busulfan use in hematopoietic stemcell transplantation:pharmacology, dose adjustment,safety and efficacy in adults and children[J].Curr Drug Saf,2008,3(1):60-6.

[2] Elhasid R,Krivoy N,Rowe JM,et al.Influence of glutathione S-transferase A1,P1,M1,T1 polymorphisms on oral busulfan pharmacokinetics in children with congenital hemoglobinopathies undergoing hematopoietic stemcell transplantation[J].Pediatr Blood Cancer,2010,55(6):1172-9.

[3] 張善堂，方焱，孫自敏，等.靜脈輸注白消安在異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)處理患體內(nèi)的藥動學(xué)研究[J].中國藥學(xué)雜志，2010，45（12）：935-9.

[4] Granier F.Invasive fungal infections.Epidemiology and new therapies[J].Presse Med,2000,29(37):2051-6.

[5] 車斌，謝為民.抗真菌藥物的分類及研究進(jìn)展概述[J].海峽藥學(xué)，2008，20（12）：111-4.

中圖分類號R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1673-7806（2014）05-450-03

作者簡介李娟，女，藥師E-mail:shina3823768807@163.com

收稿日期2014-06-30修回日期2014-07-14