崔國紅(綜述)，國海東(審校)

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200233； 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200011；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室，上海 201203)

肥胖是指一定程度的明顯超重與脂肪層過厚，是體內(nèi)脂肪、尤其是三酰甘油積聚過多而導(dǎo)致的一種狀態(tài)。由于食物攝入過多或機(jī)體代謝的改變而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪積聚過多造成體質(zhì)量過度增長并引起人體病理、生理改變或潛伏，同時(shí)也是危害人類健康、引起心腦血管疾病、糖尿病等慢性疾病的主要危險(xiǎn)因素之一[1]。肥胖幾乎影響到各個(gè)年齡段及社會群體，成為全球性重大醫(yī)療和公共衛(wèi)生問題。阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是老年癡呆最常見的病因。隨著世界人口的老齡化和人口總體壽命的延長，老年人中AD患者呈明顯增多趨勢。2009年國際AD協(xié)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在嚴(yán)重危害人類健康的四大疾病——心臟病、糖尿病、腦梗死和前列腺癌的病死率紛紛下降時(shí)，AD的病死率卻持續(xù)上升[2]。雖然全世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已對AD的危險(xiǎn)因素、病因及治療方法等進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，但進(jìn)展并不十分令人滿意。當(dāng)前，對于AD最重要的手段是從預(yù)防入手，控制和改變可能促發(fā)AD的各種危險(xiǎn)因素，從而降低AD的發(fā)病率，這對于應(yīng)對我國人口老齡化社會的到來，提高老年人生活質(zhì)量，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。肥胖作為眾多心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，而且是可以控制和改變的危險(xiǎn)因素，其與AD的關(guān)系近年來成為營養(yǎng)科學(xué)與神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)問題[3]，該文將就肥胖與AD關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 肥胖的體表測量指標(biāo)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

現(xiàn)在應(yīng)用最多的肥胖體表測量指標(biāo)包括身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、腰臀比和腰圍三種。因?yàn)榇嬖谳^多的測量指標(biāo)，各個(gè)研究所用的測量指標(biāo)和肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)各不相同。

1998年，世界衛(wèi)生組織(WHO)依據(jù)歐洲人口學(xué)資料制訂國際肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中BMI≥25為超重，BMI：25～29.9為肥胖前狀態(tài)，BMI≥30為肥胖，肥胖又分別分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期肥胖。但是許多研究表明，該標(biāo)準(zhǔn)不適用于其他種族人群肥胖患病率的預(yù)測，特別是亞太地區(qū)人群的腰圍、BMI等指標(biāo)的切點(diǎn)應(yīng)明顯低于歐洲人群，因此WHO西太平洋區(qū)域辦事處于2000年針對西亞太人群提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，將BMI的診斷切點(diǎn)下調(diào)，分別為：BMI≥23為超重，BMI≥25為肥胖，肥胖只區(qū)分Ⅰ、Ⅱ期肥胖。但是，重新定義的依據(jù)沒有包含中國大陸和臺灣的數(shù)據(jù)，所以我國2001年“中國人群肥胖與疾病危險(xiǎn)研討會”對國際生命科學(xué)學(xué)會中國肥胖問題工作組提出的“中國成人身體質(zhì)量指數(shù)分類建議”進(jìn)行了專題討論，提出了我國的數(shù)據(jù)為依據(jù)的BMI標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定以BMI：24.0～27.9為超重，BMI≥28為肥胖。BMI被WHO確定為評價(jià)人體肥胖與否的指標(biāo)，它反映身體整體的肥胖程度，BMI是估測身體脂肪含量及評價(jià)人體超重與否的傳統(tǒng)指標(biāo)，能夠較為客觀地反映個(gè)體和群體的肥胖程度，預(yù)示后期疾病的發(fā)生和死亡的危險(xiǎn)性，它排除了身高對體質(zhì)量的影響，但不能很好地反映人體脂肪的分布特征，BMI作為一般性肥胖的評價(jià)指標(biāo)。

腰圍是指腰部周徑的長度，目前公認(rèn)腰圍是衡量脂肪在腹部蓄積(即中心性肥胖)程度的最簡單、最實(shí)用的指標(biāo)。脂肪在身體內(nèi)的分布、尤其是腹部脂肪堆積的程度與肥胖相關(guān)性疾病有更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)[5]。而腰圍還能夠有效地反映內(nèi)臟脂肪含量，與代謝性疾病的發(fā)病密切相關(guān)。WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)是男性腰圍≥94 cm，女性腰圍≥80 cm；亞洲人群以男性腰圍≥90 cm、女性腰圍≥80 cm為切點(diǎn)。中國肥胖問題工作組提出中國人群男性腰圍≥85 cm、女性腰圍≥80 cm是適宜的切點(diǎn)值。

腰臀圍比也是衡量脂肪在腹部蓄積(即中心性肥胖)程度的指標(biāo)，同樣反映體脂分布的情況，但應(yīng)用不如腰圍廣泛?，F(xiàn)在國內(nèi)常用的腰臀比的切點(diǎn)值分別為男性腰臀比≥0.90，女性腰臀比≥0.85，大于該切點(diǎn)值被診斷為腹型肥胖又稱中心性肥胖，腰圍或腰臀比作為中心性肥胖的診斷指標(biāo)。

2 肥胖與AD的關(guān)系

BMI越高是否更易引起AD一直都存在爭議。一些橫斷面的研究表明，在老年人群中，癡呆患者與非癡呆患者相比他們具有較低的BMI[6-7]。但是來自其他一些橫斷面和前瞻性的研究結(jié)果又與這個(gè)結(jié)論不同。Nourhashémi等[8]的研究結(jié)果表明，校正了其他協(xié)變量的因素之后，BMI與認(rèn)知功能障礙之間沒有明顯關(guān)系。Kivipelto等[9]對1449例老年人進(jìn)行了長達(dá)21年的隨訪結(jié)果表明，盡管對社會人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量進(jìn)行了校正，中年期一般性肥胖(BMI>30)仍然與癡呆和AD的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(OR:2.4，95%CI1.2～5.1)。Profenno等[10]所做的Meta分析結(jié)果表明，肥胖是AD的危險(xiǎn)因素(OR:1.59，95%CI1.02～2.5)。Rosengren等[11]的研究中，BMI與老年癡呆之間呈U型關(guān)系，老年人群中超重和肥胖會增加患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，而過輕者也與初期的AD有關(guān)系。Fitzpatrick等[12]對2798例的隨訪研究也表明，在中年時(shí)期BMI>30的人群患AD的風(fēng)險(xiǎn)是BMI為20～25的正常人群的1.39倍(HR:1.39,95%CI1.03～1.87)，而在老年時(shí)期(≥65歲)BMI<20的人群患AD的風(fēng)險(xiǎn)是BMI為25～30的1.62倍(HR:1.62,95%CI1.02～2.64)，而這個(gè)時(shí)期超重與AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)關(guān)系(HR:0.92,95%CI0.72～1.18)，肥胖與正常BMI人群相比是AD患病的保護(hù)性因素(HR:0.63,95%CI0.44～0.91)。Beydoun等[13]對參加巴爾的摩縱向老化研究的2322例參與者進(jìn)行了長達(dá)23.4年的研究。隨訪中187例患AD。研究結(jié)果表明，年齡在30～45歲，BMI≤18.5的男性中，患AD的風(fēng)險(xiǎn)比BMI正常者要高5.76倍(HR=5.76,95%CI2.07～16.00)；而對30～45歲，BMI≥30的女性中，如果腰圍≥80%百分位數(shù)，那么她們患AD的風(fēng)險(xiǎn)比BMI正常的女性高6.57倍(HR=6.57,95%CI1.96～22.02)。此研究還表明，男性在30～50歲，如果BMI增加超過90%百分位數(shù)，日后患AD的風(fēng)險(xiǎn)要比BMI保持穩(wěn)定者高3.7倍(HR=3.70,95%CI1.43～9.56)；而女性在此年齡段間，如果BMI減輕至低于正常人群BMI的10%百分位數(shù)，日后患AD的風(fēng)險(xiǎn)會比正常人高2.02倍(HR=2.02,95%CI1.06～3.85)。對1995～2007年40～80歲人群的相關(guān)10個(gè)隊(duì)列研究所做的Meta分析的結(jié)果也表明，肥胖與AD呈U型關(guān)系，肥胖和低BMI都可以增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)(P=0.034)，低體質(zhì)量、超重和肥胖與正常BMI者相比患老年癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為1.36(1.07～1.73),0.88(0.60～1.27)和1.42(0.93,2.18)。肥胖與AD及血管性癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為1.80(1.00～3.29)，1.73(0.47～6.31)[14]。同時(shí)該Meta分析還表明，在所有的研究中高腰圍、高皮脂厚度都可以增加患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。Anstey等[15]對隨訪時(shí)間為3.2～36年的15個(gè)前瞻性研究包括25 624例的Meta分析結(jié)果也表明，中年時(shí)期低BMI、超重、肥胖與正常BMI人群相比患AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為OR:1.96(1.32～2.92)，1.35(95%CI1.19～1.54)，2.04(95%CI1.59～2.62)。眾多Meta分析的結(jié)果支持BMI與AD之間呈U型關(guān)系。

以腰圍或腰臀比作為測量指標(biāo)的中心性肥胖與老年癡呆的關(guān)系研究沒有BMI廣泛。但現(xiàn)有的研究結(jié)果也顯示，中心性肥胖與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)。2005年薩克拉門托地區(qū)拉丁美洲人的老齡化研究[16]，由加利福尼亞州中央谷對1789例年長的受試者中選擇112例測量基線時(shí)的腰臀比，并進(jìn)行隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腰臀比高的分組與參照組相比，左、右大腦半球的海馬體積減少，并且結(jié)果具有顯著意義。腰臀比數(shù)值每升高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，海馬體積減少0.2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，上述關(guān)聯(lián)在校正BMI、血脂、血糖、胰島素水平和收縮壓等協(xié)變量的影響后仍然存在。腰骶部脂肪的增加可以增加癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[17]，這可能與腹部脂肪堆積和肌肉的減少有關(guān)系。而Rankinen等[18]提出在老年人群中，腰圍是比BMI、體脂比或腰臀比更合適的評價(jià)腹部內(nèi)臟脂肪堆積的指標(biāo)，它與核磁共振、電腦成像系統(tǒng)對人體內(nèi)臟掃描的結(jié)果吻合程度最好。另一方面雖然腰臀比被拋棄了5～7年的時(shí)間，但是實(shí)踐證明，腰臀比也是一個(gè)評價(jià)肥胖的有效指標(biāo)[19]。一些專家學(xué)者指出，臀圍的測量對臀部的肌肉和骨頭的構(gòu)成提供了很多額外的信息。Cui等[20]最近的研究發(fā)現(xiàn)，腰圍是比BMI與認(rèn)知功能關(guān)系更密切的指標(biāo)。而Qiu等[21]也指出，中年時(shí)期高BMI和中心性肥胖都是AD的危險(xiǎn)因素，中年時(shí)期以后(65歲及以上時(shí))BMI與AD呈負(fù)相關(guān)，這一時(shí)期低BMI和BMI的降低可能是AD發(fā)病的提示信號。

3 結(jié) 語

肥胖與AD的研究日益受到神經(jīng)科學(xué)與營養(yǎng)科學(xué)界的重視，在對老年退行性疾病沒有很好的治療和應(yīng)對措施的今天，對AD的預(yù)防顯得尤為重要，而科學(xué)研究的重點(diǎn)是對疾病的預(yù)防和治療提供有效的措施和依據(jù)。隨著肥胖不同測量指標(biāo)切點(diǎn)值的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展和科研水平的不斷提高，人類對肥胖癥的研究將不斷深入，其與眾多疾病的關(guān)系也將被揭示。最終，當(dāng)人類徹底掌握體脂調(diào)節(jié)的機(jī)制及與AD關(guān)系的病理進(jìn)程之間的機(jī)制時(shí)，將對如何治療和預(yù)防AD提供有效的治療和預(yù)防措施。

[1] Lankford T,Hardman D,Dankmeyer C,etal.Analysis of state obesity legislation from 2001 to 2010[J].J Public Health Manag Pract,2013,19(3 Suppl 1):S114-S118.

[2] Alzheimer′s Association.2012 Alzheimer′s disease facts and figures[J].Alzheimers Dement,2012,8(2):131-168.

[3] Gandy S,DeKosky ST.Toward the treatment and prevention of Alzheimer′s disease:rational strategies and recent progress[J].Annu Rev Med,2013,64:367-383.

[4] No authors listed.Obesity:preventing and managing the global epidemic.Report of a WHO consultation[J].World Health Organ Tech Rep Ser,2000,894:i-xii,1-253.

[5] Li CL,Chen SY,Lan C,etal.The effects of physical activity,body mass index(BMI) and waist circumference(WC) on glucose intolerance in older people:a nationwide study from Taiwan[J].Arch Gerontol Geriatr,2011,52(1):54-59.

[6] Berlinger WG,Potter JF.Low body mass index in demented outpatients[J].J Am Geriatr Soc,1991,39(10):973-978.

[7] Burns A,Marsh A,Bender DA.Dietary intake and clinical,anthropometric and biochemical indices of malnutrition in elderly demented patients and non-demented subjects[J].Psychol Med,1989,19(2):383-391.

[8] Nourhashémi F,Deschamps V,Larrieu S,etal.Body mass index and incidence of dementia:the PAQUID study[J].Neurology,2003,60(1):117-119.

[9] Kivipelto M,Ngandu T,Fratiglioni L,etal.Obesity and vascular risk factors at midlife and the risk of dementia and Alzheimer disease[J].Arch Neurol,2005,62(10):1556-1560.

[10] Profenno LA,Porsteinsson AP,Faraone SV.Meta-analysis of Alzheimer′s disease risk with obesity,diabetes,and related disorders[J].Biol Psychiatry,2010,67(6):505-512.

[11] Rosengren A,Skoog I,Gustafson D,etal.Body mass index,other cardiovascular risk factors,and hospitalization for dementia[J].Arch Intern Med,2005,165(3):321-326.

[12] Fitzpatrick AL,Kuller LH,Lopez OL,etal.Midlife and late-life obesity and the risk of dementia:cardiovascular health study[J].Arch Neurol,2009,66(3):336-342.

[13] Beydoun MA,Lhotsky A,Wang Y,etal.Association of adiposity status and changes in early to mid-adulthood with incidence of Alzheimer′s disease[J].Am J Epidemiol,2008,168(10):1179-1189.

[14] Beydoun MA,Beydoun HA,Wang Y.Obesity and central obesity as risk factors for incident dementia and its subtypes:a systematic review and meta-analysis[J].Obes Rev,2008,9(3):204-218.

[15] Anstey KJ,Cherbuin N,Budge M,etal.Body mass index in midlife and late-life as a risk factor for dementia:a meta-analysis of prospective studies[J].Obes Rev,2011,12(5):e426-437.

[16] Jagust W,Harvey D,Mungas D,etal.Central obesity and the aging brain[J].Arch Neuro,2005,62(10):1545-1548.

[17] Whitmer RA,Gustafson DR,Barrett-Connor E,etal.Central obesity and increased risk of dementia more than three decades later[J].Neurology,2008,71(14):1057-1064.

[18] Rankinen T,Kim SY,Perusse L,etal.The prediction of abdominal visceral fat level from body composition and anthropometry:ROC analysis[J].Int J Obes Relat Metab Disord,1999,23(8):801-809.

[19] Wajchenberg BL,Giannella-Neto D,da Silva ME,etal.Depot-specific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome[J].Horm Metab Res,2002,34(11/12):616-621.

[20] Cui GH,Guo HD,Xu RF,etal.The association of weight status with cognitive impairment in the elderly population of a Shanghai suburb[J].Asia Pac J Clin Nutr,2013,22(1):74-82.

[21] Qiu C.Preventing Alzheimer′s disease by targeting vascular risk factors:hope and gap[J].J Alzheimers Dis,2012,32(3):721-731.