王 麗(綜述)，尹曉林(審校)

(解放軍第三〇三醫(yī)院血液科，南寧 530021)

珠蛋白生成障礙性貧血(地中海貧血)是由編碼血紅蛋白的α基因和(或)β基因缺陷，使得α肽鏈和(或)β肽鏈生成障礙，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞過多而形成的遺傳性溶血性疾病。華南地區(qū)是我國地中海貧血的高發(fā)區(qū)，廣西、廣東等地方的地中海貧血攜帶率分別為26%和11.07%[1-2]。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，地中海貧血可分為重型、中間型、輕型和靜止型。中間型β地中海貧血(thalassmeia intermedia,TI)的臨床診斷需符合以下條件：年齡>2歲開始輸血、輸血前血紅蛋白能維持在70～90 g/L(國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)為60～90 g/L)、年輸血次數(shù)<8次。中間型α地中海貧血又稱血紅蛋白H病(hemoglobin H disease,HbH)，其診斷以基因診斷為主，當(dāng)4個(gè)α基因中有3個(gè)α基因缺陷時(shí)即可診斷。脾切除術(shù)是TI的重要治療手段，其有助于改善患者臨床癥狀、減少輸血量，被廣泛用于TI偏重者的治療。然而越來越多的證據(jù)表明，TI患者切脾后可加重患者鐵負(fù)荷，其主要原因與無效造血有關(guān)。

1 我國TI的流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀

與全球其他地區(qū)(馬來西亞除外)不同，我國的地中海貧血以α地中海貧血為主，廣西、廣東的α地中海貧血攜帶率分別為17%和8.5%[1-2]，相應(yīng)的，我國的TI也以HbH為主。大樣本的流行病學(xué)調(diào)查表明，廣西HbH的發(fā)病率為0.46%，而TI僅為0.07%[1]。我國HbH大部分是在東南亞缺失型α地中海貧血(-/)的基礎(chǔ)上復(fù)合了1個(gè)α基因的缺失(-/-α)或突變(-/αTα)，分別稱為缺失型α地中海貧血和非缺失型α地中海貧血[3]。通常而言，非缺失型HbH的臨床表現(xiàn)較缺失型發(fā)病早，貧血嚴(yán)重，鐵負(fù)荷也更重，預(yù)后差[4]。HbH以非缺失型(即突變型)為主(61%)[3]。TI的分子基礎(chǔ)相當(dāng)復(fù)雜，多數(shù)是β+/β+或β0/β+所致，亦有少數(shù)是復(fù)合了其他基因的異常，另有小部分的分子基礎(chǔ)尚未闡明[5]。

由于經(jīng)濟(jì)因素和認(rèn)識的欠缺，我國的重型地中海貧血(thalassemia major,TM)的治療極不規(guī)范，>50%的患者不能達(dá)到輸血前血紅蛋白>90 g/L，能堅(jiān)持規(guī)范去鐵者不足1/3；相應(yīng)的并發(fā)癥也更為嚴(yán)重，8歲以上>70%的患者出現(xiàn)肝脾大，19%行脾切除術(shù)治療[6]。與TM不同，TI目前尚缺乏規(guī)范性治療指南，TI患者的平均年齡高于TM。

HbH患者紅細(xì)胞破壞的主要場所是脾臟，切脾后紅細(xì)胞破壞減少、壽命延長[7]。近1/2的患者脾切除后血紅蛋白上升超過30 g/L，83%的患者脾切除后能夠脫離輸血、維持血紅蛋白>70 g/L[8]。因此，為了擺脫輸血，多數(shù)病情較為嚴(yán)重的患者會選擇脾切除治療。研究廣西198例HbH患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，115例(56.1%)患者已行脾切除治療[9]。

2 無效造血的定義及其檢測方法

無效造血是指紅系祖細(xì)胞成熟前死亡，不能產(chǎn)生正常的成熟紅細(xì)胞，即造血雖然旺盛，但缺乏效率[10]。此時(shí)盡管紅系可以超過正常造血，但產(chǎn)生的紅細(xì)胞數(shù)量有限，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于正常環(huán)境下相同數(shù)量祖細(xì)胞產(chǎn)生的紅細(xì)胞數(shù)量。正常人有10%～20%的紅系祖細(xì)胞在髓內(nèi)死亡，而β地中海貧血患者髓內(nèi)紅細(xì)胞的病死率高達(dá)80%，這是其貧血的主要原因[11]。

無效造血的直觀指標(biāo)是紅系前體細(xì)胞的凋亡速率。Yuan等[12]率先在TM患者中證實(shí)了這一點(diǎn)。他們獲取了移植前TM的骨髓，通過CD45陰性篩選獲得紅系前體細(xì)胞，提取DNA進(jìn)行電泳，出現(xiàn)典型的凋亡帶。磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)在細(xì)胞凋亡時(shí)會從細(xì)胞內(nèi)翻轉(zhuǎn)至細(xì)胞膜表面，鈣磷脂結(jié)合蛋白Ⅴ(Annexin-V)可特異性地結(jié)合PS，通過流式細(xì)胞儀檢測凋亡比例。Pootrakul等[13]以Annexin-V檢測β復(fù)合HbE的患者紅系前體細(xì)胞凋亡比例平均為13.2%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人群(3.1%)。

生長轉(zhuǎn)化因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)能夠間接反映無效造血。GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的成員，最早在體外培養(yǎng)紅細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)GDF-15顯著增高，提示可能與造血活躍、無效造血有關(guān)。正常人群GDF-15水平大致為200～1150 ng/L，TM患者GDF-15水平著顯增高(48 000 n/L)[14]。其他合并無效造血的疾病(如鐮形紅細(xì)胞增多癥)亦可見GDF-15水平增高，但其水平低于β地中海貧血[15]。貧血患者恢復(fù)有效造血后(如移植后)未發(fā)現(xiàn)GDF-15增高[16]。GDF-15可以用于評估為無效造血的程度。增高的GDF-15可下調(diào)鐵調(diào)素水平，促進(jìn)胃腸道鐵吸收[14]。

外周血有核紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(nucleated red blood cells,NRBC)是另一個(gè)反映無效造血的指標(biāo)。正常人的外周血檢測不到NRBC，在存在有效造血的先天性溶血性貧血患者中(如遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥)，同樣也檢測不到NRBC[17]。NRBC見于無效造血、應(yīng)激造血及原發(fā)性造血功能改變時(shí)[18]。排除上述情況后，NRBC可以反映無效造血的程度。對于TM患者，若能足量規(guī)律輸血，維持輸血前血紅蛋白>100 g/L，患者外周血的NRBC會消失，提示NRBC可以衡量地中海貧血患者的無效造血程度[18]。

3 脾切除術(shù)對地中海貧血的影響

3.1脾切除術(shù)對TI患者無效造血和鐵代謝的影響 研究表明，脾切除術(shù)可以加重TI患者的無效造血。檢測未輸血TI患者GDF-15水平，發(fā)現(xiàn)脾切除者顯著高于未切除者，且其水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[19]。脾切除與未切除TI患者NRBC計(jì)數(shù)分別為15 635×109/L和60×109/L[17]。Phrommintikul等[20]也觀察到脾切除TI患者NRBC計(jì)數(shù)要高于脾未切除者。這些證據(jù)表明，TI患者脾切除術(shù)后無效造血惡化。

無效造血的直接后果是胃腸道鐵吸收增加、鐵負(fù)荷加重。Pootraku等[21]觀察174例TI患者，其中73例已行脾切除術(shù)治療，其血清鐵蛋白水平顯著高于未切除脾者。Fiorell等[22]觀察了38例TI患者，發(fā)現(xiàn)脾切除組患者血清鐵蛋白水平、鐵蛋白飽和度和去鐵胺誘導(dǎo)的尿鐵排泄均顯著高于未切除組。Taher等[23]觀察了74例非輸血依賴性TI患者的鐵代謝，發(fā)現(xiàn)脾切除的TI患者其血清鐵蛋白水平、肝臟鐵水平以及非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的水平顯著高于脾未切除組。多因素分析表明，脾切除是唯一與非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵相關(guān)的因素。在血清鐵蛋白和肝臟鐵水平升高前就可以出現(xiàn)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵水平的升高，提示在TI患者中存在鐵代謝加速，以至在鐵蛋白未完全飽和前就出現(xiàn)了游離鐵的增高。這種鐵代謝加速的基礎(chǔ)就是無效造血。

3.2脾切除術(shù)對中間型α地中海貧血患者無效造血和鐵代謝的影響 由于在全球多數(shù)地區(qū)β地中海貧血占主導(dǎo)地位，關(guān)于中間型α地中海貧血的無效造血研究十分有限。Pootraku等[13]檢測了不同地中海貧血患者骨髓紅系前體細(xì)胞的凋亡比例，發(fā)現(xiàn)HbH患者紅系前體細(xì)胞的凋亡速度高于正常人群，但略低于TI患者。Kuypers等[24]觀察正常人群和地中海貧血患者外周血紅細(xì)胞的凋亡比例，發(fā)現(xiàn)正常人群外周血紅細(xì)胞凋亡比例約為0.2%，未切脾HbH患者則增高至1%，略高于未切脾的β地中海貧血復(fù)合HbE(0.49%)，但遠(yuǎn)低于已切脾的β地中海貧血復(fù)合HbE患者(9.5%)。檢測60例HbH患者的NRBC計(jì)數(shù)，28例未行脾切除術(shù)者中7例可檢測到NRBC，平均0.06×109/L；32例已經(jīng)行脾切除術(shù)者均可檢測到NRBC，其平均值為0.18×109/L[9]。提示脾切除后的HbH患者可能存在無效造血。

脾切除后可能引發(fā)HbH患者的無效造血，那么是否如TI患者一樣增加鐵負(fù)荷呢？在非缺失型HbH患者中觀察到，脾切除患者的平均血清鐵蛋白水平高于脾未切除患者[(1115±1453) μg/L vs (459±295) μg/L，P=0.007]，鐵超載(血清鐵蛋白水平>1000 μg/L)比例也高于脾未切除患者(15% vs 2.6%，P=0.004)[9]。但由于在調(diào)查中未記載患者輸血量和去鐵藥物使用情況，其結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。

4 小 結(jié)

中間型地中海貧血患者是一個(gè)被忽略的群體，近年來逐步受到重視。脾切除術(shù)是治療TI的手段之一，但會加劇無效造血、導(dǎo)致鐵負(fù)荷加重，因此在選擇切脾時(shí)需權(quán)衡利弊。HbH主要見于我國的兩廣地區(qū)，雖然脾切除的療效優(yōu)于TI，但已有證據(jù)表明脾切除同樣會導(dǎo)致無效造血、鐵超載，因此需關(guān)注其對長期預(yù)后的影響，在選擇手術(shù)時(shí)需十分慎重。期盼通過更多、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床觀察和動物實(shí)驗(yàn)，以闡明脾切除對鐵代謝的影響，為治療地中海貧血提供更有力的依據(jù)。

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