李四強(qiáng)，侯忠赤(綜述)，宮 超(審校)

(中國人民解放軍第二五二中心醫(yī)院血液科，河北 保定 071000)

Hyper-CVAD/MA化療方案最早于1979年設(shè)計(jì)并應(yīng)用于臨床，最初為治療伯基特(Burkitt)淋巴瘤/急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia-L3，ALL-L3)而設(shè)計(jì)[1]，但隨著對淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的不斷深入研究，其治療方法也在發(fā)生著改變，并且變得越來越多樣化，治療顯得更加個(gè)體化，于是血液病臨床人員嘗試用Hyper-CVAD/MA方案治療除Burkitt淋巴瘤/ALL-L3以外的其他淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，經(jīng)不斷的臨床實(shí)踐，已經(jīng)廣泛用于臨床。

1 Hyper-CVAD/MA方案概述

1.1Hyper-CVAD/MA方案設(shè)計(jì)原理 20世紀(jì)70年代,Burkitt淋巴瘤/ALL-L3嚴(yán)重威脅著人類健康，研究表明該腫瘤細(xì)胞增殖周期約為25 h[1]，由此推算所有腫瘤細(xì)胞可能在48～72 h內(nèi)完成一次增殖周期，而環(huán)磷酰胺半衰期為2～8 h，肝功能異常時(shí)可延長至12 h，如果把藥物總量分割多次給藥，每12小時(shí)1次，共6次，足以覆蓋處于不同增殖周期的腫瘤細(xì)胞，從而在最大程度上殺滅腫瘤細(xì)胞。

1.2Hyper-CVAD/MA方案組成 該方案最早于1979年由Murphy等[1]設(shè)計(jì)。在不斷的臨床改進(jìn)后，該方案于1992年形成為今天大家廣為采用的方案Hyper-CVAD/MA(High-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine)[2-3]。該方案每周期由Hyper-CVAD及MA方案兩部分構(gòu)成，其中A療程為Hyper-CVAD，B療程為MA。A療程：環(huán)磷酰胺300 mg/m2，靜脈注射，每12小時(shí)1次，d1～d3；長春新堿1.4 mg/m2，靜脈注射，d4、d11；吡柔比星50 mg/m2，靜脈滴注，d4；地塞米松40 mg，靜脈滴注，d1～d4、d11～d14。B療程:甲氨蝶呤1.0 g/m2，持續(xù)24 h靜脈滴注，d1,阿糖胞苷3.0 g/m2,靜脈滴注,每12小時(shí)1次,d2～d3,甲氨蝶呤結(jié)束后12 h開始應(yīng)用亞葉酸鈣解救,首劑輸注亞葉酸鈣50 mg，繼以15 mg，肌內(nèi)注射，每6小時(shí)1次，共6～8次。中樞預(yù)防性治療每療程2次，甲氨蝶呤12 mg，鞘內(nèi)注射，d2，阿糖胞苷100 mg,鞘內(nèi)注射，d8，根據(jù)預(yù)后危險(xiǎn)指數(shù)決定鞘注次數(shù)，高危者16次，中危者8次，低危者4次，共8個(gè)療程；根據(jù)特殊病情考慮維持治療兩年，采用POMP(由6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、醋酸潑尼松等組成)方案維持治療。

Thomas等[4]對上述方案進(jìn)行改良，即“Modified Hyper-CVAD/MA”方案，在第1療程與第2療程之間加一個(gè)療程，總療程為9次，該療程方案為脂質(zhì)體柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷，脂質(zhì)體柔紅霉素150 mg/m2，靜脈注射(12 h以上)，d1～d2，阿糖胞苷1.5 g/m2，靜脈滴注，d1～d2，潑尼松200 mg,口服，d1～d5，同時(shí)強(qiáng)化治療，于兩年的維持治療開始后第6、7個(gè)月進(jìn)行A、B兩療程化療，于第18、19個(gè)月再進(jìn)行A、B兩療程化療。

2 Hyper-CVAD/MA方案的臨床應(yīng)用

2.1治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的整體療效 Murphy等[1]早期用該方案治療初發(fā)惡性腫瘤29例，患者年齡2.3～18.6歲，其中Burkitt淋巴瘤21例，ALL-L3 8例,淋巴瘤Ⅲ期17例，Ⅳ期4例，完全緩解率為92%，Ⅲ期患者兩年無病生存率為84%，Ⅳ期Burkitt淋巴瘤及B-ALL兩年無病生存率為17%。Thomas等[5]用Hyper-CVAD/MA方案治療26例成人Burkitt淋巴瘤/ALL-L3患者，年齡17～79歲，中位年齡58歲，完全緩解率為81%，治療相關(guān)病死率為19%，其中年齡>60歲者占80%，3年持續(xù)緩解率為61%，預(yù)后指數(shù)良好者3年存活率為89%，預(yù)后中等者47%，預(yù)后差者0%。Kantarjian等[6]治療ALL 204例，完全緩解率為91%，治療相關(guān)病死率為12%，5年存活率為39%，5年持續(xù)緩解率為38%。Morris等[7]報(bào)道，該方案治療63例成人ALL，完全緩解率為86%，治療相關(guān)病死率為8%，5年總體生存率為48%，5年無疾病生存率為42%。Alduaij等[8]用Hyper-CVAD/MA方案治療2例T-ALL，其中1例行異基因骨髓移植，完全緩解期達(dá)18個(gè)月，另1例未行移植持續(xù)緩解12個(gè)月。文獻(xiàn)報(bào)道Hyper-CVAD/MA治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤56例[9],其中ALL 41例,B-ALL占82.93%，T-ALL占17.07%,Ph(+)ALL占14.63%，復(fù)發(fā)/難治ALL占43.90%，淋巴瘤15例，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤占46.67%，Burkitt淋巴瘤占53.33%，復(fù)發(fā)難治淋巴瘤占40%,31例初治患者完全緩解率為93.55%，誘導(dǎo)緩解期間未死亡發(fā)生，3年持續(xù)緩解率為46.8%，24例復(fù)發(fā)難治患者完全緩解率為58.33%，3年持續(xù)緩解率為28%，Burkitt淋巴瘤完全緩解率為75.0%，淋巴瘤2年存活率為84%。王華等[10]治療復(fù)發(fā)/難治急性淋巴細(xì)胞21例，完全緩解率曾達(dá)到76.2%，而王偉等[11]治療復(fù)發(fā)/難治非霍奇金淋巴瘤24例，總有效率為75%，完全緩解率為45%，1年無進(jìn)展生存率為50.11%,1年總生存率為79.8%。

2.2聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑的臨床應(yīng)用 第一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼明顯提高了Ph(+)淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床療效，由于BCR/ABL融合基因突變或過度增殖，導(dǎo)致耐藥，實(shí)驗(yàn)證實(shí)伊馬替尼聯(lián)合蒽環(huán)類藥物、長春新堿、阿糖胞苷有協(xié)同抗腫瘤作用[12]，Hyper-CVAD/MA聯(lián)合伊馬替尼的報(bào)道較多,Thomas等[13]于2001～2003年美國一腫瘤協(xié)作組治療Ph(+)成人ALL 20例，其中初治11例,復(fù)發(fā)/難治4例，另外5例用其他方案治療，結(jié)果15例均完全緩解，而且分子生物學(xué)完全緩解率達(dá)60%，2年無病生存率為85%，另外，用VAD(V表示長春新堿；A表示阿霉素；D表示地塞米松)方案治療 31例Ph(+)ALL，Hyper-CVAD/MA方案單獨(dú)或聯(lián)合伊馬替尼治療Ph(+) ALL 55例，兩組全緩解率分別為52%和66%。隨著第二代酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼的問世，為伊馬替尼耐藥患者提供了新的治療方法。Hyper-CVAD/MA聯(lián)合達(dá)沙替尼治療35例初治Ph(+)ALL[14]，于第1療程后完全緩解率為94%，其中死亡2例，中位觀察14個(gè)月，總生存率為74%，無病生存率為69%。

2.3聯(lián)合利妥昔單抗的臨床應(yīng)用 Hyper-CVAD/MA聯(lián)合利妥昔單抗成為治療CD20+淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化模式。Thomas等[15]報(bào)道了B-ALL及Burkit淋巴瘤初治患者31例，利妥昔單抗375 mg/m2,于A療程的第1天、第11天，于B療程的第1天、第8天，完全緩解率為86%，3年總體生存率為89%，無事件生存率為80%，無疾病生存率為88%，其中9例老年患者均達(dá)到完全緩解，而1例于緩解期因感染而死亡，3年存活率為89%，提示該方案同樣適用于老年患者。Deborah 等[16]報(bào)道治療CD20+前B-ALL及B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，3年完全緩解率由26%提高到65%，3年無病生存率由47%提高到70%。套細(xì)胞淋巴瘤對于常規(guī)化療效果差，Hyper-CVAD聯(lián)合利妥昔單抗治療套細(xì)胞淋巴瘤的臨床報(bào)道較多，Romaguera等[17]治療97例侵襲性套細(xì)胞淋巴瘤，完全緩解率為87%，3年無事件存活率為64%，年齡<60歲的患者占73%，而Majlis等[18]用其他常規(guī)方案治療一組侵襲性套細(xì)胞淋巴瘤患者，完全緩解率僅20%,3年無進(jìn)展生存率僅26%，3年無事件生存率為55%。

2.4聯(lián)合替伊莫單抗、吉妥單抗的臨床應(yīng)用 西班牙多中心研究組報(bào)道用Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合利妥昔單抗治療套細(xì)胞淋巴瘤，化療結(jié)束后再用替伊莫單抗鞏固治療12周，無疾病進(jìn)展生存率為75%[19]。在ALL患者白細(xì)胞表面分化抗原CD33陽性率達(dá)到33%,有報(bào)道用Hyper-CVAD/MA聯(lián)合抗CD33單抗吉妥單抗治療復(fù)發(fā)難治前B-ALL 2例[20]，其中用1例經(jīng)治療達(dá)到完全緩解，另外1例再復(fù)發(fā)后先用原方案誘導(dǎo)化療第二次達(dá)到完全緩解，即行異基因骨髓移植，移植后第二次復(fù)發(fā)，隨后選擇Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合吉妥單抗治療，獲得了第三次完全緩解。

2.5聯(lián)合其他藥物的臨床應(yīng)用 研究表明雷帕酶素與甲氨蝶呤對ALL有協(xié)同抗腫瘤作用[21]，Hyper-CVAD/MA聯(lián)合雷帕霉素治療ALL 7例，復(fù)發(fā)/難治ALL 3例，初治4例，其中T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤1例，T-ALL 1例,套細(xì)胞淋巴瘤1例，Burkit淋巴瘤1例，均達(dá)到完全緩解，2例行異基因骨髓移植，2例維持化療。漿細(xì)胞白血病臨床報(bào)道較少，惡性度高，中位生存期短，Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合反應(yīng)停治療患者2例，均達(dá)到完全緩解，1例行自體干細(xì)胞移植，另1例行異基因骨髓移植[22]。

2.6聯(lián)合造血干細(xì)胞移植的臨床應(yīng)用 Hyper-CVAD/MA方案治療惡性淋巴系統(tǒng)腫瘤，對于成熟B-ALL達(dá)到完全緩解后，完成8個(gè)療程的治療后觀察，對于Ph(+)的ALL患者，建議做異基因造血干細(xì)胞移植[2]。該方案的臨床應(yīng)用明顯提高了患者臨床緩解率，延長了緩解期，為干細(xì)胞移植爭取了時(shí)機(jī)，Khouri等[23]報(bào)道Hyper-CVAD/MA方案治療45例侵襲性套細(xì)胞淋巴瘤，其中初發(fā)25例，Ann Arbor分期Ⅳ期43例，骨髓浸潤42例，總體有效率為93.5%，部分緩解率為55.5%，完全緩解率為38%，26例行自體干細(xì)胞移植，8例行異基因干細(xì)胞移植，均達(dá)到完全緩解，總體3年無事件存活率為42%，3年總體存活率為56%。Till等[24]用Hyper-CVAD單獨(dú)或聯(lián)合利妥昔單抗與CHOP單獨(dú)或聯(lián)合利妥昔單抗方案治療套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行對比研究，在達(dá)到第一次完全緩解或部分緩解后行自體干細(xì)胞移植治療，結(jié)果提示前者緩解組3年總生存率及無病生存率均高于后者緩解組。

3 Hyper-CVAD/MA方案常見不良反應(yīng)及預(yù)防

Hyper-CVAD/MA方案臨床最常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少不同程度的減少，臨床可能出現(xiàn)感染、出血及貧血等相關(guān)表現(xiàn)。當(dāng)然，該方案還有一些較為少見的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，如Gill等[25]報(bào)道了125例經(jīng)Hyper-CVAD方案治療的患者，中位療程為6個(gè)療程，其中4例患者分別于治療后4、21、31及47個(gè)月轉(zhuǎn)化為骨髓增生異常綜合征或急性髓細(xì)胞白血病。非血液學(xué)不良反應(yīng)有肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎及溶瘤綜合征，其他還有皮質(zhì)醇引起的神經(jīng)毒性、黏膜炎、皮疹、皮膚脫屑、彌漫性血管內(nèi)凝血、腸梗阻、腹瀉等[2,12]。對于中性粒細(xì)胞減少的預(yù)防，使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療，可以縮短骨髓抑制期，同時(shí)可入住層流病房隔離保護(hù)，對于出現(xiàn)血小板減少及貧血的患者成分輸血支持治療。對于年齡>60歲或肝腎臟功能異常的患者，可以適當(dāng)降低藥物劑量，預(yù)防性治療，另外應(yīng)用該方案化療時(shí)要根據(jù)腫瘤負(fù)荷，應(yīng)充分水化、堿化尿液，預(yù)防發(fā)生溶瘤綜合征。

4 結(jié) 語

自20世紀(jì)70年代末Hyper-CVAD/MA方案成功應(yīng)用于臨床以來，該方案在不斷地進(jìn)行調(diào)整。目前廣泛用于治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，成為一線治療方案，也是難治/復(fù)發(fā)患者的挽救性治療首選方案之一，同時(shí)聯(lián)合分子靶向藥物及干細(xì)胞移植等治療，大大地拓展了該方案的應(yīng)用，進(jìn)一步提高了臨床療效。今后隨著臨床的不斷探索，該方案將進(jìn)一步得到臨床合理應(yīng)用。

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