金昱 石安娜 劉淼

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retina vein occlusion，RVO)是目前常見的視網(wǎng)膜血管病之一，易導(dǎo)致視力下降，其發(fā)病率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變[1]。本病引起視力下降的原因很多，其中黃斑水腫是RVO患者視力下降最重要的原因。近來研究證實(shí)[2-3]，RVO導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部缺血并釋放大量血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，是黃斑水腫產(chǎn)生的重要原因之一。因此，對于RVO繼發(fā)黃斑水腫的治療是目前研究的熱點(diǎn)。作為熱點(diǎn)之一的抗VEGF藥雷珠單抗(Lucentis)，由于其能抑制黃斑下異常血管的生長及滲漏，有效改善黃斑水腫[4]且副作用較其他同類藥物低[5]，越來越受到關(guān)注。本研究即對在我院眼科接受玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的患者的臨床效果及安全性進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2012年7月至2013年6月就診于我院眼科的RVO繼發(fā)黃斑水腫的患者26例26眼，其中視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞11例11眼，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)15例15眼；病程4～11個月；男19例19眼，女7例7眼；年齡38～73歲，平均56.6歲?；佳劬催M(jìn)行過玻璃體內(nèi)注射且不伴有青光眼或青光眼家族史，并排除其他致病因素引起的黃斑水腫。所有患者均依據(jù)病史、眼底檢查、眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)及光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查明確診斷。

1.2術(shù)前檢查患者進(jìn)行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、裂隙燈、間接檢眼鏡、FFA和OCT檢查。治療前BCVA 0.02～0.20(0.08±0.04)；眼壓12.2～18.1 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，平均15.6 mmHg；黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度337.66～570.94(447.57±116.67)μm。裂隙燈檢查排除合并嚴(yán)重角膜病、白內(nèi)障、玻璃體積血等屈光介質(zhì)混濁影響檢查和治療者。

1.3手術(shù)方法常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，患者及家屬自愿簽署手術(shù)知情同意書。治療前3 d給予術(shù)眼滴用50 g·L-1左氧氟沙星眼液，每天4次。治療前術(shù)眼復(fù)方托吡卡胺眼液充分散瞳，5 g·L-1鹽酸丙美卡因眼液進(jìn)行表面麻醉，術(shù)區(qū)常規(guī)消毒，鋪無菌手術(shù)膜，開瞼器開瞼，絡(luò)合碘沖洗結(jié)膜囊，以26 G針頭、1 mL注射器于顳下方距角膜緣4 mm處球結(jié)膜向玻璃體內(nèi)垂直進(jìn)針，注射美國諾華公司雷珠單抗(商品名：諾適得；10 mg·mL-1)0.05 mL(0.5 mg)。拔出針頭，用無菌棉簽壓迫注射點(diǎn)1 min。結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌眼墊覆蓋術(shù)眼。治療后給予50 g·L-1左氧氟沙星眼液滴眼l周。

1.4隨訪以國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表和非接觸性眼壓計分別檢測治療前及治療后1 d、1周、1個月、3個月的BCVA及眼壓，BCVA以小數(shù)表示。分別于治療前及治療后1周、1個月、3個月采用日本TOPCON 3D-OCT儀測量黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 12.0統(tǒng)計學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1視力治療前患眼的BCVA為0.08±0.04(中間值為0.06)，治療后1 d、1周、1個月、3個月時BCVA分別為0.13±0.05、0.25±0.09、0.31±0.14、0.29±0.12(中間值分別為0.12、0.25、0.30、0.30)，治療后各時間點(diǎn)均較治療前明顯提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.048、0.031、0.019、0.020)。

2.2眼壓26眼治療后均未見眼壓增高，治療前及治療后1 d、1周、1個月、3個月患眼的平均眼壓分別為15.6 mmHg、14.7 mmHg、15.1 mmHg、15.8 mmHg、15.4 mmHg，各時間點(diǎn)相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。

2.3黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度治療前及治療后1周、1個月、3個月患眼的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度分別為(447.57±116.67)μm、(371.48±83.74)μm、(246.32±34.51)μm、(249.40±47.87)μm(中間值分別為442.16 μm、368.98 μm、243.55 μm、256.71 μm)，治療后黃斑水腫明顯消退，與治療前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.035、0.009、0.014)。

2.4并發(fā)癥治療中2眼出現(xiàn)注射局部球結(jié)膜下出血，給予0.25 g·L-1鹽酸羥甲唑啉眼液滴眼，并定期復(fù)查，2周后出血吸收。治療后26眼均未見眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

RVO是眼科臨床常見的視網(wǎng)膜血管病，盡管其病理機(jī)制尚未明確，但視網(wǎng)膜靜脈的充血、腫脹會伴隨不定量的視網(wǎng)膜出血、水腫及無灌注區(qū)的形成[6]，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜的病變部位出現(xiàn)VEGF表達(dá)上調(diào)，血-視網(wǎng)膜屏障損傷和血管通透性增強(qiáng)，最終形成黃斑水腫，嚴(yán)重影響視力[7-8]。

黃斑水腫是RVO最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)46.7%[9]。但目前在國際上對于RVO繼發(fā)黃斑水腫的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，方法主要有激光光凝、手術(shù)治療及藥物治療。黃斑區(qū)格柵樣光凝治療能促進(jìn)視網(wǎng)膜滲出、黃斑水腫的吸收，但并不能明確提高中心視力[10]。動靜脈鞘切開術(shù)治療效果不十分明確，且無法判定是玻璃體切除作用還是動靜脈鞘切開的效果，同時手術(shù)也增加了出血、感染等的風(fēng)險。玻璃體內(nèi)注射激素類藥物雖能明顯提高視力，但維持時間短，而且高眼壓、并發(fā)性白內(nèi)障等不良反應(yīng)發(fā)生率較高[11]。因此探尋一種使用方便、作用高效、不良反應(yīng)小的治療藥物，一直是目前眼科學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。

近年國內(nèi)外學(xué)者對VEGF作用機(jī)理的研究成果不斷更新，并表明RVO患者眼內(nèi)VEGF濃度與黃斑水腫的發(fā)生呈正相關(guān)[12]。雖然抗VEGF藥物在治療眼病中的應(yīng)用仍處于初期階段，但隨著用于治療黃斑疾病的深入研究，它的應(yīng)用范圍已越來越廣泛，尤其是在治療黃斑水腫中的獨(dú)特療效越來越引人關(guān)注。作為抗VEGF藥之一的雷珠單抗，是第2代人源化的重組抗VEGF單克隆抗體片段Fab部位，其特性是對VEGF的所有亞型均有較強(qiáng)的親和力，即可通過和VEGF的所有亞型結(jié)合降低血管滲透性，對治療各種原因引起的黃斑水腫有滿意的療效[13-14]。多項(xiàng)研究證實(shí)，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗作為RVO繼發(fā)性黃斑水腫的初始治療，能迅速并長期地封閉VEGF-A，這使得血-視網(wǎng)膜屏障得以復(fù)原，黃斑厚度下降，且視力明顯提高[15]。Rouvas等[16]研究了28例BRVO致黃斑水腫的患者，個體化玻璃體內(nèi)重復(fù)注射雷珠單抗，檢測的結(jié)果顯示入組患者的視敏度均不同程度提升，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度也相應(yīng)降低。Brown等[5]通過大樣本的前瞻性隨機(jī)雙盲多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)，抗VEGF治療能快速、有效地促進(jìn)BRVO患眼視力改善和黃斑水腫消退。本組回顧性分析結(jié)果顯示，RVO繼發(fā)黃斑水腫患者玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療后1 d即可見效果，BCVA為0.13±0.05，較治療前較明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后1個月時BCVA達(dá)到最佳，為0.31±0.14。治療后1周黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度也明顯改善。末次隨訪時患者的BCVA為0.29±0.12，仍較治療前明顯提高(P<0.05)，且黃斑水腫得到了明顯改善，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度為(249.40±47.87)μm。對入組患者視力提升的結(jié)果進(jìn)行分析，考慮患者年齡為38～73歲，平均56.6歲，相對較年輕，其視網(wǎng)膜及眼底的血管功能尚未完全衰退，并且患者自身的晶狀體也無明顯混濁，因此入組患者的視力提高比較明顯。用藥后未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)僅為注射部位的結(jié)膜下出血，隨著時間推移，可逐漸消退。由于注射0.05 mL的雷珠單抗后，玻璃體的容積短期內(nèi)擴(kuò)增，因此有可能導(dǎo)致患者眼壓升高，但機(jī)體自身擁有一定的代償力，可通過房水的循環(huán)來調(diào)節(jié)眼壓的增高，逐漸使其降至正常。本組患眼注射后未發(fā)現(xiàn)明顯眼壓升高或眼脹者。Massin等[17]進(jìn)行的為期1 a的多中心隨機(jī)雙盲對照研究亦顯示，患者都有較好的耐受性，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕微短暫的眼內(nèi)炎癥反應(yīng)，全身及局部的不良反應(yīng)均很少見。

玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療RVO繼發(fā)性黃斑水腫安全有效，副作用少，在短期內(nèi)提升患者視力效果十分顯著，在改善患者黃斑水腫上也具有十分重要的意義。但該藥價格昂貴，限制了其在基層醫(yī)院的普及應(yīng)用。另外，本研究病例數(shù)較少，隨訪時間短，因此，對該藥長期應(yīng)用的安全性、有效性以及遠(yuǎn)期并發(fā)癥等還有待更深入的基礎(chǔ)研究與大樣本、前瞻性的臨床觀察。

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