徐文芹 王雨生

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是一種潛在的致盲性疾病，其以新生兒期視網(wǎng)膜血管生長受損為起始，在數(shù)周至數(shù)月后，周圍視網(wǎng)膜缺氧誘導(dǎo)病理性新生血管形成，可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離和盲[1]。近年來動物實驗和臨床研究顯示，ROP的發(fā)生和產(chǎn)后數(shù)周內(nèi)的低血漿胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)水平相關(guān)[2-3]；影響IGF-1生物利用度的主要因子胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)，可能與IGF-1協(xié)同或者單獨作用而影響ROP的發(fā)生。本文主要論述IGF-1/IGFBP-3在ROP的發(fā)生發(fā)展中的作用及其可能在ROP的診斷和早期預(yù)防中的意義。

1 IGF-1/IGFBP-3與生長發(fā)育

ROP主要發(fā)生于早產(chǎn)低出生體質(zhì)量兒，IGF-1作為一種多肽，對于胎兒的生長發(fā)育及體質(zhì)量增長均有一定的作用。在孕期后3個月，胎兒血漿 IGF-1一般增長2～3倍[4]。在早產(chǎn)兒中，血漿IGF-1水平與孕周相關(guān)，越早出生的嬰兒血漿IGF-1水平越低[5]，且新生兒出生體質(zhì)量和身長與臍帶血中的IGF-1水平正相關(guān)[6]。在極度早產(chǎn)的嬰兒中，血漿IGF-1的水平呈現(xiàn)急劇下降的趨勢，可能是由于胎盤傳輸至胎兒的IGF-1的缺失及早產(chǎn)兒未成熟的肝細胞分泌量不足所致[7]。IGF-1基因敲除的小鼠出生體質(zhì)量僅為正常鼠的60%，且產(chǎn)后會出現(xiàn)生長遲滯，8周內(nèi)增長體質(zhì)量僅為正常鼠的30%[8]。在人類，極少出現(xiàn)因IGF-1基因缺陷而導(dǎo)致的產(chǎn)前和產(chǎn)后的生長阻滯、神經(jīng)性耳聾、小頭畸形和智力障礙等[3]。

IGFBP-3作為胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)家族中的一員，與IGF-1具有高度親和力，以三元復(fù)合體的形式與IGF-1結(jié)合，延長了IGF-1在血液循環(huán)中的半衰期[9]，在調(diào)節(jié)IGF-1的生物利用度方面發(fā)揮著重要的作用。

2 IGF-1/IGFBP-3水平與ROP

在人類ROP患兒臨床研究及ROP動物模型的實驗研究中均發(fā)現(xiàn)，IGF-1/IGFBP-3水平在一定程度上與ROP的發(fā)生具有相關(guān)性。

大量的臨床試驗結(jié)果表明，新生兒血漿中 IGF-1/IGFBP-3缺乏及隨后的低水平增長，可能增加了ROP發(fā)生的風(fēng)險[10]。Hellstrom等[11]對84名胎齡為24～32周的早產(chǎn)兒進行觀察，結(jié)果顯示矯正胎齡30～33周時低血漿IGF-1濃度(<30 mg·L-1)與 2～5期的ROP發(fā)生相關(guān)，且低水平IGF-1持續(xù)的時間越長，ROP的程度越嚴重。基于非矯正胎齡計算方法的研究也發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量小于1500 g或者胎齡小于32周的早產(chǎn)兒，產(chǎn)后第3周的低血漿IGF-1水平與ROP的嚴重程度相關(guān)[12-13]。因此推測，與出生胎齡和體質(zhì)量一樣，血漿IGF-1水平有可能作為ROP的一項預(yù)測因子。但并非所有研究均支持此結(jié)果，少數(shù)研究結(jié)果表明IGF-1水平與ROP的發(fā)生并無必然聯(lián)系。Peirovifar等[14]報道，胎齡小于等于32周的早產(chǎn)兒，產(chǎn)后6～8周的血漿IGF-1水平與3期以上ROP的發(fā)生無必然聯(lián)系。Banjac等[15]的研究結(jié)果也顯示，矯正胎齡33周時的血漿IGF-1水平與2期以上ROP的發(fā)生發(fā)展無關(guān)。不一致的結(jié)果可能與實驗的設(shè)計、取材的時間、胎齡范圍、樣本量大小和ROP的嚴重程度不同等有關(guān)。

在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，多種ROP模型的動物循環(huán)血漿中及眼局部的IGF-1水平均低于正常。Vanhaesebrouck等[16]在氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變(OIR)造模過程中發(fā)現(xiàn)，大窩別(14～16只)的小鼠比小窩別(4～9只)的小鼠體質(zhì)量要輕，血漿IGF-1水平也更低，OIR成模率更高，病變更加嚴重。通過內(nèi)源性或者外源性補充IGF-1，可以增加小鼠的體質(zhì)量，并減少OIR的發(fā)生率。在酸誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變和高二氧化碳誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變模型大鼠中，視網(wǎng)膜的IGF-1 mRNA在產(chǎn)后第8天的表達水平明顯低于正常大鼠[17-18]。

3 IGF-1/IGFBP-3影響ROP發(fā)生的可能機制

盡管對IGF-1/IGFBP-3與ROP的發(fā)生發(fā)展方面研究已取得顯著進展，但其作用機制尚需闡明。目前認為，IGF-1可能通過抑制誘導(dǎo)細胞凋亡的多種刺激因子的分泌、抗炎及促進體質(zhì)量增長等方面起作用。而IGFBP-3可能通過IGF-1依賴型和IGF-1非依賴型兩種方式發(fā)揮作用。

在視網(wǎng)膜的發(fā)育中，一定濃度的IGF-1對于維持與VEGF相關(guān)的Akt和MAPK信號通路的功能是必要的，這兩個信號通路在維持血管內(nèi)皮細胞的增殖和存活方面發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用[19]。高濃度的IGF-1可抑制上述兩個信號通路，進而抑制VEGF向促進血管異常增殖的亞型轉(zhuǎn)換。因此推測，正常的IGF-1濃度可能有利于提升視網(wǎng)膜功能性血管的生成并減少低氧誘導(dǎo)的VEGF的過度表達，減少ROP發(fā)生的風(fēng)險。IGF-1在炎癥及氧化應(yīng)激方面亦有重要的作用，在血管粥樣硬化研究中發(fā)現(xiàn)，提高循環(huán)血中IGF-1濃度有助于減輕血管炎癥反應(yīng)，抑制血管以及機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]，而炎癥及氧化應(yīng)激與ROP的發(fā)生密切相關(guān)[1]。IGF-1還與產(chǎn)后的體質(zhì)量增長相關(guān)。在臨床研究及動物實驗中均發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后新生兒或鼠的體質(zhì)量增長對于ROP的發(fā)生與否至關(guān)重要[11]。

由于IGFBP-3可結(jié)合IGF-1而延長其血漿半衰期，以往研究認為二者共同作用，從而影響ROP的發(fā)生發(fā)展[21-23]。但近年一些研究顯示，IGFBP-3存在獨立的神經(jīng)和血管保護作用。相關(guān)研究顯示，視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞分泌的IGFBP-3可以提高血眼屏障的功能，外源補充IGFBP-3可以減輕 VEGF導(dǎo)致的視網(wǎng)膜內(nèi)皮完整性的破壞。此外，IGFBP-3還能通過不依賴于IGF-1和Ca2+通路的方式擴張血管，減輕缺血缺氧的損害[24]。在OIR造模過程中觀察到，IGFBP-3缺失(IGFBP-3-/-)基因型小鼠的視網(wǎng)膜血管發(fā)育比野生對照組小鼠差，而IGF-1水平未見差異。通過單純補充 IGFBP-3 可以促進小鼠視網(wǎng)膜血管的正常血管化[25]，可見IGFBP-3可能獨立于IGF-1之外而起作用。Chang等[26]發(fā)現(xiàn)，暴露于IGFBP-3中的CD34+造血干細胞會迅速分化為血管內(nèi)皮細胞，起到一定的血管修復(fù)作用。以上結(jié)論對于IGFBP-3影響視網(wǎng)膜血管的生成方面具有重要的啟示作用，另有研究證實，升高IGFBP-3可以促進骨髓來源的內(nèi)皮祖細胞向視網(wǎng)膜募集，保護高氧誘導(dǎo)的血管損傷，促進受損血管的再生，從而減少視網(wǎng)膜病理性新生血管化[27]。可見，IGFBP-3在影響ROP發(fā)生發(fā)展方面并不完全依賴IGF-1。

4 IGF-1/IGFBP-3在ROP早期篩查中的應(yīng)用

現(xiàn)今篩檢ROP主要基于出生胎齡和出生體質(zhì)量，對于早產(chǎn)或(和)低出生體質(zhì)量的嬰幼兒，需要在一定的矯正胎齡(如30～32周)至視網(wǎng)膜血管成熟期間(大約矯正胎齡40周)反復(fù)地進行眼科檢查[28-29]。盡管各個國家和地區(qū)的標準不一致，但檢出需要治療的ROP患者比例仍低于10%[30-31]，且耗時費力。因此，尋求一種高效率的篩檢標準很有必要。瑞典薩爾格林斯卡醫(yī)院兒童眼科研究中心開發(fā)了一種基于新生兒出生后體質(zhì)量增長和血漿IGF-1水平變化早期預(yù)測ROP的篩查模式，即WINROP(Weight IGF-1 Neonatal ROP)。該方法需要連續(xù)測量嬰幼兒每周的體質(zhì)量增長量及血漿IGF-1濃度，并與相應(yīng)矯正胎齡的警戒值進行比較，若二者中任一水平異常，就有必要進行眼底檢查。Lofqvist等[32]使用該方法對50名胎齡小于31周的新生兒進行篩檢，靈敏度為100%，特異性達32%。

由于血漿IGF-1水平與出生后體質(zhì)量增長密切相關(guān)[11]，而測量每周體質(zhì)量增長更加簡便，因此可以采用簡化模式，即以出生后監(jiān)測每周體質(zhì)量增長量作為篩檢標準。使用者首先需要登陸網(wǎng)站進行注冊(http：//www.winrop.com)，注冊成功后，輸入新生兒的出生體質(zhì)量、胎齡和每周體質(zhì)量增長量，系統(tǒng)自動計算實際體質(zhì)量增長量與參考值的差異并進行累積，若累積量超過一定的值，系統(tǒng)會進行自動報警，表明存在發(fā)展為3期以上ROP的風(fēng)險，并需要治療。在瑞典，按照簡化的WINROP標準，其篩查靈敏度達到100%，并且需要重復(fù)進行眼科檢查的早產(chǎn)兒數(shù)量減少了76%[33]。在美國得到的結(jié)果與瑞典相近，靈敏度和特異性分別是100%和75%[23]。最近在美國和加拿大的一項多中心研究顯示，簡化WINROP的靈敏度達到98.6%[34]，在巴西、中國和韓國，其靈敏度與歐美相比有一定的降低，分別為90.6%、87.5%和90%[35]，但需要做重復(fù)檢查的比例均有顯著下降。因此，WINROP的應(yīng)用值得在世界范圍內(nèi)推廣，以提高篩檢效率，并減少不必要的醫(yī)療資源浪費。目前，WINROP僅適用于胎齡小于32周的早產(chǎn)兒，而在一些發(fā)展中國家可見胎齡大于32周的早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的情況；其次，各地嬰幼兒生長速度存在一定的差異性。因此，WINROP可能需要根據(jù)不同國家和地區(qū)的實際情況加以修訂，以達到更好的效果。

由于IGFBP-3水平與ROP的發(fā)生亦具有一定的相關(guān)性，因此IGFBP-3水平也可以作為一項指標同胎齡、出生體質(zhì)量等來早期預(yù)測ROP的發(fā)生。由Gharehbaghi等進行研究顯示，以血漿IGFBP-3水平單獨預(yù)測ROP，其靈敏度和特異性分別為65.9% 和66.7%[36]；若聯(lián)合 WINROP和IGFBP-3作為篩查標準，對50名新生兒進行ROP篩查，與單純采用WINROP相比，其在診斷3期以上的ROP中將診斷特異性由32%升至54%[32]，明顯優(yōu)于單獨使用WINROP的篩查結(jié)果。

5 IGF-1/IGFBP-3在預(yù)防ROP發(fā)生中的啟示

由于IGF-1/IGFBP-3在ROP的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，因而提高血漿IGF-1/IGFBP-3水平可能是預(yù)防ROP發(fā)生的一項有效措施[37]。目前，提高血漿IGF-1/IGFBP-3水平的方法主要包括靜脈間斷或連續(xù)輸入重組人IGF-1 /IGFBP-3(rhIGF-1 /rhIGFBP-3)、補充營養(yǎng)、輸新鮮的冰凍血漿和盡早母乳喂養(yǎng)等。

動物實驗證明，當(dāng)給予營養(yǎng)不良的小鼠重組人 IGF-1(rhIGF-1)后，其生長成熟速度加快，且OIR發(fā)生率降低[16]。目前，已有試驗證明連續(xù)性的靜脈輸入rhIGF-1 /rhIGFBP-3可以有效提高IGF-1 /IGFBP-3的血漿濃度[38]。Can等[39-40]在一項對75名早產(chǎn)兒的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，早期給予積極的腸外營養(yǎng)可以提高血漿的IGF-1/IGFBP-3水平，并且減少小于32周胎齡早產(chǎn)兒ROP的發(fā)生率。在熱量補充中，低脂高蛋白以及高Omega-3脂肪酸的營養(yǎng)成分對于提高血漿IGF-1/IGFBP-3的效果更顯著[41]。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，限制Wistar大鼠繁殖期的熱量供應(yīng)，將會造成母鼠的急性營養(yǎng)不良及幼鼠的生長發(fā)育受限[42]。由此推測，改善母體的營養(yǎng)供應(yīng)可能會影響幼體ROP的發(fā)生。對20名早產(chǎn)的新生兒輸入新鮮冰凍血漿后，血漿中IGF-1 和IGFBP-3水平均提高，但由于血漿中二者的半衰期較短，僅有3.4 h，因此，其臨床可利用度受到一定的限制[24]。母親分泌的初乳中，IGF-1的含量較高，但在隨后幾天逐漸下降[43]。因此，提倡早期母乳喂養(yǎng)可能會降低ROP的發(fā)生率及嚴重程度[44]。

ROP對眼科學(xué)及新生兒科學(xué)來說將依然是一種挑戰(zhàn)。盡管目前激光和冷凝治療減少了ROP致盲的可能性，但預(yù)后不容樂觀。大量臨床試驗結(jié)果表明，IGF-1/IGFBP-3與ROP密切相關(guān)；基于出生后體質(zhì)量增長和IGF-1水平而制定的WINROP在ROP篩查方面具有重要的意義；提高血漿IGF-1/IGFBP-3水平，在一定程度上可減少ROP的發(fā)生，起到早期預(yù)防ROP的作用。因此表明，IGF-1/IGFBP-3在ROP的發(fā)生、發(fā)展、篩查及預(yù)防中均具有重要意義，闡明其影響ROP的具體機制將是未來重要的研究內(nèi)容之一。

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