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糖尿病視網(wǎng)膜病變基因治療的研究進展△

2014-03-06 23:30:13岳麗霞徐積兄
眼科新進展 2014年9期
關鍵詞:基因治療內(nèi)皮細胞視網(wǎng)膜

岳麗霞 徐積兄

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常見和最嚴重的微血管并發(fā)癥之一,其病理基礎主要是視網(wǎng)膜的缺血、缺氧,誘導新生血管形成,同時存在血管壁和血液流變學特性的改變[1-2]。DR作為一種多種因素相互作用的慢性并發(fā)癥,與長期高血糖所致的多元醇代謝異常、蛋白質(zhì)非酶糖基化、氧化應激增強和炎癥反應等有關。DR機制尚未完全闡明,仍以嚴格的血糖控制、激光光凝、局部注射糖皮質(zhì)激素和抗血管內(nèi)皮生長因子、玻璃體切割術作為治療DR的主要措施。但上述預防和治療均有局限性和副作用,亟需探尋一種更有效的DR治療方法。近年來基因治療取得了很大進步,人們對基因傳遞載體的安全性和生物分布的了解增多,隨著人類基因組計劃的完成及后基因組時代的進步,可供選擇的治療基因數(shù)目也明顯增多。本文就DR的基因治療研究進展作一綜述。

1 基因療法

隨著基因治療研究的逐漸深入,基因療法將為許多疾病的治療提供新的思路。經(jīng)典的基因治療是將外源基因?qū)氚屑毎?,以糾正或補償因基因缺陷和異常引起的疾病。然而,現(xiàn)在越來越多的研究是借助病毒載體(包括各種逆轉錄病毒、腺病毒、慢病毒、皰疹病毒、痘病毒等),將目的基因插入病毒基因的非必需區(qū)形成重組病毒顆粒,通過回體轉移或直接轉移將目的基因轉入體內(nèi),以達到基因治療的目的。但上述載體各有其優(yōu)缺點:逆轉錄病毒能有效地將目的基因整合進被感染細胞的基因組,但靶細胞必須處于增殖狀態(tài);腺病毒載體因其具有包裝容量較大、制備方便且易純化和濃縮、宿主范圍廣、感染效率高等特點,在基因治療中作用廣泛,但因其載體不能和宿主細胞發(fā)生整合,導致外源基因只能瞬時表達,需重復使用,同時可誘導機體免疫反應,并且存在體內(nèi)復制的可能,有安全隱患;腺相關病毒雖無免疫排斥反應和細胞毒作用,但是其載體制備純化需要的技術含量高,感染效率低,并且包裝容量有限;慢病毒能穩(wěn)定地整合入宿主染色體,持久穩(wěn)定地表達外源基因,但其不能沾染有復制能力的病毒,否則會造成嚴重后果[3]。其他還包括皰疹病毒和痘病毒等,均能造成不同程度的嚴重后果。上述各種整合載體插入后可能存在導致腫瘤的風險,所以,現(xiàn)在已經(jīng)研究出高刪除、自失活、非整合的慢病毒載體作為更安全的替代品。還有一些非病毒眼部基因轉移方式備受關注,優(yōu)勢是:(1)轉移時受基因大小的影響較??;(2)和病毒載體不同的是不存在安全性問題;包括利用DNA納米粒子,ΦC31整合系統(tǒng),電穿孔和脂質(zhì)體轉染法,并且已在眼內(nèi)成功應用[4]。當前針對DR基因治療研究較多的是將外源基因?qū)寡軆?nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)[5]、色素上皮衍生因子(pigment epithelial dervied factor,PEDF)[6-7]、血管抑素(angiostatin,AS)、內(nèi)皮抑素(endostatin,ES)[8],以抑制視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細胞增生,從而抑制新生血管的形成,達到治療視網(wǎng)膜病變的目的。

2 DR相關基因

2.1VEGFVEGF是一種具有高度特異性的血管內(nèi)皮細胞有絲分裂素,一種強效的血管生成因子,具有促進內(nèi)皮細胞增殖、誘導血管形成、增加血管通透性等多種生物學功能。通過與特異性受體(vascular endothelial growth factor recptor,VEGFR)結合,介導蛋白酶激C(protein kinase C,PKC)途徑,而發(fā)揮其生物學功能。生理狀態(tài)下,視網(wǎng)膜的周細胞、內(nèi)皮細胞、色素上皮細胞低表達VEGF,維持眼部血管的完整性。在缺血、缺氧等因素影響下,誘導VEGF的表達升高,且其表達量和視網(wǎng)膜新生血管形成的嚴重程度成正比[9]。臨床發(fā)現(xiàn),與這些改變有顯著相關的基因有RAGE、整合素α2β1。同時有研究表明,VEGF的基因多態(tài)性也與DR相關[9],SNP-2578C/A中AA基因型與DR顯著相關[10]。VEGF啟動區(qū)-634C/G位點的基因多態(tài)性與DR的發(fā)生有密切關系,而且此位點可能是促使血漿中VEGF升高的主要原因[11]??扇苄允荏wFLT-1(sFLT-1)是特異性VEGF抑制劑,PEDF、血管抑素、金屬蛋白酶組織抑制物-3(tissue inhibitor ofmetalloproteinase-3,TIMP-3)也具有抗血管生成的作用。大多數(shù)眼內(nèi)抗新生血管形成治療策略主要集中在抑制VEGF活性方面,但是從基因?qū)用鎭碜钄郉R的進展,尚未見報道,因此,DR的基因治療逐漸被關注和重視。Colella等[12]以VEGF轉基因?qū)僮鳛槟P?,利用腺相關病毒(adeno-associated virus,AAV)載體介導可溶性受體sFlt-1編碼基因轉移,通過將該載體注射到視網(wǎng)膜下腔,使治療基因在被注射的眼內(nèi)表達,有效地抑制了視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常的發(fā)生。Ambati等[13]以ROP小鼠為模型,分別采用腺病毒和AAV載體介導sFlt-1基因轉移,結果顯示正常的小鼠眼部低表達VEGF,高表達sFlt-1,同時sFlt-1抑制VEGF的表達,對眼部起到保護作用。然而,在ROP小鼠眼內(nèi)VEGF表達量顯著升高,而sFlt-1則受抑制,實驗通過病毒介導細胞內(nèi)sFlt-1基因的高表達,對ROP小鼠起到治療作用[13-15]。

2.2PEDF基因PEDF是一種含418個氨基酸的糖蛋白,屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員,具有多種生物學活性。在糖尿病并發(fā)癥中,PEDF發(fā)揮新生血管的抑制、抗炎、抗氧化、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用。PEDF主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜,在房水和玻璃體內(nèi)也有較高濃度的PEDF[16]。PEDF不僅能抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的增殖與遷徙,減少眼內(nèi)的血管性出血,還能抑制缺氧誘導的視網(wǎng)膜新生血管化,同時能避免機械、激光和缺氧誘導的視網(wǎng)膜損傷,抑制VEGF體外誘導的內(nèi)皮細胞的增殖和遷徙,促進視網(wǎng)膜的修復[17-18]。在眼內(nèi),PEDF含量與VEGF含量保持著一個動態(tài)平衡的關系,PEDF的下降可使VEGF對內(nèi)皮細胞的促有絲分裂活性占支配地位,導致糖尿病中血管滲漏和新生血管形成。有研究顯示,PEDF可以顯著降低VEGF在視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮和Müller細胞中的表達;另一方面,VEGF通過其受體介導的過程可以顯著下調(diào)細胞內(nèi)PEDF的表達[16]。

2.3AS和ES基因在血管生成抑制因子中除了PEDF,AS和ES也被發(fā)現(xiàn)可以特異抑制血管內(nèi)皮細胞增殖并誘導其凋亡,AS和ES具有抑制趨化作用,而不影響能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞遷移和增殖/存活的細胞內(nèi)信號轉導通路[8]。ES可作用于內(nèi)皮細胞的增殖、凋亡、遷徙過程,抑制VEGF的作用,從而抑制新生血管形成。LeGat等[19]通過在高壓氧誘導的DR小鼠模型玻璃體內(nèi)注射攜帶ES基因的腺病毒載體,成功抑制視網(wǎng)膜新生血管形成。此外,還有研究發(fā)現(xiàn)由AAV介導的PEDF、ES、TIMP-3基因轉移,在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)模型[20]中對新生血管形成也產(chǎn)生抑制作用,但介導的TIMP-3抑制作用較AAV介導的PEDF或ES基因轉移所產(chǎn)生的作用略低。

2.4晚期糖基化終末產(chǎn)物受體基因糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)是一種具有多配體的跨膜信號轉導受體,屬于免疫球蛋白超家族的細胞表面分子。不僅可與糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end-products,AGEs)結合,還可與其他配體如兩性素/高速泳動族盒1蛋白(HMGB1)、S100/鈣粒蛋白等結合而發(fā)揮作用。AGEs與RAGE結合,激活JAK-STAT、MAPKs、Ras-Rac-Cdc42、(PI3-K)-Akt/PKB 旁路途徑而發(fā)揮作用,如增加血管通透性、促進細胞因子釋放、誘導炎癥反應、減輕NO的舒張血管作用、促進低密度脂蛋白的氧化等作用,最終導致糖尿病血管病變?nèi)鐒用}粥樣硬化、腎臟病變、視網(wǎng)膜病變等的發(fā)生發(fā)展[21]。內(nèi)源分泌型RAGE(endogenous secretory receptor for advanced glycation end products,esRAGE)是RAGE基因的一種可變剪接體,缺少胞內(nèi)段和跨膜區(qū)域,但存在于配體結合的胞外段,不能向細胞內(nèi)轉導信號,競爭性結合RAGE的配體AGEs。因此,esRAGE作為RAGE-AGEs系統(tǒng)的重要抑制物,提高視網(wǎng)膜局部esRAGE可阻止或延緩DR的發(fā)生發(fā)展[22]。

2.5醛糖還原酶基因醛糖還原酶(aldose reductase,AR)是一種存在于細胞質(zhì)中的以NADPH為輔酶的單體酶,屬于AR超家族的一員,大量存在于周細胞中,廣泛存在于血管、腎臟、心臟、腦、骨骼肌、視網(wǎng)膜、胎盤、神經(jīng)等組織中[2],以煙酸酰胺嘌呤二核苷磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)為輔酶催化多種醛類、酮類物質(zhì)還原為醇,參與氧化應激、細胞轉導和細胞增殖過程。AR通過多元醇通路引起糖尿病微血管損傷[23]。研究發(fā)現(xiàn)[24],AR抑制劑可以減弱氧化應激誘導的NF-kB活化和AP1信號,從而減輕因NF-kB活化和AP1信號引起的細胞凋亡和細胞生長,但是療效有限?;虻倪z傳變異在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用,研究發(fā)現(xiàn)[25],醛糖還原酶基因(aldo-keto reductase family 1,member B1,AKR1B1)的遺傳變異與DR密切相關,rs9640883與糖尿病病程、DR顯著相關,通過影響糖尿病病程、血壓、BMI、視網(wǎng)膜功能、血清膽固醇水平和糖化血紅蛋白水平,間接影響DR發(fā)生發(fā)展。

2.6血管緊張素轉換酶基因血管緊張素轉換酶(angiotensin-converting enzyme,ACE) 是一種Zn2+依賴型羧二肽酶,為膜整合的單鏈糖蛋白,其功能主要通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)介導,而在DR中,RAS系統(tǒng)平衡受損。有研究表明[26],通過克隆ACE2/Ang-(1-7)AAV體(AAV-ACE2/Ang-(1-7)),增加了視網(wǎng)膜內(nèi)ACE2/Ang-(1-7)表達,能夠起到防治DR的作用。在AAV-ACE2/Ang-(1-7)治療糖尿病小鼠2個月后,無細胞毛細血管10倍增生,其能顯著降低DR的發(fā)生,同時阻止基底膜的增厚。同時在糖尿病大鼠得到了進一步驗證,其毛細血管5倍增生,AAV-ACE2/Ang-(1-7)通過基因傳遞治療幾乎能完全阻止無細胞毛細血管形成,且對體質(zhì)量、血糖、血壓無影響。AAV載體通過增加視網(wǎng)膜內(nèi)ACE2和Ang-(1-7)的表達水平,從而阻止糖尿病引起的視網(wǎng)膜血管通透性、基底膜增厚、視網(wǎng)膜炎癥、無細胞毛細血管形成和氧化損傷。同時觀察到在小鼠糖尿病模型中能顯著改善血糖、血壓和其他相關并發(fā)癥。增加眼內(nèi)RAS系統(tǒng)軸的ACE2/Ang-(1-7)表達,可以作為DR的一個新的治療目標[26]。

2.7一氧化氮合酶基因一氧化氮合酶(nitric oxidesynthase,NOS)是NO合成的關鍵酶,NO是可調(diào)節(jié)眼底微循環(huán)血流動力學,維持視網(wǎng)膜血管的張力,使血管舒張,阻止白細胞和血小板侵犯血管壁,保護血管內(nèi)皮細胞。目前對NOS基因與DR進展相關性研究最多的是NOS亞型基因,如eNOS和iNOS。研究發(fā)現(xiàn)[27],在敲除eNOS基因的糖尿病小鼠中,與同齡的C57BL/6小鼠相比,eNOS基因敲除的糖尿病小鼠視網(wǎng)膜的血管滲透性明顯增加,顯示出早期發(fā)病和無細胞毛細血管數(shù)量增加、持續(xù)膠質(zhì)增生、毛細血管基底膜增厚,伴隨著總NO水平升高和視網(wǎng)膜iNOS的表達增加。同時研究表明,eNOS基因T-786C、Glu298Asp基因多態(tài)性與DR進展密切相關[28]。

2.8促紅細胞生成素基因促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)是一種單鏈的酸性糖蛋白,不僅可促進骨髓干細胞和紅系祖細胞的增生,還能誘導分化,調(diào)節(jié)紅細胞生成,其在缺血、缺氧狀態(tài)下,具有神經(jīng)元保護及促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育作用[29]。在DR的發(fā)生發(fā)展中,EPO表達明顯增高,同時顯示出能刺激因缺氧引起的血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和新生血管的形成。在視網(wǎng)膜和內(nèi)皮細胞中有EPO受體,EPO通過與其受體結合,依賴蛋白酪氨酸激酶(tyrosine protein kinases,TPK)信號轉導途徑的激活來發(fā)揮其作用。研究表明[30],通過使用EPO抑制劑,能明顯改善新生血管的形成。同時,單核苷酸多態(tài)性對EPO表達的影響較大,并且EPO在玻璃體內(nèi)和血漿中的表達無相關性,使得識別EPO基因標記開發(fā)新的治療及預防療法成為可能。Takagi等[9]證實EPO在增殖性DR中增加,在ROP中,抑制EPO與抑制VEGF同樣有效。

2.9酪氨酸激酶-2基因酪氨酸激酶-2(Tie-2)表達于內(nèi)皮細胞,調(diào)節(jié)血管的重塑和成熟,其配體Ang-1和Ang-2的平衡決定了Tie-2的磷酸化狀態(tài)。同時調(diào)節(jié)內(nèi)皮的屏障功能、血管分支、炎癥反應和血管生成。Ang-1被認為是Tie-2的活化劑,而Ang-2是拮抗Tie-2上Ang-1活動的同源配體。在血管形成階段,Ang-1的表達出現(xiàn)在血管成熟的早期,引起內(nèi)皮細胞分化和招募周細胞前體,以穩(wěn)定新生血管。轉化生長因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)進一步下調(diào)細胞遷移和促進細胞分化的最后成熟步驟。成人血管重塑涉及VEGF和Ang-1與Ang-2之間比例的相互作用。Ang-2在引起周細胞丟失方面起著重要作用,在缺氧環(huán)境中Ang-2的表達上調(diào)[9]。

3 其他

誘導TXNIP轉基因沉默和改善病理影響途徑而開辟新的治療策略,旨在阻止DR的發(fā)生發(fā)展。糖尿病特征是血-視網(wǎng)膜屏障的破壞、新生血管形成、神經(jīng)膠質(zhì)功能障礙和神經(jīng)元死亡[31]。

4 問題與展望

目前DR的發(fā)病機制仍不完全清楚,針對DR基因治療可選擇的基因也越來越多,如:VEGF、RAGE、PEDF、ACE、EPO、NOS、醛糖還原酶基因、Tie-2基因等,但基因治療依然存在需要深入研究和解決的技術性問題,同時依賴于基因治療技術本身的進步。目前運用較多的AAV、腺病毒(AD)、慢病毒均有各自的優(yōu)勢和局限性,三種整合載體插入均可能增加腫瘤發(fā)生的風險。因此,更安全有效的基因轉移方式是目前基因治療的主要研究方向。與此同時,載體構建和導入的高效性有待于進一步提高,目的基因的毒性和免疫原性及作用的靶細胞和切入點均有待于進一步觀察和研究。由此尋找與DR發(fā)生發(fā)展密切相關的、切實有效的目的基因,以進一步了解DR的發(fā)病機制。目前,大多數(shù)研究仍局限于動物實驗,大鼠、小鼠、兔仍然是實驗的主要研究對象,并且取得了一定的進展。但進行臨床應用還需要克服許多實際的困難,如病毒載體的毒性作用及誘發(fā)腫瘤的風險增加、注射部位及不同注射部位下用藥劑量和時間間隔的問題,均有待于進一步研究。然而,隨著基因治療相關技術的發(fā)展,對與DR密切相關的基因的深入研究,基因治療將會為DR患者帶來福音。

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