楊 芹(綜述)，王少華(審校)

(南華大學(xué)深圳福田婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518045)

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷是一種由于感染、缺氧、缺血等因素引起的腦白質(zhì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷，主要發(fā)生在胎齡24～35周發(fā)育未成熟的早產(chǎn)兒，為早產(chǎn)兒最常見、最嚴(yán)重的腦損傷形式之一。腦白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia，PVL)是其最嚴(yán)重的結(jié)局之一。自19世紀(jì)PVL正式命名以來，越來越引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，早產(chǎn)兒腦損傷在歐美國(guó)家發(fā)生率為10%～12%[1]；有調(diào)查研究表明,超過25%的患兒可出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)發(fā)育延遲、協(xié)調(diào)能力差等,腦癱發(fā)生率也高達(dá)10%[2]。即使是未發(fā)生腦癱的患兒，仍有25%～50%在以后的生活中表現(xiàn)出認(rèn)知障礙和學(xué)習(xí)能力低下[3]。由于其早期的臨床表現(xiàn)多不明顯，不利于及時(shí)干預(yù)及治療，因此了解其發(fā)生機(jī)制、盡早診斷顯得尤為重要。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1腦血管因素 許多病理學(xué)及影像學(xué)檢查證實(shí)，腦白質(zhì)損傷主要是由于各種原因引起腦室周圍組織的供血不足。早產(chǎn)兒腦血管發(fā)育尚未成熟，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷發(fā)生的主要原因。腦白質(zhì)血液供應(yīng)主要是由大腦中動(dòng)脈的長(zhǎng)穿支和短穿支完成(部分來源于前、后動(dòng)脈)。長(zhǎng)穿支由大腦前、中、后動(dòng)脈延伸，穿透腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，供應(yīng)腦室周圍深部白質(zhì)特別是側(cè)腦室角極部外側(cè)的血液，在孕期24～28周開始出現(xiàn)。此期，腦室周圍血流分布最少，最易損傷。短穿支則出現(xiàn)較晚，孕32周后數(shù)量才逐漸增多，終止于淺表的白質(zhì)區(qū)，與長(zhǎng)穿支匯合，使腦室周圍的終末動(dòng)脈血供范圍縮小，減少了腦白質(zhì)的缺血性損傷。有調(diào)查研究表明,胎齡越小,出生體質(zhì)量越低,PVL發(fā)生率越高,損傷程度越重,說明腦白質(zhì)損傷與腦血管的發(fā)育成熟度相關(guān)[4]。正常情況下，腦血管本身有一定的血流調(diào)節(jié)能力，以維持腦細(xì)胞需要的正常血流量。但早產(chǎn)兒血流的調(diào)節(jié)能力不足,自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍小，全身血流、血壓動(dòng)力學(xué)的改變均易引起腦血管血流的變化，造成缺血/再灌注的損傷[5]。嚴(yán)重的低血壓、低碳酸血癥、休克、反復(fù)的呼吸暫停、酸中毒等一些嚴(yán)重疾病均可引起其自動(dòng)調(diào)節(jié)能力受損,使PVL發(fā)病率增加[6]。

1.2少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷 腦白質(zhì)的主要組成成分是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)纖維，損傷的主要病理類型為少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocyte,OL)的凝固性壞死，導(dǎo)致腦白質(zhì)容積減少及腦室擴(kuò)大。OL主要包括OL前體,不成熟OL以及成熟OL，OL前體又包括早期OL前體和晚期OL前體，其中晚期OL前體是組成髓鞘的前體細(xì)胞，在孕23～32周分化最為活躍，對(duì)缺血缺氧、應(yīng)激反應(yīng)、谷氨酸增多等損傷較成熟OL敏感，此期也是早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的好發(fā)期，晚期OL前體的易損性機(jī)制尚未完全明確，可能與晚期OL缺乏抗自由基能力、抗氧化等防御機(jī)制發(fā)育不完善有關(guān)[7-8]。缺氧缺血和宮內(nèi)感染是早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷最主要的原因。腦組織發(fā)生缺血缺氧(主要是缺血/再灌注)損傷時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量自由基、谷氨酸。氧自由基通過損傷細(xì)胞脂質(zhì)、阻斷遺傳物質(zhì)合成和運(yùn)輸使細(xì)胞發(fā)生凋亡。谷氨酸損傷OL前體主要通過兩種途徑：一種是通過激活谷氨酸和胱氨酸的交換，增加胱氨酸的消耗、減少谷胱甘肽合成，以此來減弱細(xì)胞對(duì)自由基清除，此為非受體途徑，稱自由基介導(dǎo)的OL前體細(xì)胞死亡；另一種是通過控制Ca2+通道的開放，增加Ca2+內(nèi)流，從而激活脂肪酶、核酸內(nèi)切酶等，此為受體途徑，稱OL前體細(xì)胞的神經(jīng)毒性死亡。宮內(nèi)感染一方面增大早產(chǎn)的概率，另一方面也會(huì)產(chǎn)生大量的炎性因子，通過不同途徑引發(fā)腦損傷[9]，有研究證明，宮內(nèi)感染可能與Notch信號(hào)通路缺口有關(guān)[10]。炎性因子在早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷中的作用也是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱門話題。

2 診斷方法

在新生兒早期，單純依靠患兒的臨床表現(xiàn)很難確定早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的發(fā)生，因?yàn)樵绠a(chǎn)兒本身神經(jīng)系統(tǒng)體征缺乏特異性，加上全身其他疾病，表現(xiàn)為反應(yīng)差、肌張力低下等非特異性癥狀，很難與其他原發(fā)疾病癥狀鑒別，故需早期結(jié)合輔助檢查進(jìn)行診斷。

2.1實(shí)驗(yàn)室檢查 目前，對(duì)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的分子學(xué)機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子在腦損傷的發(fā)生中起到重要作用。在病理學(xué)檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specificenolase，NSE)等在腦損傷區(qū)呈高表達(dá)狀態(tài)，且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子出現(xiàn)的時(shí)間早于臨床癥狀及影像學(xué)等檢查結(jié)果。IL-6在腦組織中主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，在免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，是免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的重要分子。不良刺激和病毒感染均能促使IL-6產(chǎn)生增加。另有研究表明，IL-6在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，是腦缺氧神經(jīng)細(xì)胞死亡的一種重要內(nèi)生拮抗劑，在正常情況下，IL-6水平極少，當(dāng)發(fā)生腦損傷時(shí)，釋放量會(huì)顯著增加[11]。NSE是存在于大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)的一種蛋白質(zhì)，細(xì)胞發(fā)生缺血缺氧等損傷時(shí)，細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能受到破壞，NSE便從細(xì)胞質(zhì)中釋放出來，進(jìn)入血液循環(huán)及腦脊液，從而其水平升高[12]。NSE為神經(jīng)元的標(biāo)志酶，且釋放量與腦損傷的程度呈正相關(guān)，它是腦損傷的敏感性和特異性指標(biāo)[13]。有學(xué)者對(duì)早產(chǎn)兒血清中IL-6、NSE的變化進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷患兒血清中IL-6、NSE在損傷急性期顯著升高，且與神經(jīng)功能性缺損呈正相關(guān)，可作為評(píng)判腦白質(zhì)損傷程度的指標(biāo)[14]。Thomas[15]認(rèn)為IL-1、腫瘤壞死因子α、IL-18在腦白質(zhì)損傷中起到促進(jìn)作用，且在腦脊液中水平顯著升高。PVL患兒血清IL-18升高，可用于早期診斷PVL[16]。在結(jié)合其高危因素、臨床表現(xiàn)及常規(guī)檢查的基礎(chǔ)上，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)炎性因子、NSE對(duì)早期發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷、早期診斷、提高治愈率具有一定的指導(dǎo)意義，可作為腦白質(zhì)損傷早期診斷的生化標(biāo)志物。

2.2影像學(xué)檢查

2.2.1頭顱超聲 頭顱超聲主要用于新生兒大腦圖像監(jiān)測(cè)，操作簡(jiǎn)單便捷、可床旁監(jiān)測(cè)。由于其對(duì)患兒影響較少、監(jiān)測(cè)相對(duì)安全、需要時(shí)可隨時(shí)重復(fù)檢查等特點(diǎn)現(xiàn)已成為我國(guó)新生兒腦損傷首選的檢查方法。頭顱超聲可監(jiān)測(cè)腦發(fā)育的成熟度及腦損傷的進(jìn)展,對(duì)局灶性白質(zhì)損傷(即典型的PVL)較容易檢出，但是對(duì)于彌漫性的腦白質(zhì)損傷的敏感性較差[3]。局灶性腦白質(zhì)損傷的特點(diǎn)是腦室周圍白質(zhì)的凝固性壞死，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞缺失，囊腔形成，早期表現(xiàn)為局部水腫，一般發(fā)生在急性缺血缺氧后6～12 h。超聲檢查上主要表現(xiàn)為區(qū)域回聲增強(qiáng)，輕度水腫會(huì)在數(shù)日(一般在1周)內(nèi)消失，水腫越嚴(yán)重，發(fā)生液化、壞死的概率就會(huì)增加，腦損傷就會(huì)越嚴(yán)重[17]。超聲回聲的強(qiáng)弱可判斷腦白質(zhì)損傷的程度，也可檢查隨時(shí)間的變化逐漸進(jìn)化成的囊性病變(嚴(yán)重者一般3～4周后則有囊腔形成)，也可根據(jù)囊性病變發(fā)生的位置、大小、程度判斷其預(yù)后。胎齡<32周，有腦損傷高危因素的患兒生后應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的頭顱超聲檢查，一般在生后3 d和7 d，對(duì)于檢查異常的患兒要定期隨訪檢查。頭顱超聲對(duì)早期白質(zhì)水腫較為敏感，但是對(duì)于無囊腔形成的腦白質(zhì)病變漏診率較大[18]。雖然近年來超聲技術(shù)不斷改良進(jìn)步，敏感性和特異性也大有提高，并已廣泛用于我國(guó)新生兒科，但在實(shí)際運(yùn)用中仍具有一定的局限性：成像的質(zhì)量有賴于操作者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，很多部位難以在圖像中表露出來，很多腦部異常難以發(fā)現(xiàn)。腦白質(zhì)損傷的檢查仍需結(jié)合其他檢查項(xiàng)目以提高診斷率。

2.2.2頭顱CT 頭顱CT在腦白質(zhì)損傷早期水腫階段可表現(xiàn)為低密度區(qū)域信號(hào)，一般是在側(cè)腦室前角上外側(cè)，但是由于早產(chǎn)兒本身白質(zhì)普遍性未髓鞘化而呈低密度表現(xiàn)，因而早期腦白質(zhì)損傷缺乏特異性,僅在晚期PVL腦室擴(kuò)大、白質(zhì)減少有診斷意義[19]。早期CT的應(yīng)用僅排除顱內(nèi)出血及其他先天性病變。

2.2.3核磁共振成像 在腦白質(zhì)損傷的診斷中，磁共振相對(duì)于頭顱超聲敏感性較高，但由于其檢查操作時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用較高、檢查需搬動(dòng)患兒、對(duì)于危重患兒檢查不方便等，在我國(guó)腦損傷檢測(cè)不如頭顱超聲應(yīng)用廣泛。腦白質(zhì)損傷的早期表現(xiàn)為組織水腫，而常規(guī)的磁共振成像和CT對(duì)水腫顯示不明顯。在局灶性腦白質(zhì)損傷中，主要被識(shí)別的是側(cè)腦室周圍短T1信號(hào)和短T2信號(hào)，但在損傷早期磁共振成像很難識(shí)別，損傷后期才表現(xiàn)為高信號(hào)。彌漫性的腦損傷中，磁共振成像很難識(shí)別，而彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)對(duì)早期的病變部位可以顯示異常的高信號(hào)，對(duì)局灶性和彌散性白質(zhì)損傷均有較好的診斷效果。DWI根據(jù)水分子在組織中的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，來反映組織結(jié)構(gòu)的差別。表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)可反映水分子的彌散強(qiáng)度，當(dāng)受損的腦細(xì)胞發(fā)生水腫時(shí)，水分子的彌散減慢，ADC值降低，DWI則表現(xiàn)為高信號(hào)，隨后細(xì)胞破裂，水分子彌散加快，DWI信號(hào)逐漸減弱。而早期磁共振信號(hào)正常，隨后才出現(xiàn)相應(yīng)變化。常規(guī)磁共振在早期腦白質(zhì)損傷的診斷上容易發(fā)生疏漏。Inder等[20]研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)腦白質(zhì)損傷的早期診斷方面DWI比常規(guī)磁共振更具優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)也有學(xué)者對(duì)DWI診斷腦白質(zhì)損傷作出類似研究[21-22]，認(rèn)為DWI更適用于腦白質(zhì)損傷的急性期診斷，建議監(jiān)測(cè)的時(shí)間在生后2～7 d進(jìn)行。

2.3其他診斷方法

2.3.1振幅整合腦電圖 其是一種長(zhǎng)時(shí)間記錄腦電圖，并以半對(duì)數(shù)形式輸出,以反映大腦背景活動(dòng)整體水平的無創(chuàng)性腦功能監(jiān)護(hù)方法，目前已成為一種評(píng)估腦皮質(zhì)狀態(tài)的重要工具。近年來振幅整合腦電圖已逐漸廣泛用于新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，評(píng)估新生兒腦功能狀態(tài)、早產(chǎn)兒腦發(fā)育成熟度、胎齡預(yù)測(cè)、缺血缺氧性腦病、腦室內(nèi)出血等腦損傷行疾病及亞低溫指導(dǎo)治療等。電極P3、P4放置的頂葉位置，即大腦血液供應(yīng)的邊境“分水嶺區(qū)”，也是腦白質(zhì)的好發(fā)區(qū)域[23]。腦電圖在發(fā)現(xiàn)PVL的病理學(xué)特點(diǎn)中扮演重要的角色，活躍的尖波、棘波在早期監(jiān)測(cè)PVL中有重要價(jià)值，但在輕度PVL中敏感性不足。振幅整合腦電圖可對(duì)生后24 h的新生兒預(yù)測(cè)缺氧對(duì)其影響及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的成熟度。對(duì)于PVL患兒急性期異常腦電圖出現(xiàn)在生后1～4 d，慢性階段的異常出現(xiàn)稍遲，一般在生后5～14 d[24]。腦白質(zhì)損傷的患兒腦電圖主要表現(xiàn)出腦電背景活動(dòng)抑制、持續(xù)性低電壓、爆發(fā)活動(dòng)延長(zhǎng)、波形紊亂等。由于其操作簡(jiǎn)單，無需專業(yè)人員操作，容易讀圖，可以像監(jiān)測(cè)心電、血壓一樣實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)而被逐漸廣泛應(yīng)用，且至今尚無報(bào)道指出對(duì)新生兒有不良反應(yīng)。它提供了其他輔助檢查無法獲得的信息，對(duì)早產(chǎn)兒PVL的早期診斷的靈敏度和特異度也較高[19]，但腦白質(zhì)損傷的確診仍需結(jié)合影像學(xué)的檢查結(jié)果。振幅整合腦電圖目前正被越來越多的新生兒科醫(yī)師接受和研究，未來在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室應(yīng)用將有很大前景和空間。

2.3.2近紅外光譜測(cè)定技術(shù) 缺氧缺血是腦白質(zhì)損傷的基礎(chǔ)，是導(dǎo)致腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡的重要原因，因此早期監(jiān)測(cè)腦部氧飽和情況是預(yù)測(cè)腦損傷發(fā)展的重要手段。近紅外光譜測(cè)定技術(shù)(near infrared spectroscopy,NIRS):利用近紅外光譜吸收度不同來測(cè)定大腦氧合血紅蛋白、還原血紅蛋白的變化，來反映腦組織氧飽和度及血流動(dòng)力學(xué)的改變，是一種可以連續(xù)、實(shí)時(shí)提供大腦血液灌注問題的早期信號(hào)光學(xué)技術(shù)。Booth等[25]用NIRS測(cè)定被麻醉的小豬腦部血氧及血流的變化，認(rèn)為NIRS可提供低水平的腦血流量及低供氧量的早期警報(bào)，可以幫助防止PVL的進(jìn)展。國(guó)內(nèi)亦有研究通過應(yīng)用NIRS 監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒腦血流自主調(diào)節(jié)功能,認(rèn)為NIRS可預(yù)測(cè)腦血流自主調(diào)節(jié)功能是否受損,預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生與否，胎齡越小、出生體質(zhì)量越低的早產(chǎn)兒,腦血管發(fā)育越不成熟，腦血流自主調(diào)節(jié)功能越易損傷，重度窒息、低氧血癥及呼吸機(jī)輔助通氣均為腦血流損傷的高危因素[26]。早產(chǎn)兒腦損傷與腦功能異常密切相關(guān)，影響早產(chǎn)兒的腦反應(yīng)性及神經(jīng)發(fā)育。通過NIRS,早期對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行腦血流監(jiān)測(cè)，從而對(duì)腦功能進(jìn)行評(píng)價(jià),了解其神經(jīng)發(fā)育水平，對(duì)腦白質(zhì)損傷的早期診斷、預(yù)后評(píng)估具有一定意義。

3 結(jié) 語

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷是早產(chǎn)兒的常見病，常導(dǎo)致嚴(yán)重的后遺癥，對(duì)患兒個(gè)人、家庭和社會(huì)都帶來極大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前尚無有效的治療方法，主要以預(yù)防高危因素為主，且其診斷尚無明確標(biāo)準(zhǔn)。后遺癥的嚴(yán)重程度與腦白質(zhì)損傷部位、大小有關(guān)，因此，隨著對(duì)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷發(fā)病機(jī)制的探討及各種檢查方法的深入研究，綜合性早期診斷對(duì)降低漏診率、早期實(shí)施干預(yù)方案、減少后遺癥的發(fā)生有很好的指導(dǎo)作用，對(duì)改善早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期預(yù)后、提高我國(guó)人口素質(zhì)有重要的意義。

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