王振花(綜述),陳 軍(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生部，廣東 湛江 524000； 2.深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518100)

對比劑腎病(contrast induced nephropathy,CIN)是對比劑血管內(nèi)給藥后3 d內(nèi)出現(xiàn)無其他原因的急性腎功能損害性疾病，以血清肌酐較基礎(chǔ)水平升高25%或絕對值升高44 μmol/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。CIN顯著增加了患者住院期間的病死率和不良事件的發(fā)生率，被認(rèn)為是預(yù)測心血管事件和死亡的重要指標(biāo)[2]。20世紀(jì)30年代，人們就認(rèn)識到應(yīng)用對比劑可誘導(dǎo)發(fā)生CIN，但CIN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，深入了解CIN的病理生理機(jī)制具有重大意義。

1 CIN的病理形態(tài)表現(xiàn)

CIN病理表現(xiàn)為髓質(zhì)腎小管上皮細(xì)胞空泡樣變性，可出現(xiàn)部分細(xì)胞凋亡，甚至壞死，脫落至腎小管腔，腎小管塌陷，亦可見腎小管代償性擴(kuò)張，間質(zhì)可見不同程度的炎性細(xì)胞浸潤，電鏡下可見腎小管上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變，如細(xì)胞核固縮及碎裂、線粒體腫脹、細(xì)胞質(zhì)損害及細(xì)胞內(nèi)鈣化，髓質(zhì)外層病理改變尤為嚴(yán)重[3]。

2 對比劑的滲透壓與黏度效應(yīng)

滲透壓、黏度及分子毒性是體現(xiàn)不同對比劑類型的主要特性。對比劑參與CIN的發(fā)生可通過高滲透壓造成滲透性利尿，影響腎小管-腎小球反饋，同時(shí)造成腎內(nèi)血管活性物質(zhì)比例失調(diào)，腎臟血管收縮，腎臟血液灌注量減少，導(dǎo)致腎功能下降。使用的對比劑滲透壓越高，CIN的發(fā)生率也越高，非離子型低滲及等滲對比劑的滲透壓顯著低于離子型高滲對比劑，特別是針對合并有CIN高危因素的患者，臨床應(yīng)用更為安全，然而，使用等滲對比劑代替低滲對比劑并未能降低CIN的發(fā)生。Alexopoulos等[4]研究發(fā)現(xiàn)，等滲對比劑與低滲對比劑相比，使用等滲對比劑并未降低CIN的發(fā)生率。Heinrich等[5]匯總分析了25項(xiàng)等滲對比劑和各種低滲對比劑的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，等滲對比劑與低滲對比劑相比，CIN的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Persson等[6]提出了CIN發(fā)生機(jī)制的黏度學(xué)說，認(rèn)為對比劑所致腎損傷主要與對比劑黏度而非滲透壓相關(guān)。Seeliger等[7]比較高滲透壓的碘普羅胺與高黏度的碘克沙醇對大鼠腎臟功能損害的研究發(fā)現(xiàn)，碘克沙醇更容易引起腎臟髓質(zhì)血流減少，而且更大程度地延長了腎小管-腎小球反饋，升高血清肌酐水平，該研究證實(shí)對比劑黏度是影響CIN發(fā)病過程的重要因素。等滲對比劑相對分子質(zhì)量大，在14 ℃條件下其黏度是低滲對比劑的2倍，可導(dǎo)致腎小管阻塞，影響腎臟濾過功能，更容易導(dǎo)致CIN的發(fā)生[8]。

3 對比劑對腎血流動力學(xué)的影響

動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[9],血管注入對比劑后可出現(xiàn)“雙向效應(yīng)”，開始是短暫的腎血管擴(kuò)張，隨后是較長時(shí)間的腎血管收縮，腎內(nèi)血流重新分布，導(dǎo)致腎髓質(zhì)發(fā)生缺血缺氧性損傷，這可能與腎內(nèi)血管活性物質(zhì)的比例失調(diào)有關(guān)。造影劑誘導(dǎo)腎內(nèi)縮血管物質(zhì)，如內(nèi)皮素、血管緊張素分泌增加，同時(shí)舒血管物質(zhì)，如一氧化氮、前列腺素分泌減少，并且參與CIN的發(fā)生。

3.1內(nèi)皮素與CIN 內(nèi)皮素是由腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞及上皮細(xì)胞合成的縮血管物質(zhì)，包括內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素2、內(nèi)皮素3。內(nèi)皮素受體包括兩種不同的G蛋白偶聯(lián)受體，內(nèi)皮素A受體和內(nèi)皮素B受體。內(nèi)皮素A受體位于平滑肌細(xì)胞，與內(nèi)皮素結(jié)合有收縮血管的作用；內(nèi)皮素B受體位于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)一氧化氮和前列腺素的釋放，調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張。對比劑可引起腎臟內(nèi)皮素系統(tǒng)活性增強(qiáng)及高表達(dá)，導(dǎo)致入球小動脈和出球小動脈顯著收縮，改變腎臟血流動力學(xué)，促進(jìn)CIN的發(fā)生。Ray等[10]臨床研究發(fā)現(xiàn)，血漿內(nèi)皮素水平與腎內(nèi)血管收縮強(qiáng)度呈正相關(guān)，使用對比劑5 min后內(nèi)皮素水平升高，30 min后恢復(fù)到基線水平。

3.2腺苷與CIN 腺苷是腺苷三磷酸代謝的中間產(chǎn)物，是一種腎血管收縮劑，到目前為止已發(fā)現(xiàn)4種腺苷受體，與CIN相關(guān)的受體是A1、A2α受體，腺苷可通過激動腎小球入球小動脈的A1受體使其收縮及出球小動脈的A2α受體使其擴(kuò)張，從而減少腎血流量、降低腎小球灌注壓和腎小球?yàn)V過率，這些受體與CIN的發(fā)生密切相關(guān)。茶堿是一種能抑制A1受體血管收縮作用的腺苷受體拮抗劑，可減弱對比劑介導(dǎo)的腎血管收縮作用，降低CIN發(fā)生率。Malhis等[11]將280例患者隨機(jī)分為茶堿組和安慰劑組，于冠狀動脈造影或冠狀動脈介入治療術(shù)前開始靜脈滴注或口服茶堿200 mg或安慰劑，連續(xù)使用2 d，所有患者均接受水化治療，茶堿組和安慰劑組術(shù)后CIN的發(fā)生率分別為1.6%和7.9%，表明使用茶堿可以預(yù)防CIN。Bilasy等[12]研究進(jìn)一步證實(shí)冠狀動脈造影或介入治療術(shù)前預(yù)防性使用茶堿能預(yù)防CIN。Matejka等[13]針對合并慢性腎臟疾病的老年患者行冠狀動脈造影或冠狀動脈介入治療術(shù)前使用茶堿對CIN預(yù)防作用的研究發(fā)現(xiàn)，茶堿組與安慰劑組患者相比，血清肌酐升高幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前關(guān)于使用腺苷受體拮抗劑預(yù)防CIN的研究結(jié)果存在爭議，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.3前列腺素與CIN 前列腺素E能舒張腎小動脈，增加腎血流量，且可對抗血管升壓素和抑制近球細(xì)胞釋放腎素，具有強(qiáng)烈擴(kuò)血管作用，特別是對腎髓質(zhì)的血管擴(kuò)張作用，維持腎血流和腎小球?yàn)V過率。對比劑能抑制前列腺素生成，腎內(nèi)血管活性物質(zhì)比例失調(diào)導(dǎo)致腎血管進(jìn)行性收縮，從而促使CIN的發(fā)生。Myers等[14]動物研究證實(shí)，對比劑導(dǎo)致大鼠腎臟皮質(zhì)及髓質(zhì)血流顯著減少，伴隨前列腺素E2的合成減少。Spargias等[15]將208例腎功能不全患者隨機(jī)分為伊洛前列素組和安慰劑組，于冠狀動脈造影或介入治療前30～90 min給予伊洛前列素和安慰劑1 ng/(kg·min)靜脈滴注，術(shù)后持續(xù)使用4 h，研究發(fā)現(xiàn)，使用伊洛前列素可顯著降低CIN的發(fā)生率。Franz等[16]針對患者行冠狀動脈介入治療前口服前列腺素E1預(yù)防CIN的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比，CIN發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但未發(fā)現(xiàn)使用前列腺素E1患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。預(yù)防性使用前列腺素預(yù)防CIN尚需大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)其有效性及安全性。

3.4一氧化氮與CIN 一氧化氮是新型細(xì)胞內(nèi)的信使和神經(jīng)遞質(zhì)，亦是一種重要的內(nèi)皮依賴性舒張因子，可擴(kuò)張血管平滑肌，抑制血小板黏附到內(nèi)皮下組織和聚集，在腎血流動力學(xué)調(diào)節(jié)方面起關(guān)鍵作用。Ribeiro等[17]用高滲造影劑、低滲造影劑及35%甘露醇分別處理體外培養(yǎng)的腎臟動脈平滑肌細(xì)胞，與甘露醇組相比，高滲造影劑及低滲造影劑可顯著降低腎動脈平滑肌細(xì)胞一氧化氮的生成，該研究表明造影劑抑制一氧化氮的合成，可能在CIN發(fā)病機(jī)制中占有重要作用。Myers等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對比劑導(dǎo)致大鼠腎臟皮質(zhì)及髓質(zhì)血流顯著減少，伴隨有一氧化氮生成的減少，并表明對比劑能抑制一氧化氮合酶活性，減少一氧化氮的合成，引起腎臟血流動力學(xué)的改變，促使CIN的發(fā)生。

4 對比劑對腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用

對比劑損傷腎小管的機(jī)制主要是直接改變腎小管上皮細(xì)胞的形態(tài)、代謝和增加氧自由基的產(chǎn)生?；A(chǔ)研究[18]顯示，對比劑可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生氣球樣變及溶酶體和線粒體功能改變，還可導(dǎo)致腎小管細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載和腺苷三磷酸減少，細(xì)胞膜通透性降低和細(xì)胞間緊密連接重新分布，甚至引起細(xì)胞剝離。Zager等[19]研究對比劑對體外培養(yǎng)的腎小管近端細(xì)胞的損傷發(fā)現(xiàn)，對比劑可以導(dǎo)致腎小管細(xì)胞線粒體損傷、增加細(xì)胞色素C釋放和破壞質(zhì)膜完整性，同時(shí)對比劑可降低過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性，增加氧自由基生成，導(dǎo)致氧自由基介導(dǎo)的腎損害。多項(xiàng)研究表明，對比劑導(dǎo)致反映腎小管損傷的標(biāo)志物(如尿液中N-乙酰-β-D-氨基酸葡萄糖苷酶)顯著增多，進(jìn)一步證實(shí)對比劑對腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用[20-21]。

5 氧化應(yīng)激損傷

對比劑可使腎臟活性氧類產(chǎn)生增多，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，引起生物膜脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞內(nèi)蛋白變性、DNA損害等，直接導(dǎo)致細(xì)胞組織損傷。活性氧類可以作為細(xì)胞內(nèi)信使，活化許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[22]。氧化應(yīng)激誘發(fā)CIN的機(jī)制受到相關(guān)學(xué)者的重視，通過抗氧化劑降低自由基的活性在預(yù)防CIN的臨床試驗(yàn)中得到初步驗(yàn)證。Bouzas-Mosquera等[23]研究證實(shí)，對比劑可顯著升高脂質(zhì)過氧化物酶活性，降低超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，增加腎臟活性氧類的合成。Pflueger等[24]研究亦證實(shí)，對比劑導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基的增加或抗氧化酶活性的降低是導(dǎo)致對比劑急性腎損害的原因之一。自由基清除劑N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)預(yù)防CIN的臨床研究[25]支持了自由基可引發(fā)CIN的觀點(diǎn)。近年來薈萃分析顯示，使用NAC不能減少CIN的發(fā)生[26-27]。由于目前的各項(xiàng)研究多為單中心、小規(guī)模，且各實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)之間存在明顯的異質(zhì)性，故各項(xiàng)薈萃并不能很好地分析NAC對CIN的預(yù)防效果。歐洲泌尿生殖協(xié)會指南[1]推薦有條件的患者可術(shù)前使用NAC預(yù)防CIN。

6 細(xì)胞凋亡

諸多臨床研究表明細(xì)胞凋亡參與CIN的發(fā)生。Hizoh等[28]研究發(fā)現(xiàn)，對比劑可導(dǎo)致犬腎上皮連續(xù)細(xì)胞出現(xiàn)核碎裂，DNA片段的裂解，誘導(dǎo)犬腎上皮連續(xù)細(xì)胞程序性死亡。胱天蛋白酶(caspase)是一組存在于細(xì)胞質(zhì)中具有類似結(jié)構(gòu)的蛋白酶，與真核細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。人類已經(jīng)鑒定了11種不同的caspase，其中caspase-3是凋亡過程中最主要的終末剪切酶，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。體外研究證實(shí)[29]，對比劑誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡與caspase-3密切相關(guān)。c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號通路是細(xì)胞外界信號從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者，在促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制中發(fā)揮重要作用。JNK信號通路可被應(yīng)激刺激(如熱休克、高滲、缺血/再灌注等)激活，與活化轉(zhuǎn)錄因子2及c-Jun的N端區(qū)域結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄因子的活性區(qū)域磷酸化，活化轉(zhuǎn)錄因子2、c-Jun激酶與同二聚體或異二聚體復(fù)合物形式和許多基因啟動子上的激活蛋白1(activator protein 1，AP1)及AP1樣位點(diǎn)結(jié)合，提高AP1的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)一步促進(jìn)促凋亡蛋白的表達(dá)。Lee等[30]用對比劑處理人類胚胎腎細(xì)胞的研究證實(shí)，JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對活化轉(zhuǎn)錄因子2的調(diào)控，是參與對比劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

7 腎小管阻塞

對比劑可使腎臟尿酸排泄增加，尿酸鹽的沉積可導(dǎo)致腎小管阻塞，進(jìn)一步損傷腎小管，同時(shí)對比劑加速腎小管上皮細(xì)胞黏蛋白分泌和沉淀，導(dǎo)致腎小管阻塞。此外，對比劑還作用于腎小管上皮細(xì)胞，引起腎小管上皮細(xì)胞壞死，脫落的上皮細(xì)胞與對比劑及蛋白結(jié)合，形成膠狀沉淀物，造成腎小管阻塞，損害腎臟功能。

8 小 結(jié)

CIN的發(fā)生是多種病理生理機(jī)制共同作用的結(jié)果。腎髓質(zhì)缺血是發(fā)病的關(guān)鍵因素，主要原因是腎內(nèi)血管活性物質(zhì)比例失調(diào)導(dǎo)致腎髓質(zhì)血流減少。對比劑的滲透壓與黏度效應(yīng)、對比劑對腎小管的直接毒性作用、氧自由基損傷、細(xì)胞凋亡、腎小管阻塞在CIN發(fā)生中起重要作用。雖然人類對CIN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識不斷深入，但是近5年來，關(guān)于CIN病理生理機(jī)制的基礎(chǔ)研究尚缺乏，理論尚不成熟，而且CIN一旦發(fā)生，尚無肯定有效的治療方法，因此尚需大量臨床和基礎(chǔ)試驗(yàn)進(jìn)一步探討CIN的病理生理機(jī)制，為積極防治CIN提供可行性理論支持。

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