楊美玲(綜述),黎 靜(審校)

(1.解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院螺旋斷層放療中心,廣州 510010; 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣州 510010)

全中樞照射(craniospinal irradiation,CSI)主要用于容易沿腦脊液或腦膜播散的腦惡性腫瘤，如髓母細胞瘤、高危生殖細胞瘤和分化差的室管膜母細胞瘤等。隨著現(xiàn)代放射治療技術(shù)的飛速發(fā)展，放療技術(shù)已經(jīng)從簡單方形野的二維照射發(fā)展到了適形度和精確度越來越高的三維適形放療、調(diào)強放療、圖像引導(dǎo)放射治療等。該文就近年來CSI治療方面的進展綜述如下。

1 放療靶區(qū)的定義及劑量學(xué)研究

CSI靶區(qū)包括全腦和全脊髓，全脊髓下界至脊髓圓錐部，包括磁共振成像顯示的硬膜囊下界。因髓母細胞瘤、生殖細胞瘤等對放射治療敏感，采用常規(guī)分割方式即可達到根治目標(biāo)，即每次1.8～2 Gy，每周5次。通常給予全腦30～36 Gy，全脊髓24～30 Gy，腫瘤區(qū)域推量50～54 Gy。

由于全中樞放療照射范圍大，易給患者帶來較大的胃腸反應(yīng)和骨髓抑制，對于兒童患者，因其處于生長發(fā)育階段，CSI易對其生長、內(nèi)分泌及智力造成損傷。文獻報道[1]，髓母細胞瘤患者經(jīng)全腦平均劑量35 Gy照射治療后，已經(jīng)顯現(xiàn)出認知功能受損。目前的研究多聚焦于在保障療效的前提下，盡量減少照射體積及劑量以減少并發(fā)癥的產(chǎn)生。

德國一項多中心前瞻性研究MAKEI 83/86/89[2]認為全中樞30 Gy，原發(fā)灶45 Gy能夠取得良好療效。Foote等[3]進一步降低CSI劑量至25 Gy,腫瘤灶推量至40 Gy，10年生存率為100%，甚至有學(xué)者將CSI劑量降至21 Gy[4],在7年的隨訪期中，31例患者無病生存率達到94%，且未出現(xiàn)放射性脊髓損傷、視力損害、智力或生長發(fā)育障礙等，但以上為單中心小樣本的非前瞻性研究，其結(jié)果不完全可靠。在北美的組間研究中(CCG-923/POG 8631)[5]，降低髓母細胞瘤CSI劑量(23.4 Gy)，不應(yīng)用化療，單純脊髓失敗的危險性顯著升高，5～8年的無病生存率只有52%；Rutkauskiene等[6]的結(jié)果也支持這一結(jié)論。Saran等[7]復(fù)習(xí)了1979～1996年關(guān)于髓母細胞瘤放射治療的文獻后，得出結(jié)論：放療失敗大多數(shù)是因劑量或范圍不夠造成的。單純降低劑量可能增加早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)，目前并不建議盲目降低放療劑量。

鑒于顱腦腫瘤對化療敏感，聯(lián)合化療以減少放療的范圍和劑量是近年來的研究熱點，化療方案主要以鉑類為基礎(chǔ),聯(lián)合長春新堿、足葉乙苷、環(huán)磷酰胺、博來霉素、氨甲蝶呤等。Matsutani[8]總結(jié)了123例放療前誘導(dǎo)化療的患者，放療劑量下調(diào)至24 Gy，腫瘤復(fù)發(fā)率(約為6%)未顯著增加。北海道大學(xué)[9]的一項研究聯(lián)合化療將CSI劑量降至18 Gy(年齡≤5歲)和24 Gy(年齡>5歲)，中位隨訪112個月，5年無病生存率達81%。Packer等[10]隨機前瞻性研究379例低危髓母細胞瘤患兒，術(shù)后予CSI 23.4 Gy,后顱窩推量至55.8 Gy,并聯(lián)合1～2個療程輔助化療，5年總生存率達到86%，認為化療在降低全中樞劑量方面有重要作用。盡管少數(shù)學(xué)者[11-12]認為化療對提高生存率并無益處，反而增加了化療相關(guān)毒性的發(fā)生率，但減量放療輔以化療已成為低?；純旱囊环N標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前聯(lián)合放療多建議24～30 Gy為宜[13-14]。但對于高風(fēng)險組，特別是已經(jīng)有陽性轉(zhuǎn)移灶的患者，不管是否接受化療，全中樞劑量不能降低，36 Gy是標(biāo)準(zhǔn)劑量。

2 不同放療技術(shù)的研究

2.1常規(guī)放療 常規(guī)放療是二維放射治療，作為全中樞放療方法已有數(shù)十年的歷史。傳統(tǒng)的全腦全脊髓照射通常使用X線模擬機定位，按設(shè)野要求利用低熔點鉛技術(shù)制作擋塊，全腦照射通常以左右兩側(cè)野對穿照射，脊髓照射采用俯臥位電子線垂直照射野(分上下兩野),也可采用X線兩后斜野±45°交角照射。通過旋轉(zhuǎn)準(zhǔn)直器或治療床角度使相鄰兩野邊緣重合。但常規(guī)模擬定位機下的全中樞神經(jīng)系統(tǒng)定位很難做到相鄰兩野間的良好銜接，易發(fā)生射野相接后超劑量或欠劑量，出現(xiàn)劑量“熱點”“冷點”，造成嚴重放射并發(fā)癥或腫瘤的局部復(fù)發(fā)，而新技術(shù)的出現(xiàn)已逐步替代常規(guī)放療。

2.2三維適形放療 20世紀(jì)80年代中后期三維適形放療(three-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)開始應(yīng)用于臨床，它的出現(xiàn)使全中樞放療步入了精確放療階段。3D-CRT全中樞放療通常的靶區(qū)勾畫為以下兩種。①臨床靶區(qū)2(clinical target volume 2，CTV2)為全腦全脊髓預(yù)防照射靶區(qū)：CT模擬獲得的影像上勾畫整個全腦和全脊髓，范圍包括蛛網(wǎng)膜下腔，注意不遺漏前顱窩底。CTV2外放0.5 cm形成計劃靶2(planing target volume 2，PTV2)。②腫瘤推量照射區(qū)：治療前大體腫瘤區(qū)外放1.5～2 cm為CTV1，或全腦室為CTV1，CTV1外放0.5 cm形成PTV1。全腦野采用兩側(cè)水平對穿等中心照射，半束射野，上脊髓野采用單一射野等中心照射，全束射野，下脊髓野采用半束射野銜接上脊髓野下界，通過定期移動兩野銜接處來減少其間劑量不均勻的影響。Thornton等[15]報道，用適形放療比用常規(guī)平行對穿野的治療計劃，腦正常組織受量顯著減少，3D-CRT治療計劃中95%等劑量線包括的體積比常規(guī)治療減少50%以上。3D-CRT通過對多葉光柵和照射野的角度、方向的調(diào)整，可以避開遠離靶區(qū)的器官(如眼球、晶體)，但對鄰近靶區(qū)的器官(如視神經(jīng)、腦干、中耳、內(nèi)耳)避開困難。且傳統(tǒng)加速器應(yīng)用時通常角度有限，角度的限制使其不能產(chǎn)生很好的放射劑量分布。

2.3調(diào)強放療 調(diào)強適形放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)是20世紀(jì)末出現(xiàn)的先進放療技術(shù)，具有同時對不同區(qū)域給予不同劑量照射、形成復(fù)雜劑量分布的技術(shù)優(yōu)勢。一般的全中樞靶區(qū)勾畫與三維適形放療相似，IMRT技術(shù)允許使用同時補量照射技術(shù)，在一個計劃里同時實現(xiàn)大野照射和小野追加照射。Huang等[16]采用IMRT技術(shù)給瘤床加量，能最大程度地減少耳毒性及其全后顱窩放療帶來的并發(fā)癥而不犧牲腫瘤控制率。Sakanaka等[17]用IMRT的全腦室放療提高了靶區(qū)劑量，減小了正常腦組織的受照射劑量。但普通調(diào)強射野數(shù)有限，并沒有解決射野的銜接問題，在靶區(qū)的均勻性上仍欠滿意。研究表明[18]，鄰近區(qū)域由于治療床標(biāo)志移動或是患者內(nèi)部運動引起的最大劑量差別可達每毫米25%。而全腦全脊髓放射治療時照射野較多、布野復(fù)雜、時間較長、患者保持體位不變較為困難，這些問題限制了IMRI的作用。

2.4螺旋斷層放射治療 螺旋斷層放療(tomotherapy，Tomo)是一種使用兆伏級CT圖像實時引導(dǎo)的調(diào)強放療，是21世紀(jì)放療領(lǐng)域的里程碑。Tomo-CSI采用仰臥位，一次擺位可完成全腦全脊髓照射,具有160 cm長的調(diào)強治療能力，使射線在照射過程中不中斷，避免了傳統(tǒng)放療技術(shù)因照射野的銜接產(chǎn)生的劑量熱點和冷點，其360°方位無死角的治療能夠避免傷害附近重要器官，其劑量分布既具有優(yōu)異的適形性，又具備高度的均勻性。每次放療前的CT引導(dǎo)能夠減少擺位誤差，治療中CT掃描能根據(jù)腫瘤和正常組織的變化及時修改治療計劃。Hui等[19]用螺旋斷層放射進行Tomo-CSI，結(jié)果顯示敏感器官的照射劑量下降到靶區(qū)劑量的35%～70%，并可根據(jù)兆伏級CT影像調(diào)整治療床的位置用以校正每日的擺位誤差。Tomo-CSI與常規(guī)放療、三維適形放療、加速器調(diào)強放療的劑量學(xué)比較研究發(fā)現(xiàn)[20-23]，采用Tomo-CSI提高了靶區(qū)的劑量的均勻性和適形度，優(yōu)于加速器常規(guī)放療，減少了大多數(shù)危險器官的劑量。有學(xué)者[24]分析18例兒童Tomo-CSI的結(jié)果顯示，不良反應(yīng)可以接受，盡管接受低劑量照射區(qū)域的肺組織體積增大，但并未觀察到急性放射性肺炎的發(fā)生。而Tomo接受低劑量照射正常組織的體積增大，射線出束時間延長，引起全身積分劑量有一定的增加是否會對正常組織產(chǎn)生放射性損傷或引發(fā)第二腫瘤，還需要進一步臨床觀察[25]。

3 展 望

CSI涉及的兩個主要問題是射野形狀和射野銜接，為了達到最佳的腫瘤控制,在靶區(qū)體積的確定、重要正常組織的保護、劑量均勻度、射野交接區(qū)域以及劑量測定方面都需特別注意，全腦全脊髓放療從常規(guī)放療發(fā)展至三維適行放療、調(diào)強放療，逐步提高了放療的適行性和準(zhǔn)確性，但射野銜接、劑量分布、擺位精確度、正常器官保護等問題一直未能得到解決。Tomo的出現(xiàn)無疑對解決這一難題帶來了希望，由于Tomo系統(tǒng)在我國臨床應(yīng)用時間短，病例少，其療效和不良反應(yīng)尚有待于進一步總結(jié)，但放療技術(shù)的不斷進步給CSI帶來了更光明的前景。

[1] Kramer JH,Crowe AB,Larson DA，etal.Neuropsychological sequelae of medulloblastoma in adults[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997，38(1):21-26.

[2] Bamberg M,Kortomann RD,Calaminus G,etal.Radiation therapy for intracranial germinama:results of the German cooperative prospective trials MAKEI 83/86/89[J].J Clin Oncol,1999,17(8):2585-2592.

[3] Foote M,Millar BA,Sahgal A,etal.Clinical outcomes of adult patients with primary intracranial germinomas treated with low-dose craniospinal radiotherapy and local boost[J].J Neurooncol，2010，100(3):459-463.

[4] Schoenfeld GO，Amdur RJ，Schmalfuss IM，etal.Low dose prophylactic craniospinal radiotherapy for intracranial germinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，65(2):481-485.

[5] Thomas PR,Deutsch M,Kepner JL,etal.Low-stage medulloblastoma:final analysis of trial comparing standard-dose with reduce-dose neuraxis irradiation[J].J Clin Oncol，2000，18(16):3004-3011.

[6] Rutkauskiene G,Labanauskas L,Jarusevicius L.The results of the treatment of childhood medulloblastoma with radiotherapy at Kaunas University of Medicine Hospital in 1994-2000[J].Medicina(Kaunas),2006,42(1):22-32.

[7] Saran FH,Driever PH,Thilmann C,etal.Survival of very young children with medulloblastoma(primitive neuroectodermal tumor of the posterior fossa)treated with craniospinal[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998,42(5):959-967.

[8] Matsutani M.Treatment for intracranial germinoma:final results of the Japanese Study Group[J].Neuro Oncol，2005，7:519.

[9] Yasuda K,Taguchi H,Sawamura Y,etal.Low-dose craniospinal irradiation and ifosfamide,cisplatin and etoposide for non-metastatic embryonal tumors in the central nervous system[J].J Clin Oncol，2008，38(7):486-492.

[10] Packer RJ,Gajjar A,Vezina G,etal.Phase III study of craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for newly diagnosed average-risk medulloblastoma[J].J Clin Oncol,2006,24(25):4202-4208.

[11] Yen SH,Chen YW,Huang PI.Optimal Treatment for Intracranial Germinoma:Can We Lower Radiation Dose Without Chemotherapy?[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77(4):980-987.

[12] Chen YW,Huang PI,Ho DM.Change in treatment strategy for intracranial germinoma:long-term follow-up experience at a single institute[J].Cancer，2012，118(10):2752-2762.

[13] Doulas JG，Rockhill JK，Olson JM，etal.Cisplatin-based chemotherapy followed by reduced-dose focal irradiation for pediatric primary central nervous system germinomas[J].J Pediatr Hematol Oncol，2006，28(1):36-39.

[14] Aoyama H，Shirato H，Ikeda J，etal.Induction chemotherapy followed by low-dose involved-field radiotherapy for intracranial germ cell tumors[J].J Clin Oncol，2002，20(3):857-865.

[15] Thornton AF Jr,Hegary TJ,Ten Haken RK,etal.Three-dimensional treatment planning of astrocytoms:a dosimetric study of cerebral irradiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1991，20(6):1309-1315.

[16] Huang E,Teh BS,StrotherDR,etal.Intensity-modulated radiation therapy for pediatric medulloblastoma:early report onthe reduction of ototoxicity[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002，52(3):599-605.

[17] Sakanaka K,Mizowaki T,Hiraoka M.Dosimetric advantage of intensity-modulated radiotherapy for whole ventricles in the treatment of localized intracranial germinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012，82(2):e273-e280.

[18] D′Souza WD,Ahamad A,Lyer R,etal.Feasibility of dose escalation using intensity-modulated radiotherapy in posthysterectomy cervical carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,61:1062-1070.

[19] Hui SK,Kapatoes J,Fowler J,etal.Feasibility study of helical Tomo Therapy for total body marrow irradiation[J].Med Phys,2005,32(10):3213.

[20] Penagaricano JA,Papanikolaou N,Yan Y,etal.Feasibility of cranio-spinal axis radiation with the Hi-Art tomotherapy system[J].Radiotherapy Oncol，2005，76(1):72-78.

[21] Parker W,Brodeur M,Roberge D,etal.Standard and nonstandard craniospinal radiot1herapy using helical tomotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010,77(3):926-931.

[22] Sharma DS,Gupta T,Jalali R,etal.High-precision radiotherapy for craniospinal irradiation:evaluation of three-dimensional conformal radiotherapy,intensity-modulated radiation therapy and helical TomoTherapy[J].Br J Radiol，2009，82(984):1000-1009.

[23] Sugie C,Shibamoto Y,Ayakawa S,etal.Craniospinal irradiation using helical tomotherapy:evaluation of acute toxicity and dose distribution[J].Technol Cancer Res Treat，2011,10(2):187-195.

[24] Penagaricano J，Moros E,Corry P,etal.Pediatric craniospinal axis Irradiation with helical Tomotherapy:patient outcome and lack of acute pulmonary toxicity[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009,75(4):1155-1161.

[25] Parker W,Filion E,Roberge D,etal.Intensity-modulated radiotherapy for craniospinal Irradiation:Target volume considerations,dose constrains,and competing risk[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007,69(1):251-257.