孔 珍(綜述)，豐宏林(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)學(xué)院,哈爾濱 150001)

在過(guò)去的20年間，腦血管病的防治主要集中在顱內(nèi)外大血管相關(guān)性卒中的研究領(lǐng)域中，但腦小血管病被忽視。2008年9月Stroke世界卒中日主題中提出“小卒中大麻煩”的口號(hào)[1]，2010年英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(British Medical Journal,BMJ)中的一項(xiàng)薈萃分析顯示，腦白質(zhì)高信號(hào)使卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上，癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[2]，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。由此可見(jiàn),腦小血管病的嚴(yán)重性不亞于大血管病變所致的損傷，早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防腦小血管病具有重要意義。

眼底血管是循環(huán)系統(tǒng)中唯一可以在活體中觀察到的微循環(huán)，且血眼底屏障的存在也與血腦屏障類似。1975年Goto等[3]對(duì)尸檢發(fā)現(xiàn)，卒中患者眼底血管和顱內(nèi)血管改變相似，證實(shí)眼底循環(huán)與顱內(nèi)血管有著共同的胚胎學(xué)、解剖學(xué)以及生理學(xué)基礎(chǔ)。Patton等[4]表明，眼底血管的病理改變可能一定程度上反應(yīng)顱內(nèi)小血管的改變。因此，上述研究為把眼底血管的改變作為心腦血管病的早期診斷，甚至預(yù)測(cè)其危險(xiǎn)性的重要指標(biāo)提供了理論依據(jù)。

1 視網(wǎng)膜血管與心腦血管病的歷史性回顧

腦小血管病指顱內(nèi)小血管病變引起的疾病，包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈病變等，但主要指腦小動(dòng)脈及微動(dòng)脈病變[5]。腦小動(dòng)脈是指直徑30～300 μm的皮質(zhì)/穿通動(dòng)脈，病理學(xué)改變?yōu)槔w維素樣壞死、透明樣變性等，歐洲小血管病專家組依病理改變將腦小血管病分為六大類：小動(dòng)脈硬化，散在及遺傳性腦淀粉樣血管病，其他遺傳性小血管病(如伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病、線粒體腦肌病伴有高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作等)，炎癥及免疫介導(dǎo)的小血管病(如韋格納肉芽腫、干燥綜合征等)，靜脈膠原性疾病，其他小血管病(如放療后腦病等)。影像學(xué)表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis,LA)、微出血等。

1852年發(fā)明了眼底鏡，不久后觀測(cè)到一系列眼底血管征，包括棉絮斑、火焰征、動(dòng)靜脈交叉征、局部視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄等，稱為高血壓視網(wǎng)膜病變。1939年有學(xué)者提出上述特征可預(yù)測(cè)高血壓病患者預(yù)測(cè)病死率，并提出最經(jīng)典的高血壓視網(wǎng)膜病變的KWB(Keith NM，Wagener HP，Barker NW)分期[6]。1953年Scheie等[7]對(duì)KWB分期進(jìn)行了改良，將眼底動(dòng)脈硬化與高血壓眼底改變的分期區(qū)別開(kāi)來(lái)。隨著眼底照相技術(shù)的發(fā)展，把視網(wǎng)膜微血管異常分為視網(wǎng)膜病變(視網(wǎng)膜動(dòng)脈瘤、出血、棉絮斑、硬性滲出及水腫等)和視網(wǎng)膜血管改變(彌漫性或局限性視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征及視網(wǎng)膜動(dòng)脈白鞘等)，克服了眼底鏡直接檢查的客觀性，幾項(xiàng)大規(guī)模人群為基礎(chǔ)的流行病研究對(duì)視網(wǎng)膜血管改變和心腦血管疾病的病因、發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)系作了詳細(xì)的論證，結(jié)果顯示視網(wǎng)膜病變與腦卒中及其他腦血管疾病相關(guān)，出現(xiàn)視網(wǎng)膜改變的比無(wú)此改變的患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增高2～4倍[8]。

2 視網(wǎng)膜血管與腦微血管病變

2.1視網(wǎng)膜血管與LA LA是一種影像學(xué)表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)并不典型，需早發(fā)現(xiàn)、早治療以防止病情的進(jìn)展，視網(wǎng)膜血管的異?？梢猿醪皆u(píng)估其病變。為此，探討兩者的關(guān)系及其重要。

近年來(lái)，隨著人口老齡化、CT及磁共振成像等影像技術(shù)的廣泛應(yīng)用，腦白質(zhì)病變的檢出率大大增加，表現(xiàn)為彌漫性腦缺血所致的神經(jīng)傳導(dǎo)纖維脫髓鞘疾病，腦室周圍或皮質(zhì)下區(qū)CT上彌漫性低密度或磁共振成像T2加權(quán)像上的彌漫性高信號(hào)。其臨床表現(xiàn)主要為進(jìn)展性癡呆、尿失禁和步態(tài)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，但大多數(shù)早期未見(jiàn)明顯表現(xiàn)，直到損傷達(dá)到一定程度才表現(xiàn)出癥狀[1]。目前，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，許多腦血管病的危險(xiǎn)因素與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)，高血壓和年齡已被證實(shí)與LA的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，年齡最為密切，平均每增長(zhǎng)10歲，LA的發(fā)生率增高2.4倍[10]。研究證實(shí)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，LA是由腦小血管病變引起的缺血，且在組織病理研究中得到一定程度的證實(shí)[11]。腦白質(zhì)的主要供血?jiǎng)用}為終末動(dòng)脈，垂直分出后支配腦白質(zhì)，其吻合支少，不能建立側(cè)支循環(huán)。且腦白質(zhì)血流較灰質(zhì)少，血管的調(diào)節(jié)能力也差，當(dāng)各種原因造成血流灌注減少時(shí)，就造成腦白質(zhì)損傷，進(jìn)一步造成皮質(zhì)功能減退[12]。Wiszniewska等[13]研究顯示,長(zhǎng)期高血壓病、糖尿病可能導(dǎo)致顱內(nèi)小動(dòng)脈硬化和狹窄，腦血流下降時(shí)腦白質(zhì)區(qū)易發(fā)生缺血改變。Hatazawa等[14]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)臨床表現(xiàn)的LA患者腦白質(zhì)低灌注可能與髓質(zhì)動(dòng)脈、小動(dòng)脈的亞臨床硬化有關(guān)；并且通過(guò)尸解發(fā)現(xiàn)，死于卒中的患者，腦小動(dòng)脈和視網(wǎng)膜微動(dòng)脈表現(xiàn)有極強(qiáng)的相關(guān)性，這在高血壓大鼠上有同樣的表現(xiàn)。在社區(qū)動(dòng)脈硬化(atherosclerosis risk in communities,ARIC)研究中發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜血管病變(retinal vasculopathy,RA)與認(rèn)知能力減弱、LA和磁共振成像定義的腦萎縮有相關(guān)性。國(guó)內(nèi)以住院患者為基礎(chǔ)的研究證實(shí)，RA與LA有共同的危險(xiǎn)因素，并且兩者獨(dú)立相關(guān)，RA在一定程度上能夠反映LA的存在及嚴(yán)重程度，可成為L(zhǎng)A的預(yù)測(cè)因素[15]。目前，LA的發(fā)病原因及機(jī)制尚未完全清楚，也沒(méi)有特異的治療，因此早發(fā)現(xiàn)及對(duì)其病因的預(yù)防和干預(yù)很重要。

2.2視網(wǎng)膜血管與腔隙性腦梗死 腔隙性腦梗死多發(fā)生在高血壓病的患者，其臨床表現(xiàn)多樣，研究表明眼底血管改變與其有一定的關(guān)系，通過(guò)觀察眼底血管的變化可以預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展。

腔隙性腦梗死是指大腦半球或腦干深部的小穿通動(dòng)脈，在長(zhǎng)期高血壓的基礎(chǔ)上血管發(fā)生病變，導(dǎo)致管腔閉塞，形成小的梗死灶，常見(jiàn)發(fā)病部位有殼核、尾狀核、內(nèi)囊、丘腦及腦橋等。其病理主要為高血壓引起的小動(dòng)脈玻璃樣變、動(dòng)脈硬化病變及纖維素樣壞死等。部分患者有糖尿病病史，也可發(fā)生小血管病變。病變血管直徑為100～200 μm的深穿支，多為終末動(dòng)脈，由于側(cè)支循環(huán)差，易發(fā)生缺血性梗死。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為純運(yùn)動(dòng)性輕偏癱、勾引障礙-手笨拙綜合征、純感覺(jué)性卒中、共濟(jì)失調(diào)性輕偏癱。

腔隙性腦梗死是一種特殊的腦小血管病變，在ARIC研究中證實(shí)，有RA病變的腔隙性腦梗死患者與無(wú)RA的患者相比其發(fā)生率為4.24(95%CI1.69～10.64)[16]。ARIC和BMES(Blue Mountains Eye)研究中發(fā)現(xiàn)，有高血壓眼底血管改變的患者，其卒中發(fā)生率及卒中患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。糖尿病視網(wǎng)膜病變分為非增生性糖尿病視網(wǎng)膜改變及增生性糖尿病視網(wǎng)膜改變，基于ARIC研究，一項(xiàng)前瞻性研究顯示糖尿病患者中非增生性糖尿病視網(wǎng)膜改變患者比無(wú)此改變的患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)高(HR 2.34,95%CI1.13～4.86)[17]，在ESDR研究中顯示，2型糖尿病患者其發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)高6倍，卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)高2倍[18]，盡管在BDE(Beaver Dam Eye)和BME研究中顯示視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞與卒中的患病率及發(fā)病率不相關(guān)，但與之相關(guān)的卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)較高：視網(wǎng)膜栓塞的患者10年死亡風(fēng)險(xiǎn)高3倍[19]，視網(wǎng)膜靜脈阻塞與卒中病死率無(wú)相關(guān)性。國(guó)內(nèi)研究顯示，眼底血管Ⅱ級(jí)改變與腔隙性腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)[20]。眼底病變中的動(dòng)靜脈交叉征和硬性滲出與腔隙性腦梗死相關(guān)，不同的眼底改變可以提示腔隙性腦梗死的不同病因[21]。

2.3視網(wǎng)膜血管與腦微出血 腦微出血也是小血管病的一種表現(xiàn)，其檢出率并不高，但其嚴(yán)重程度可以初步反映小血管的病變嚴(yán)重程度，為臨床診斷提供一定的理論依據(jù)。

腦微出血是腦內(nèi)微小血管病變所致的以微小血管出血為特征的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害。其影像學(xué)表現(xiàn)梯度回波或稱T2*加權(quán)磁共振上所顯示的圓形或類圓形的低信號(hào)區(qū)域，周圍無(wú)水腫、無(wú)腦實(shí)質(zhì)血腫，其直徑2～10 mm。隨著磁共振的應(yīng)用其診斷率越高，腦微出血也日益引起人們的關(guān)注。腦微出血主要分布于皮質(zhì)下、基底核、丘腦、腦干等區(qū)域，尤其是皮髓交界區(qū)，其解剖學(xué)上空間分布特征提示其為腦微血管病變導(dǎo)致，主要危險(xiǎn)因素有高齡、高血壓、LA、腔隙性腦梗死、血脂異常等。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，其患病率在健康成人為5%，缺血性卒中患者為34%，非外傷性腦出血者為60%[22]。腦微出血在小血管病相關(guān)的腔隙性腦梗死患者中的發(fā)生率(47%)高于動(dòng)脈硬化性腦梗死(12%)、心源性腦栓塞(18%)中的發(fā)生率[23]。有研究顯示，高血壓患者腦微出血的發(fā)生率高于血壓正常者，提示腦微出血與血壓波動(dòng)相關(guān)，且與晝夜間血壓有獨(dú)立關(guān)系[24]。

腔隙性腦梗死和LA是腦小血管病相關(guān)的缺血性改變，腦微出血是微血管病變相關(guān)性的出血性改變，其嚴(yán)重程度在一定程度上可反映小血管病變情況。Kato等[22]研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血的發(fā)生率及數(shù)目和腔隙性腦梗死的嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性。并且有研究顯示腦微出血的嚴(yán)重程度與LA的病變程度有相關(guān)性。這些研究均提示腦微出血與腔隙性腦梗死和LA同屬于腦小血管病變。

3 小血管病變與認(rèn)知功能障礙

與腦小血管病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙是血管性癡呆的重要亞型，主要表現(xiàn)在平衡障礙、失禁、情緒障礙，與其他疾病所致的血管性認(rèn)知功能障礙相比其特點(diǎn)為:發(fā)病率高，約50%的血管性認(rèn)知障礙由小血管病變導(dǎo)致；不同患者間，臨床表現(xiàn)和影響改變具有高度同質(zhì)性；認(rèn)知障礙隨小血管病的進(jìn)展而逐漸加重[25]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注LA與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系,大多數(shù)研究者認(rèn)為L(zhǎng)A與認(rèn)知功能受損關(guān)系密切，尤其可導(dǎo)致執(zhí)行功能、注意力和思維加工能力的下降[26]。Onodera等[27]證實(shí)，與腦小血管病相關(guān)的LA是認(rèn)知功能下降的重要因素之一。Jokinen等[28]證實(shí)，腔隙性腦梗死是認(rèn)知功能受損的危險(xiǎn)因素。Carey等[29]發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下腔隙性梗死的數(shù)目是執(zhí)行功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是因?yàn)楣Ｋ涝钪苯悠茐牧祟~葉-皮質(zhì)下環(huán)路，也發(fā)現(xiàn)丘腦、基底核區(qū)、皮質(zhì)腔隙性腦梗死與認(rèn)知障礙相關(guān)，深部白質(zhì)區(qū)域與其無(wú)關(guān)。Qiu等[30]對(duì)3906例參與者進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試發(fā)現(xiàn)，多發(fā)腦微出血的患者在處理速度、執(zhí)行功能方面的測(cè)試評(píng)分較低，尤其是天幕下及深部白質(zhì)病變。Seo等[31]的研究表明，腦微出血與簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini mental state examination，MMSE)得分有明顯相關(guān)性，腦微出血是皮質(zhì)下血管性癡呆的一個(gè)重要因素。Werring等[32]認(rèn)為，腦微出血與認(rèn)知功能障礙相關(guān)且獨(dú)立于LA及缺血性卒中。Haan等[33]通過(guò)對(duì)女性患者臨床隨訪試驗(yàn)表明，視網(wǎng)膜病變是腦血管病的危險(xiǎn)因素，可能會(huì)影響認(rèn)知功能及引起腦組織改變，視網(wǎng)膜檢測(cè)作為一個(gè)臨床工具，可以作為早期神經(jīng)系統(tǒng)變化的標(biāo)志物。

4 結(jié) 語(yǔ)

腦小血管病發(fā)病隱匿，進(jìn)展緩慢，容易被忽略，但疾病的最終階段對(duì)患者的生活質(zhì)量及社會(huì)影響卻很大。眼底血管是全身唯一可以通過(guò)肉眼直接觀察到的血管，通過(guò)檢測(cè)其病變，可對(duì)腦小血管病變?nèi)缜幌缎阅X梗死、LA、微出血等做出初步的評(píng)估，可以及早預(yù)防及干預(yù)，對(duì)疾病的發(fā)展起到一定的預(yù)防作用。

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