鄭華光，王伊龍，陳啟東，曲輝，胡建科，苑曉春，陸菁菁，鞠奕，寧彬，何文，付強(qiáng)，陳步星，劉麗萍，楊中華，王春雪，董可輝，趙性泉，王擁軍

隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）占所有缺血性卒中的30%～40%，即盡管進(jìn)行了完善的檢查，病因依然不能明確，因此不能進(jìn)行針對(duì)性的二級(jí)預(yù)防[1]。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）在一般人群中的比例約為25%，是常見(jiàn)的一種變異[2]。既往的研究認(rèn)為，在年齡＜55歲的CS患者中，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）發(fā)現(xiàn)PFO的比例為40%～50%，高于一般人群中的比例[3]。PFO可能是CS的常見(jiàn)病因，主要是通過(guò)反常性栓塞（paradoxical embolism，PE），即靜脈血栓通過(guò)PFO到動(dòng)脈循環(huán)，造成腦栓塞。雖然，PFO與PE之間的關(guān)系得到廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者的逐漸重視，但PFO造成PE的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)尚未明確[4-5]，正確識(shí)別上述特點(diǎn)，有利于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。臨床上通常采用經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡試驗(yàn)（contrastenhanced transcranial Doppler，cTCD）或TEE等特異性檢查發(fā)現(xiàn)PFO，以期找到CS的可能病因。

另一方面，PFO和CS之間的關(guān)系存在爭(zhēng)論，有學(xué)者認(rèn)為可能由其他病因?qū)е翪S，即在部分缺血性卒中患者中，盡管PFO陽(yáng)性，但僅僅是并存，而非真正的病因[6-8]。反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)量表（Risk of Paradoxical Embolism，RoPE）是最新的研究成果，該量表是在8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)3023例CS患者人群中得出的PFO造成PE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)量表，為CS的病因確定提供了流行病學(xué)工具[9]。目前，尚未有RoPE在國(guó)內(nèi)CS人群中的應(yīng)用報(bào)道，其有效性尚待驗(yàn)證，亦尚未見(jiàn)國(guó)內(nèi)外關(guān)于RoPE評(píng)分與PFO體積大小/右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的關(guān)系的研究。

比較PFO封堵術(shù)與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的隨機(jī)研究（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment，RESPECT）是一項(xiàng)多中心、前瞻性、開(kāi)放性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，采用盲法終點(diǎn)評(píng)價(jià)，共納入980例CS合并通過(guò)TEE診斷的PFO患者。該研究的目的是評(píng)價(jià)采用Amplatzer封堵術(shù)和內(nèi)科治療相比能否有效地減少卒中復(fù)發(fā)或死亡。結(jié)果顯示：在合并房間隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）或大量RLS患者中，手術(shù)組治療效果明顯優(yōu)于內(nèi)科治療組[10]。因此，有必要在PFO是否合并ASA或大量RLS患者中，比較RoPE評(píng)分，來(lái)判斷RoPE是否有助于在CS合并PFO人群中篩選可能從介入封堵手術(shù)中獲益的患者，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐或促進(jìn)臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)的合理設(shè)定。

本研究旨在通過(guò)國(guó)內(nèi)單中心較大樣本量的研究，對(duì)我國(guó)PFO所致PE患者的臨床和影像特征進(jìn)行描述和總結(jié)，比較不同PFO大小和不同RLS患者之間的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)，并評(píng)估不同PFO大小和不同RLS之間的關(guān)聯(lián)性及RoPE評(píng)分與PFO的大小和RLS的嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。于是通過(guò)上述初步研究，促進(jìn)CS的病因診斷，為合理選擇介入封堵術(shù)治療PFO的適應(yīng)證提供參考工具，輔助臨床決策。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心觀察性研究，連續(xù)入選首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2013年1月～2014年6月住院的CS或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者79例。通過(guò)cTCD和TEE檢查陽(yáng)性診斷的PFO，其中任何一項(xiàng)檢查陰性者被排除在本研究之外。由一名神經(jīng)科主治醫(yī)師采用病例報(bào)告表（Case Report Form，CRF）的方法，收集患者的人口學(xué)信息，合并疾病及影像學(xué)資料（cTCD、TEE和下肢靜脈超聲）。另一名主治醫(yī)師對(duì)cTCD、TEE和下肢靜脈超聲的結(jié)果保持盲態(tài)，閱讀患者磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）圖像，填寫(xiě)標(biāo)準(zhǔn)化影像報(bào)告表，判定影像學(xué)特點(diǎn)。采用會(huì)商的形式，依據(jù)中國(guó)缺血性卒中分型（China Ischemic Stroke Subclassification，CISS）確定患者的病因，確定PFO與CS的相關(guān)性。

1.2 主要臨床和影像指標(biāo) 包括人口學(xué)特征、合并疾病、癥狀和體征。影像學(xué)特征包括cTCD提示RLS的程度，分為小量（1～9個(gè)微泡）、中等量（10～20個(gè)微泡）和大量（＞20個(gè)微泡）[10]。TEE提示PFO的大小，分為小PFO組（＜2 mm）、中PFO組（3～4 mm）和大PFO組（＞4 mm）[11]；是否合并ASA。下肢靜脈超聲是否提示合并深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）。顱腦MRI包括T1序列、T2序列、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recover y，F(xiàn)L AIR）及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）提示腦梗死和受累血管的特點(diǎn)：包括梗死病灶分布特點(diǎn)（前循環(huán)、后循環(huán)、前后循環(huán)同時(shí)受累和雙側(cè)前循環(huán)同時(shí)受累）、梗死特點(diǎn)（皮層梗死、深部小梗死、多發(fā)性梗死和大面積梗死）、腦梗死出血轉(zhuǎn)化和血管受累情況（頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞、大腦中動(dòng)脈下干、大腦后動(dòng)脈分支和小腦上動(dòng)脈）等[12]。

1.3 RoPE評(píng)分 RoPE共10分：無(wú)高血壓病史（1分）、無(wú)糖尿病病史（1分）、無(wú)卒中或TIA病史（1分）、無(wú)吸煙史（1分）、皮層梗死（1分）、年齡（18～29歲/5分；30～39歲/4分；40～49歲/3分；50～59歲/2分；60～69歲/1分；≥70歲/0分）[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SAS 9.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)（median）和四分位數(shù)間距（interquartile range，IQR））表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；定性資料采用計(jì)數(shù)及百分比（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher分析。有序變量相關(guān)分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，P＜0.05表示差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 PFO相關(guān)性缺血性卒中（PE）或TIA患者篩選和基線特征 在連續(xù)入選的79例疑診PE患者中，44例同時(shí)完成cTCD和TEE，并且兩種檢查方法診斷一致，均考慮為PFO。35例未納入本次統(tǒng)計(jì)分析的原因?yàn)椋何赐瓿蒫TCD或TEE，或者cTCD和TEE檢測(cè)結(jié)果不一致，或者未檢出PFO等PE的通路，或者發(fā)現(xiàn)其他病因如肺動(dòng)靜脈瘺（pulmonary artery-vein fistula，PAVF）。依據(jù)CISS分型，采用會(huì)商的方式，確定PFO和CS的相關(guān)性，37例患者考慮PFO造成的PE，7例患者考慮為其他原因［主要是動(dòng)脈粥樣硬化造成的頸內(nèi)動(dòng)脈（internal carotid artery，ICA）或大腦中動(dòng)脈急性或慢性閉塞，心房顫動(dòng)造成的心源性栓塞等］。在PE組（PFO相關(guān)）和其他病因組（PFO不相關(guān)）相比較，ICA閉塞在兩組所占比例差異具有顯著性（P＜0.01）。兩組的RoPE分別為5（4.5，7.0）和6（4.0，8.0），差異無(wú)顯著性（P＞0.05）（表1）。

2.2 RoPE評(píng)分在不同PFO大小和不同RLS的缺血性卒中或TIA患者中的比較 RoPE評(píng)分在不同PFO大小亞組間進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：中PFO組的RoPE評(píng)分（6.3±2.0）高于小PFO組（5.5±1.9），差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。RoPE評(píng)分在不同RLS亞組間進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：中等量RLS組RoPE（6.5±2.7），高于小量RLS組（5.4±1.7）和大量RLS組（5.8±2.0），差異無(wú)顯著性（P＞0.05）（圖1）。

2.3 依據(jù)TEE判斷不同PFO大小的缺血性卒中或TIA的臨床和影像特點(diǎn) 依據(jù)TEE提示PFO的大小，分為小PFO組（＜2 mm）、中PFO組（3～4 mm）和大PFO組（＞4 mm）。本研究中有25例（67.6%）符合小PFO組，12例（32.4%）符合中PFO組，無(wú)患者符合大PFO組標(biāo)準(zhǔn)。組間比較，中PFO組（8/10，80.0%）較小PFO組（7/22，31.8%）更容易發(fā)生后循環(huán)梗死（表2）。

表1 PFO合并反常性栓塞的篩選

圖1 RoPE與PFO大小和微泡的關(guān)系

2.4 依據(jù)cTCD判斷不同RLS的缺血性卒中或TIA的臨床和影像特點(diǎn) 依據(jù)cTCD提示RLS，分為小量（1～9個(gè)微泡）、中等量（10～20個(gè)微泡）和大量（＞20個(gè)微泡）分組。本研究者中有5例（15.2%）符合小量RLS組，5例（15.2%）符合中等量RLS組，23例（69.6%）符合大量RLS組。組間比較，中等量RLS組發(fā)生多發(fā)性梗死的比例為（5/5，100%），小量RLS組和大量RLS組發(fā)生多發(fā)性梗死的比例分別為（2/3，66.7%）和（11/20，55.0.%），差異無(wú)顯著性（P＞0.05）（表3）。

2.5 PFO大小和RLS之間的關(guān)系 如圖2所示，小量（1～9個(gè)微泡）、中等量（10～20個(gè)微泡）和大量（＞20個(gè)微泡）組中，小PFO（＜2 mm）、中PFO（3～4 mm）的比例分別為（14.3%和13.7%，14.3%和13.7%，71.4%和66.7%）。采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析計(jì)算PFO大小和RLS關(guān)系（r=0.031，P＞0.05）（圖2）。

表2 依據(jù)經(jīng)食管超聲分組的PFO合并反常性栓塞的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)

圖2 PFO大小和RLS關(guān)系

表3 依據(jù)TCD發(fā)泡試驗(yàn)分組的PFO合并反常性栓塞的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)

3 討論

病因和發(fā)病機(jī)制的判斷，對(duì)于缺血性卒中或TIA的管理具有重要的意義。急性期PFO合并PE是缺血性卒中的病因之一。但是，合并PFO的缺血性卒中患者的病因均是PE嗎？國(guó)外的研究表明，在合并PFO的缺血性卒中患者，滿足很可能的PFO合并PE診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者約占35.5%，52.9%患者有其他栓塞的來(lái)源和動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，其他栓塞的來(lái)源包括心房顫動(dòng)等心源性栓塞，主動(dòng)脈弓源性栓塞或大動(dòng)脈源性栓塞等[6-7]。PFO合并缺血性卒中的患者必須明確病因，判斷缺血性卒中病因?yàn)镻E，還是其他病因，但合并PFO，即PFO為非責(zé)任病變。這體現(xiàn)了PFO在卒中病因環(huán)節(jié)的異質(zhì)性，將影響治療方案（抗凝還是抗血小板，藥物還是機(jī)械封堵術(shù)等）、復(fù)發(fā)和預(yù)后。

目前有3項(xiàng)已正式發(fā)表的比較動(dòng)脈導(dǎo)管封堵術(shù)和內(nèi)科治療PFO合并TIA或缺血性卒中的隨機(jī)對(duì)照研究，目的是在這組異質(zhì)性人群中評(píng)估PFO封堵能否減少卒中發(fā)病或復(fù)發(fā)[10，13-14]，結(jié)果顯示封堵裝置在部分亞組人群中可能獲益：RESPECT研究顯示：在合并ASA或大量RLS分流患者中，手術(shù)組治療效果明顯優(yōu)于內(nèi)科治療組[10]。但是上述結(jié)論在應(yīng)用STARFlex封堵裝置推測(cè)的PFO導(dǎo)致PE或TIA患者的研究（Evaluation of the STARFlex Septal Closure System in Patients with a Stroke and/or Transient Ischemic Attack due to Presumed Paradoxical Embolism through a Patent Foramen Ovale，CLOSURE）研究中沒(méi)有得到證實(shí)[13]。應(yīng)用Amplatzer經(jīng)皮封堵PFO與內(nèi)科治療特發(fā)性卒中的比較研究中顯示在合并ASA組，手術(shù)與內(nèi)科治療效果差異無(wú)顯著性[14]。上述研究結(jié)論的不一致性，可能因?yàn)槿脒x人群中PFO存在異質(zhì)性的問(wèn)題。僅合并存在PFO非導(dǎo)致PE的患者，可能從介入封堵術(shù)中獲益比較小。而PFO造成PE的這部分患者，封堵手術(shù)較內(nèi)科治療在預(yù)防復(fù)發(fā)更有效。

本研究經(jīng)會(huì)商顯示，在CS或TIA合并PFO的患者，部分PFO（7/44）不是CS的病因，只是合并存在；部分PFO（37/44）是PE的病因。這證實(shí)了PFO在卒中病因環(huán)節(jié)的異質(zhì)性。這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)，若患者存在ICA重度狹窄或閉塞，則可能提示PFO僅僅是合并存在，而非病因。這在國(guó)外研究中有類似的結(jié)論，在該研究中比較111例PFO-S（竇性心律）、26例PFO-AF（心房顫動(dòng)）和67例心房顫動(dòng)沒(méi)有合并PFO患者的影像學(xué)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞的比例差別具有顯著性，PFO-S組合并頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞的比例低于其他兩組（P=0.017）。并且，閉塞的ICA發(fā)生再通的比例，PFO-S組合并頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞的比例低于其他兩組（P＜0.01和P＜0.001）[6]。

目前PFO和缺血性卒中的相關(guān)性研究比較少。新近發(fā)表的一項(xiàng)研究認(rèn)為RoPE評(píng)分可以作為判斷缺血性卒中合并PFO病因的評(píng)分工具。此項(xiàng)研究綜合12項(xiàng)相關(guān)研究中的3674例CS患者，其中1274例合并PFO患者，經(jīng)多因素分析得出RoPE模型。首先，RoPE評(píng)分能夠幫助臨床醫(yī)師判斷在CS患者中合并PFO可能性的大?。ˋUC=0.68）；其次，通過(guò)Bayes理論和對(duì)照組PFO患病率為25%的假設(shè)，進(jìn)一步研究表明，RoPE評(píng)分能夠區(qū)分PFO對(duì)缺血性卒中病因貢獻(xiàn)率的大小，0～3分PFO病因貢獻(xiàn)率為0（0～4%），5分時(shí)為34%（21%～45%）和9～10分時(shí)為88%（83%～91%）[9]。在本研究中并沒(méi)有采用上述定量的方法計(jì)算PFO的病因貢獻(xiàn)率，而是通過(guò)定性的方法確定PFO是否和缺血性卒中相關(guān)，即是否為PFO所致的PE。本研究發(fā)現(xiàn)RoPE評(píng)分在PFO合并存在和PFO所致PE患者間的比較，差異無(wú)顯著性，可能的原因是入選人群的差異和研究方法的不同，也提示RoPE尚需進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。RoPE評(píng)分和PFO大小關(guān)系，RoPE評(píng)分和RLS的關(guān)系，尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究顯示：PFO面積較大一組RoPE評(píng)分更高；而中等量RLS組RoPE評(píng)分更高，即發(fā)生PE概率大，盡管差異無(wú)顯著性，但是具有一定的趨勢(shì)。這也從量效關(guān)系的角度，在一定程度上證實(shí)了RoPE評(píng)分的有效性。同時(shí)，薈萃分析顯示，存在大量分流的患者，可能從介入封堵術(shù)中獲益比較大[15-18]。盡管，既往研究證實(shí)在PFO合并CS患者中，抗凝治療和抗血小板治療相比，療效相當(dāng)，是否合并ASA，PFO大小并不改變藥物治療的效果[19]。但是，RLS分流量的大小是否影響內(nèi)科治療的選擇，在這部分患者從介入治療獲益更多，還是從抗凝治療獲益更多，還需要進(jìn)一步研究。

RoPE評(píng)分的意義在于不但能夠幫助區(qū)別PFO是否為卒中的病因，還能夠判斷預(yù)后。在最近的PFO合并PE的預(yù)后研究中，在RoPE＞6分定義為PFO相關(guān)性卒中，而評(píng)分RoPE≤6定義為非PFO相關(guān)性卒中（或其他原因卒中），結(jié)果顯示：在不同的RoPE分組之間，預(yù)后影響因素并不相同，從而支持PFO合并PE的機(jī)制可能不同[20]。目前幾版相關(guān)指南的推薦比較接近，而美國(guó)卒中協(xié)會(huì)二級(jí)預(yù)防指南更多地考慮了缺血性卒中本身對(duì)治療決策的影響，對(duì)缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防實(shí)踐更具有指導(dǎo)意義[21-23]。美國(guó)卒中協(xié)會(huì)指南中指出，對(duì)于PFO合并DVT，應(yīng)該考慮PFO封堵術(shù)，取決于DVT復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)（Ⅱb分級(jí)；C水平）。指南并沒(méi)有針對(duì)PFO（大小或RLS量）特點(diǎn)進(jìn)行分層。目前尚無(wú)證據(jù)顯示RoPE能夠較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)PFO合并PE患者再次梗死的危險(xiǎn)，從而在不同的RoPE之間是否需要采用不同的二級(jí)預(yù)防策略，尚需進(jìn)一步研究。

PFO造成PE的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)，能為臨床診斷提供線索。有研究表明，PFO造成PE，和其他來(lái)源的梗死相比較，后循環(huán)受累較多見(jiàn)，大面積梗死和前循環(huán)皮層梗死相對(duì)少見(jiàn)[6]。本研究得出相似的結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)：PFO越大，后循環(huán)梗死比例越高；中等程度的RLS，發(fā)生多發(fā)性梗死比例高。

本研究還對(duì)PFO大小和RLS之間的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行了初步研究，結(jié)果顯示兩者不具有明顯的相關(guān)關(guān)系。這和此前國(guó)外發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)論相矛盾，該研究在104例缺血性卒中或TIA合并PFO患者中完成TEE和cTCD檢查，發(fā)現(xiàn)PFO大小和RLS之間具有相關(guān)性（P＜0.001），同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，合并ASA和RLS之間具有一定的相關(guān)性（P=0.067）[24]。本研究入組的人群中未發(fā)現(xiàn)合并ASA的患者，而在RESPECT研究、CLOSURE I或PC研究中合并ASA的比例在25%～35%[10，13-14]。本研究未發(fā)現(xiàn)DVT陽(yáng)性患者，而在RESPECT研究中有DVT病史的比例在3.6%[10]。這些不同可能是由于本研究樣本量小，也可能由于研究人群的差異造成的。

另外，本研究局限性表現(xiàn)在：①單中心數(shù)據(jù)，代表性欠佳；②回顧性分析存在一定的信息偏倚和選擇偏倚；③研究的樣本量偏小。因此，需要在多中心/大樣本量的研究進(jìn)一步前瞻性地驗(yàn)證上述結(jié)論。

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【點(diǎn)睛】

描述卵圓孔未閉所致反常性栓塞的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)，驗(yàn)證反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)量表在合并卵圓孔未閉的隱源性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者中的應(yīng)用。