楊建道，胡麗燕，宋彥彥，沈凌達(dá)，王少石

重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓已被證明對(duì)急性缺血性卒中有效[1-3]，但是關(guān)于年齡大于80歲的高齡患者溶栓的臨床研究有限[4-6]。2010年中國(guó)急性缺血性卒中診治指南指出高齡（＞80歲）可能會(huì)增加出血并導(dǎo)致死亡率增加，不推薦高齡溶栓治療[7]。但有研究發(fā)現(xiàn)，溶栓后癥狀性腦出血并不影響老齡患者的預(yù)后，患者死亡率增加主要與原有疾病及并發(fā)癥有關(guān)[8-10]。隨著人口老齡化的發(fā)展，高齡卒中患者增多，歐洲流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者中有30%患者年齡超過80歲[5]，因此探討80歲以上的急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓治療很有必要。

1 對(duì)象與方法

一般資料：本文資料來自上海市第一人民醫(yī)院分院神經(jīng)內(nèi)科2011年1月～2013年12月連續(xù)收治入院的254例發(fā)病4.5 h以內(nèi)的腦梗死患者，年齡在60～90歲，回顧性收集患者一般情況和既往疾病史。

1.1 rt-PA靜脈溶栓治療 入選標(biāo)準(zhǔn)：①卒中發(fā)病時(shí)間＜4.5 h；②顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）排除腦出血，亦未見缺血性責(zé)任病灶；③無溶栓治療其他禁忌證；④美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分4～25分；⑤患者或家屬知情同意。

1.2 rt-PA 靜脈治療 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有活動(dòng)性出血或出血傾向；②6個(gè)月以內(nèi)有重要外傷或大手術(shù)；③收縮壓＞180 mmHg和（或）舒張壓>110 mmHg；④血小板計(jì)數(shù)＜1×105/mm3；⑤有嚴(yán)重肝、腎及椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)及腔隙性腦梗死疾?。虎轓IHSS評(píng)分＞25分或＜4分。

1.3 分組方法 本研究254例患者中180例接受rt-PA靜脈溶栓治療，并根據(jù)年齡分兩組，老齡溶栓組118例，年齡在60～80歲，予以rt-PA靜脈治療；高齡溶栓組62例，年齡＞80歲，予以rt-PA靜脈溶栓治療；高齡非溶栓組74例，年齡＞80歲（其中54例為家屬拒絕溶栓，另外20例為來院時(shí)在4.5 h內(nèi)，但經(jīng)各項(xiàng)檢查后超過了治療時(shí)間窗），未予以rt-PA靜脈溶栓治療。

1.4 治療方法 老齡溶栓組和高齡溶栓組均予以rt-PA 0.9 mg/kg靜脈治療，第1～2分鐘推注rt-PA總量的10%，其余的90%在余下的60 min滴注完。溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT，如無顱內(nèi)出血，予以阿司匹林或者氯吡格雷抗血小板聚集治療，有心房顫動(dòng)的患者予以華法林抗凝治療。高齡非溶栓組以抗血小板聚集或抗凝一般常規(guī)治療。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察3組患者rt-PA靜脈治療前NIHSS評(píng)分和從發(fā)病到接受治療的時(shí)間，溶栓治療后24 h頭顱CT檢查觀察腦內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率，7 d內(nèi)致死性出血發(fā)生率和90 d內(nèi)與卒中相關(guān)的死亡率，比較發(fā)病后90 d mRS評(píng)分0～2分的比值比和各組的中位數(shù)。腦梗死出血轉(zhuǎn)化（hemorrhage transformation，HT）是指缺血性卒中梗死區(qū)內(nèi)繼發(fā)出血，腦CT顯示在原有的低密度病灶內(nèi)出現(xiàn)散在或局限性高密度影，也常見于溶栓和使用抗凝藥物后。包括出血性腦梗死和腦實(shí)質(zhì)出血。7 d內(nèi)致死性腦出血（fatal intracerebral hemorrhage within 7 days，ICH）是指腦梗死7 d因溶栓或者自發(fā)性導(dǎo)致患者死亡的出血。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件，計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采取單因素方差分析；兩兩比較方差齊者采用LSD或Post HSD檢驗(yàn)，方差不齊者采用Dunnett檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料和組成構(gòu)成比以%表示，采用卡方檢驗(yàn)。溶栓治療的獲益比（odds ratio，OR）使用The Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)，90 d mRS評(píng)分不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，采用單因素方差分析。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為有顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較 在180例溶栓患者中，高齡溶栓組有62例（34.4%），老齡溶栓組有118例（65.4%），高齡溶栓組、老齡溶栓組和高齡非溶栓組在高血壓患病率、既往卒中病史、心房顫動(dòng)患病率、治療前NIHSS評(píng)分沒有顯著差異，高齡溶栓組和老齡溶栓組在發(fā)病至溶栓時(shí)間沒有顯著差異。在年齡方面，高齡非溶栓組和高齡溶栓組沒有差異（P=0.054）。3組在性別構(gòu)成比、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患病率有顯著差異（P=0.004，P=0.003，P=0.011）。進(jìn)一步兩兩比較顯示：老齡溶栓組男性比例高于高齡溶栓組（P=0.001），高齡溶栓組男性比例高于高齡非溶栓組（P=0.04）；高齡溶栓組糖尿病患病率低于高齡非溶栓組（P=0.003）；高齡溶栓組冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患病率高于老齡溶栓組（P=0.001）和高齡非溶栓組（P=0.02）（表1）。

2.2 初級(jí)終點(diǎn)事件 我們以卒中90 d后的mRS評(píng)分0～2分比值作為評(píng)價(jià)指標(biāo)[11]，老齡和高齡溶栓分別為67例（56.8%）和24例（38.7%），兩組比值比（odds ratio，OR）2.08，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）（1.11～3.86；P=0.021）。兩組mRS評(píng)分的中位數(shù)分別是2（1～3）和3（1～5），P=0.025。這表明老齡溶栓組較高齡溶栓組卒中后功能恢復(fù)良好，老齡溶栓組一半以上的患者生活能自理（圖1）。

表1 一般資料比較

高齡溶栓和非溶栓組卒中90 d后的mRS評(píng)分0～2分者分別為24例（38.7%）和16例（21.6%），OR 1.81，95%CI（0.80～4.06；P=0.098）。兩組mRS評(píng)分的中位數(shù)分別是3（1～5）和5（2～5），P=0.008。這說明高齡溶栓組較非溶栓組相比，有卒中后功能恢復(fù)良好獲益的趨勢(shì)，高齡溶栓組一半以上的患者生活能部分自理，而高齡非溶栓組一半以上的患者需要持續(xù)幫助，不能生活自理。2.3 安全性終點(diǎn)事件 我們的研究發(fā)現(xiàn)3組治療后24 h出血轉(zhuǎn)化沒有明顯差異（16.9%，20.9%，21.6%，P=0.0675）；7 d內(nèi)致死性腦出血率也沒有顯著差異（3.3%，9.6%，7.4%，P=0.020），90 d的病死率3組分別為（11%，22.6%，16.2%，P=0.12），高齡組比老齡組病死率高，但是溶栓導(dǎo)致的急性出血和出血死亡風(fēng)險(xiǎn)沒有增加（表2）。

3 討論

圖1 3組患者 90 d mRS評(píng)分評(píng)估

表2 安全性終點(diǎn)事件

缺血性卒中的致死率及致殘率都很高，目前臨床上最有效的急性期治療方法是靜脈溶栓[12]，但目前很多研究都把大于80歲列為溶栓禁忌[2，13]，歐洲流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者中有30%年齡超過80歲[5]，因此研究如何延長(zhǎng)溶栓治療年齡窗，增加急性缺血性卒中患者接受溶栓治療的可能性，讓更多患者獲益有重要臨床意義。2013年美國(guó)急性缺血卒中患者早期管理指南仍把年齡大于80歲列為排除標(biāo)準(zhǔn)[14]，但在臨床實(shí)踐中已經(jīng)有較多年齡大于80歲的急性缺血性卒中患者使用rt-PA溶栓依然獲益的報(bào)道。2010年1項(xiàng)包括對(duì)多個(gè)研究5817例患者（其中1585例溶栓，21%為＞80歲）的分析，及2011年包括13項(xiàng)隊(duì)列研究資料共3556例rt-PA溶栓患者（其中764例＞80歲）匯總分析顯示，雖然年齡大于80歲患者rt-PA靜脈溶栓后的整體效果差于小于80歲患者，但優(yōu)于同齡不溶栓患者，且并不顯著增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。本研究首次對(duì)中國(guó)高齡缺血性卒中患者進(jìn)行了溶栓有效性和安全性的回顧性分析，結(jié)果顯示，與未溶栓的高齡患者相比，急性缺血性卒中高齡和老齡患者接受rt-PA治療不增加急性期出血轉(zhuǎn)化率和病死率，且兩組的90 d臨床預(yù)后顯著優(yōu)于未接受溶栓的高齡患者，這與上述研究相一致。在既往研究中，歐洲一項(xiàng)大樣本分析在校正溶栓前NIHSS評(píng)分后證實(shí)高齡（大于80歲）患者溶栓后獲益比例約有25%[15]，而日本一項(xiàng)對(duì)87例高齡患者低劑量（0.6 mg/kg）溶栓的研究證明80歲以上腦梗死患者溶栓是安全可行的[17]。與上述研究相比，本研究集中分析60歲以上人群的溶栓結(jié)局，結(jié)果顯示，在接受溶栓的這部分人群中，約50%患者在溶栓后3個(gè)月獲得良好預(yù)后，且80歲以上溶栓人群中獲良好預(yù)后的比例達(dá)38.7%；此外，在采用rt-PA標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg）的情況下，高齡患者溶栓后的出血風(fēng)險(xiǎn)并未明顯高于老齡人群以及非溶栓高齡患者，也進(jìn)一步為rt-PA標(biāo)準(zhǔn)劑量溶栓的安全性提供了可靠證據(jù)。

在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，高齡患者中女性較多，伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病及心房顫動(dòng)的比例較高，基線神經(jīng)功能缺損的程度較重。既往研究[18-19]提示女性患者的溶栓結(jié)局差，但這一結(jié)論在本研究中未得以充分證實(shí)。本研究中，雖然高齡溶栓組死亡人數(shù)14例（22.6%）（其中癥狀性出血占6例），但與另外兩組相比無顯著差異。我們認(rèn)為造成高齡溶栓組死亡的高病死率的原因在于基線神經(jīng)功能缺損程度較重以及既往合并多種病史。此外，雖然死亡人數(shù)較多，但是由于溶栓后3個(gè)月獲益比例升高更為明顯，因此在未來研究中更應(yīng)該注意對(duì)高齡人群溶栓前進(jìn)行合理篩選。

本研究存在以下局限性：①該研究為小樣本非隨機(jī)對(duì)照回顧性研究，有待未來進(jìn)一步擴(kuò)大樣本后的隨機(jī)對(duì)照或隊(duì)列驗(yàn)證。②入選條件中未包括對(duì)基線mRS的篩選。由于老年人群可能存在既往卒中或外傷等影響肢體功能的病史，這類人群因此對(duì)溶栓獲益的表現(xiàn)并不明顯，從而影響整體的溶栓獲益比例。③缺乏對(duì)溶栓前影像學(xué)信息的分析。近年影像學(xué)研究肯定了溶栓前CT平掃以及CT/磁共振灌注影像對(duì)溶栓結(jié)局的作用，并為指導(dǎo)臨床提供了可靠的影像學(xué)證據(jù)，在下一步研究中，我們將進(jìn)一步提取影像學(xué)信息以探討溶栓對(duì)高齡患者的具體作用機(jī)制。

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