曹進，嚴慎強，樓敏

1 病例介紹

患者女性，72歲，因“突發(fā)言語困難伴右側肢體乏力4 h”于2012年3月14日經急診入院?；颊哂? h前（6∶00 am）醒來后發(fā)現言語困難，右側肢體乏力，但仍可活動肢體，可步行，無頭暈頭痛，無惡心嘔吐，無肢體抽搐，送至我院急診?？紤]“腦血管病”可能，啟動“溶栓流程”。

既往史：2型糖尿病10余年，具體用藥及血糖控制情況不詳。否認高血壓病、吸煙、飲酒等病史，否認家族遺傳病史。

入院查體：急診室：右上肢血壓174/88 mmHg，左上肢血壓168/80 mmHg，心率80次/分，體溫36.9℃，呼吸20次/分，心肺腹查體無異常。神經系統(tǒng)查體：神志清，語言表達不能，雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射靈敏，雙側額紋對稱，右側鼻唇溝變淺，口角左歪，右側肢體肌力4級，左側肢體肌力5級，雙側肌張力正常，右側巴氏征陽性，左側巴氏征可疑陽性，腱反射正常，深淺感覺無異常，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分5分。

實驗室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白160 g/L，白細胞計數10.3×109/L，中性粒細胞56.2%，血小板164×109/L；心肌酶譜+生化：肌酸激酶69 U/L，葡萄糖16.78 mmol/L，肌酐52 μmol/L，尿素氮5.11 mmol/L；凝血譜：國際標準化比值1.09，活化部分凝血活酶時間25.6 s，血漿纖維蛋白原4.47 g/L，D-二聚體180 μg/L。

頭顱多模式磁共振（2012-03-14，溶栓前）：左額葉及左側腦室前角旁新發(fā)腦梗死，體積約4 ml；左側頸內動脈狹窄，左側中動脈M2段分支減少；左側大腦中動脈供血區(qū)廣泛低灌注，體積約40 ml，灌注加權像（perfusionweighted imaging，PWI）/彌散加權像（diffusion-weighted imaging，DWI）≥1.2，PWI-DWI（病灶體積差）≥10 ml；液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversionrecovery，FLAIR）示雙側皮層下及側腦室旁多發(fā)對稱性白質高信號改變；磁敏感序列未見出血（圖1）。

入院診斷：腦梗死

左側大腦中動脈供血區(qū)

大動脈粥樣硬化性

動脈-動脈栓塞

左側頸內動脈狹窄

2型糖尿病

診療經過：患者在急診性MRI檢查顯示PWI/DWI≥1.2，PWI-DWI（病灶體積差）≥10 ml，DWI病灶體積＜70 ml，符合多模式影像指導下的超時間窗溶栓條件，收住入院擬行靜脈溶栓治療。入院后（11∶45 am）予重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療（5.3 mg靜脈推注，47.8 mg持續(xù)靜脈微泵60 min），同時予8 U胰島素皮下注射控制血糖及質子泵抑制劑等治療。靜脈溶栓4 h后患者出現嘔吐數次，為咖啡色胃內容物，查體：嗜睡，混合性失語，雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射存在，頦胸3指，右側肢體肌力3級，左側肌力5級，肌張力正常，NIHSS評分12分。復查凝血譜：國際標準化比值1.45，活化部分凝血活酶時間26.1 s，血漿纖維蛋白原0.30 g/L，D-二聚體675 μg/L；查胃液隱血試驗3+。頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）（5∶45 pm）示左側顳葉及頂葉腦內血腫，左額顳頂部硬膜下血腫，蛛網膜下腔出血（圖2）。予氨甲苯酸0.3 g靜滴及適度脫水降顱壓治療。7 d后神志轉清，12 d后頸部CT血管成像（CT angiography，CTA）示：雙側頸總動脈分叉部混合斑塊，左側頸內動脈起始部重度狹窄。15 d后復查頭顱CT示出血較前明顯吸收。21 d后患者能簡單對答，右上肢肌力2級，右下肢3級，右側巴氏征陽性，左側肢體正常，出院繼續(xù)康復和口服藥物治療。出院囑予阿托伐他汀穩(wěn)定斑塊，控制血壓血糖等藥物，轉至當地醫(yī)院康復。3個月后來我院門診隨訪，可說出2～3字詞語，理解無障礙，右側肢體肌力3級，改良Rankin量表評分4分，Barthel指數45分。

出院診斷：左側腦梗死伴出血轉化

左側頸內動脈狹窄

2型糖尿病

高血壓3級 極高危組

上消化道出血

2 討論

圖1 患者溶栓前多模式磁共振檢查

圖2 溶栓后5 h頭顱計算機斷層掃描

遠隔部位腦實質出血（remote parenchymal hemorrhage，PHr），指在遠離癥狀責任缺血區(qū)，自身無明顯缺血損傷的腦區(qū)出現單發(fā)或多發(fā)的腦出血。腦梗死靜脈溶栓治療后發(fā)生PHr的比例在1.3%～3.7%[1-3]。出血原因分為兩類：系統(tǒng)性原因，如白血病及其他出血性疾病、腫瘤、血管炎、靜脈竇血栓形成等；腦血管結構異常，如動靜脈畸形或腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）[3]。最近，卒中治療安全實施-國際卒中溶栓治療登記（Safe Implementation of Treatment in Stroke International Stroke Thrombolysis Register，SITS-ISTR）研究發(fā)現，梗死區(qū)內出血與心房顫動、NIHSS評分、CT血管高密度征、血糖升高或糖尿病有關，而PHr與女性、既往卒中病史和高齡有關[4]。隨后研究者提出假說：PHr可能與CAA有關，因為CAA在高齡及女性人群中更常見，這正好與PHr的危險因素相同。CAA主要與自發(fā)性腦葉出血有關，但和缺血性腦梗死無關。如果缺血性腦梗死患者合并有CAA行靜脈溶栓治療，有可能發(fā)生與腦梗死區(qū)域無關的腦出血[4]。

腦白質高信號改變也是溶栓后出血的危險因素。一項多中心的回顧性研究發(fā)現，中重度的腦白質高信號患者溶栓后出血風險增加[5]，但其是否與遠隔部位腦實質出血有關尚缺乏研究。腦白質高信號與既往腦微循環(huán)障礙所致的慢性損傷有關，可能增加血管破裂和出血風險；而卒中對內皮細胞和星形膠質細胞的損傷進一步破壞了血腦屏障。最新的一項有病理學證據的研究表明，腦白質高信號的分布是CAA的獨立預測因素，甚至在不合并腦葉微出血（cerebral microbleeds，CMBs）的CAA亞組中仍有獨立預測能力[6]。

本例患者為分水嶺區(qū)腦梗死靜脈溶栓后出現廣泛遠隔部位腦實質及硬膜下、蛛網膜下腔出血轉化?；颊呷芩ㄇ芭R床特點包括基線血糖高、彌漫性腦白質高信號病變、覺醒卒中，溶栓后復查凝血譜提示低纖維蛋白原血癥。正如上文所述，腦白質高信號改變可能是患者溶栓后廣泛出血的一個原因，另外，本例患者同時發(fā)生了低纖維蛋白原血癥，近期研究顯示溶栓6 h后纖維蛋白原濃度下降超過2 g/L是預測溶栓后出血的顯著且獨立因素[7]。

綜上所述，彌漫的腦白質高信號改變可能增加靜脈溶栓后出血轉化的風險，其與梗死區(qū)外出血的關系需要更多的研究，而溶栓后纖維蛋白原的急劇下降可能提示了本患者出血轉化的發(fā)生。

1 Wahlgren N. SITS-MOST investigators. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST):an observational study[J]. Lancet, 2007, 369:275-282.

2 National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA for ischemic stroke[J]. Stroke, 1997, 28:2109-2118.

3 Trouillas P, von Kummer R. Classification and pathogenesis of cerebral hemorrhages after thrombolysis in ischemic stroke[J]. Stroke, 2006,37:556-561.

4 Mazya MV, Ahmed N, Ford GA, et al. Remote or extraischemic intracerebral hemorrhage--an uncommon complication of stroke thrombolysis:Results from the Safe Implementation of Treatments in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register[J]. Stroke,2014, 45:1657-1663.

5 Neumann-Haefelin T, Hoelig S, Berkefeld J, et al. Leukoaraiosis is a risk factor for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis for acute stroke[J]. Stroke, 2006, 37:2463-2466.

6 Thanprasertsuk S, Martinez-Ramirez S, Pontes-Neto OM, et al. Posterior white matter disease distribution as a predictor of amyloid angiopathy[J]. Neurology,2014.

7 Matosevic B, Knoflach M, Werner P, et al. Fibrinogen degradation coagulopathy and bleeding complications after stroke thrombolysis[J]. Neurology, 2013,80:1216-1224.