朱正輝，李 娟

(中國藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198)

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水分散體包衣技術(shù)在口服脈沖釋藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

朱正輝，李 娟*

(中國藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198)

水分散體包衣技術(shù)具有安全性好、無污染、能耗低、效率高的優(yōu)點，具有傳統(tǒng)有機溶劑包衣不可比擬的優(yōu)勢，顯示出良好的應(yīng)用前景。對近幾年國內(nèi)外水分散體包衣技術(shù)在口服脈沖釋藥系統(tǒng)中的應(yīng)用進展進行綜述。

水分散體；包衣技術(shù)；口服脈沖釋藥；乙基纖維素；丙烯酸樹脂

研究發(fā)現(xiàn)，人體具有生物節(jié)律性，主要器官如心血管、肺、肝和腎功能在一天內(nèi)呈周期性變化。許多疾病的發(fā)生發(fā)作也存在著明顯的節(jié)律性，如過敏性鼻炎易在清晨發(fā)生；骨性關(guān)節(jié)炎常在晚上9點發(fā)作，而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常在上午6點到9點之間較為嚴(yán)重等。如果依據(jù)疾病的發(fā)生規(guī)律，將藥物設(shè)計成“按需給藥”方式，則可獲得最佳的療效，最小的不良反應(yīng)?？诜}沖釋藥系統(tǒng)(oral pulsatile drug delivery system)是依據(jù)此原理設(shè)計而成的新型釋藥系統(tǒng)，為釋藥系統(tǒng)研究中的熱門方向之一[1-3]。

目前，至少有15種關(guān)于口服脈沖釋藥系統(tǒng)相關(guān)的專利技術(shù)，應(yīng)用這些專利技術(shù)成功上市的產(chǎn)品有100多個。這些釋藥系統(tǒng)使許多產(chǎn)品在臨床上體現(xiàn)出巨大優(yōu)勢。已獲得廣泛應(yīng)用的口服脈沖釋藥技術(shù)有：Pulsincap， Diffucaps，CODAS，OROS，IPDAS，GEOCLOCK，Uniphyl，Opana ER等[4]。通過對這些釋藥系統(tǒng)的分析，可將這些系統(tǒng)分為包衣膜控制型釋藥系統(tǒng)、定時膠囊塞釋藥系統(tǒng)、滲透泵釋藥系統(tǒng)三個類別。而數(shù)量上，包衣膜控制型釋藥系統(tǒng)占多數(shù)。

水分散體包衣技術(shù)是一種新興包衣技術(shù)。它是將聚合物材料以水為分散介質(zhì)，加入輔料配制成膠乳或偽膠乳進行包衣，具有安全性好、無污染、包衣液固含量大、易操作、包衣時間短、能耗低的優(yōu)點，具有傳統(tǒng)有機溶劑包衣不可比擬的優(yōu)勢，代表了包衣技術(shù)的發(fā)展方向。

目前，水分散體包衣技術(shù)在口服脈沖釋藥系統(tǒng)的應(yīng)用仍處于起步階段，常用的有乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂類水分散體等。本文就國內(nèi)外已經(jīng)報道的水分散體包衣在口服脈沖釋藥系統(tǒng)中的應(yīng)用情況作一簡單介紹。

1 乙基纖維素水分散體在口服脈沖釋藥中的應(yīng)用

乙基纖維素是一種非離子型、非水溶性的纖維素烷基醚，具有耐化學(xué)藥品、耐鹽、耐堿和熱穩(wěn)定的特性，成膜性能好，不易磨損。目前市場主要有FMC公司的Aquacoat ECD和Colorcon公司的Surelease兩種現(xiàn)成的水分散體商品供應(yīng)。應(yīng)用時可以通過改變乙基纖維素包衣膜厚度，加入各種類型的添加劑如增塑劑、水溶性致孔劑以及控制包衣材料用量來調(diào)整乙基纖維素膜的性能，以滿足藥物釋放的要求。

1.1 制備脈沖微丸

1.1.1 酶控釋型微丸 酶控釋型微丸是利用體內(nèi)各種酶的作用使藥物因膜或載體的侵蝕或降解而釋放出來。釋藥系統(tǒng)進入腸道遇到特異性菌群后，包衣膜或載體被菌群侵蝕而釋放藥物，多用于結(jié)腸定位給藥。常用材料為一些多糖類成分，如果膠、殼聚糖等。

徐彥等[5]應(yīng)用乙基纖維素水分散體包衣技術(shù)制備了5-氨基水楊酸(5-ASA)結(jié)腸定位脈沖釋放小丸。以乙基纖維素水分散體(Surelease)和直鏈淀粉為控釋包衣材料，鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑，制備混合包衣液，使用流化床包衣設(shè)備，控制床內(nèi)和出口溫度分別為35℃和30℃，底噴法包衣，包衣后60℃熱處理8h，制成酶控釋型結(jié)腸定位脈沖釋放小丸。制備的小丸在模擬胃腸道上部介質(zhì)中不釋藥，在模擬結(jié)腸介質(zhì)條件下3h釋藥80%以上，10h內(nèi)釋藥完全，具有脈沖釋藥特征。釋藥時滯由衣膜厚度和衣膜處方組成決定。增加衣膜厚度以及處方中Surlease的用量，可延長時滯。釋藥機理表明，衣膜中的直鏈淀粉被結(jié)腸菌酶特異性降解而使衣膜破裂釋藥。

1.1.2 破裂型微丸 破裂型包衣脈沖系統(tǒng)的衣膜在釋放介質(zhì)不溶解，但具有一定的滲透性。與水性介質(zhì)接觸一定時間后，丸芯中的溶脹層物質(zhì)吸水，片芯產(chǎn)生內(nèi)壓力，使衣膜破裂，藥物脈沖釋放。

Andrei Dashevsky等[6]用Aquacoat ECD制備了破裂型茶堿和鹽酸普萘洛爾兩種脈沖釋藥微丸。微丸結(jié)構(gòu)為：①含藥丸芯；②含高效崩解劑和黏合劑的溶脹層；③不被水溶解但水可通透的聚合物衣膜。采用流化包衣法制備，在丸芯上分別包覆藥物層、溶脹層和控釋層?？蒯寣影乱阂一w維素水分散體固含量15%(w/w)，增塑劑為檸檬酸三乙酯(TEC)或癸二酸二丁酯(DBS)，加入量為聚合物干重的25%(w/w)。包衣條件為：投料量600g，進口溫度60℃，出口溫度36℃，包衣后60℃老化24h。研究發(fā)現(xiàn)，藥物層載藥量、溶脹層崩解劑種類、包衣層厚度對微丸體外釋藥影響較大。藥物的遲滯時間可通過乙基纖維素膜厚度控制，隨包衣厚度增加，時滯延長。為考察水分散體脈沖包衣的性能，作者同時進行了有機溶劑包衣。對比發(fā)現(xiàn)，使用水分散體包衣制備的乙基纖維素衣膜脆性較好，能快速破裂，利于微丸的脈沖釋藥，加入抗粘劑滑石粉可進一步改善衣膜的脆性，減小脈沖時滯差異，保證藥物只在外層衣膜破裂后才開始釋放。

李婷等[7]應(yīng)用乙基纖維素水分散體包衣技術(shù)制成破裂型復(fù)方丹參脈沖控釋滴丸，體外時滯約4h。張曉暉[8]、李嬌[9]等分別應(yīng)用此技術(shù)制成鹽酸地爾硫卓脈沖微丸膠囊和扎來普隆脈沖釋放微丸。

1.2 制備脈沖釋藥膠囊

Ahmad Mohamad等[10]應(yīng)用Aquacoat ECD制備了體外釋藥具有非pH依賴性的破裂型脈沖釋藥膠囊。脈沖膠囊為多層膜包衣結(jié)構(gòu)，從里到外分別為溶脹層、控釋層。溶脹層使用高效崩解劑作為溶脹材料，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代纖維素以及羧甲基淀粉鈉等?？蒯尠聻橐一w維素水分散體，固含量15%(w/w)，增塑劑為檸檬酸三乙酯(TEC)，加入量為聚合物干重的25%(w/w)。包衣條件為：進風(fēng)溫度60℃，產(chǎn)品溫度40℃，包衣后60℃干燥老化24h。制成的包衣脈沖膠囊，體外時滯可控制在2～6h，且不受介質(zhì)pH的影響。與有機溶劑包衣對比發(fā)現(xiàn)，使用水分散體包衣，達(dá)到同樣的時滯，包衣增重較高，但遲滯差異受包衣增重影響較有機溶劑小。

2 丙烯酸樹脂類水分散體在口服脈沖釋藥中的應(yīng)用

丙烯酸樹脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或其酯類化合物以一定比例共聚而成的一類高分子化合物，商品名為Eudragit?。產(chǎn)品主要有腸溶型材料L、S型，緩釋型材料RL和RS等。丙烯酸樹脂類包衣材料具有成膜性能好、各型號間混合相容性好、可配制水分散體使用等優(yōu)點。特別是腸溶性聚合物與其它包衣材料混合時，可對衣膜的理化性質(zhì)和釋藥行為進行更精細(xì)、更廣泛的調(diào)整，能得到單一包衣材料難以達(dá)到的效果，在脈沖釋藥系統(tǒng)制備時應(yīng)用較多。

2.1 制備脈沖包衣片

M. Zahirul I. Khan[11]應(yīng)用腸溶性材料Eudragit L100-55和Eudragit S100制備了一種美沙拉嗪包衣脈沖釋放片。制備方法為：先單獨配制Eudragit L100-55和Eudragit S100的水分散體溶液(需分別加入1mol/L的NaOH 或NH4OH中和部分酸性基團)，再將配制好的水分散體溶液以不同的比例混合，加入增塑劑檸檬酸三乙酯及抗黏劑滑石粉后，流化床底噴法包衣，片床溫度控制在32～35℃。體外釋藥測定顯示，混合包衣液的組成及包衣增重影響脈沖包衣片體外釋藥。制備的包衣膜具有pH敏感性，不同的pH介質(zhì)條件下，遲滯時間不同。Eudragit L100-55和Eudragit S100的比例為1∶5，包衣增重10%時，在pH6.5的釋放介質(zhì)中，時滯約1.5h。通過調(diào)整包衣處方中Eudragit L100-55和Eudragit S100的比例，可獲得在pH5.5～7.0范圍內(nèi)的特定區(qū)段定位釋藥的性質(zhì)。

2.2 制備脈沖釋藥微丸

Yasser El-Malah等[12]應(yīng)用腸溶材料Eudragit L30D-55和緩釋材料Eudragit NE 30D組合制備了一種鹽酸維拉帕米包衣脈沖釋藥微丸。Eudragit L30D-55和Eudragit NE 30D分別以50∶50，67∶33，75∶25及80∶20的比例混合(w/w)。研究發(fā)現(xiàn)，Eudragit L30D-55和Eudragit NE 30D可以很好地混合。比例80∶20時， Eudragit L30D-55以分子形態(tài)分散于Eudragit NE 30D中。包衣材料組成質(zhì)量比為75∶25和80∶20時，脈沖釋藥微丸隨著包衣增重的增加(15%～120%)，體外遲滯時間也呈相應(yīng)增加，最多可達(dá)7h。 包衣增重為60%，包衣液的組成為80∶20時，體外遲滯約7h；組成為75∶25，體外遲滯時間僅為3.5h。因此，可通過調(diào)整包衣材料組成及包衣增重，獲得理想的脈沖時滯微丸。

王愛明等[13]應(yīng)用 Eudragit L30D-55、 Eudragit L100 與 Eudragit S100 的混合物作為包衣材料，制備了阿莫西林pH 依賴型多重脈沖包衣微丸。Eudragit L30D-55制備的包衣微丸前2h釋放量 <10%，而后1h釋放量 >75%；Eudragit S100/L100(比例6∶1) 包衣微丸前4h釋放量在10%以下，而后1h釋放量不低于75%。兩種釋藥行為的微丸組合使用，可發(fā)揮阿莫西林最佳的抗菌治療效果。

張子薇等[14]應(yīng)用低滲透型Eudragit RS 30D作為包衣材料，成功制備了一種馬來酸依那普利脈沖微丸，體內(nèi)時滯約4h。微丸丸芯中含有機酸和藥物。口服進入體內(nèi)后，在溶解初期，水通過丙烯酸樹脂包衣層滲透入系統(tǒng)中，溶解的有機酸與包衣聚合物發(fā)生相互作用，使包衣層的通透性增加，水更易滲透進來。水的流入使系統(tǒng)內(nèi)的藥物溶解，產(chǎn)生的壓力使包衣膜出現(xiàn)微孔，藥物從孔道快速釋放。

2.3 制備脈沖釋藥小片

逄鳳娟等[15]采用Eudragit RS 30D為控釋包衣材料，以滾轉(zhuǎn)包衣法成功制備鹽酸偽麻黃堿脈沖控釋小片。小片從里到外分別為含有高效崩解劑的片芯，低黏度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)隔離層和非pH依賴性的材料Eudragit RS 30D控釋層。脈沖小片進入胃腸道后，并不立即釋藥，當(dāng)胃腸液逐步通過控釋包衣層進入片芯后，片芯中崩解劑吸水迅速膨脹，產(chǎn)生一定的溶脹壓將外包衣層脹破，藥物迅速釋放。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)隔離層增重2%、控釋層增重5%、片芯崩解劑用量25%時，脈沖控釋小片的體外時滯為6h，并顯示出脈沖釋藥特性。

3 其它水分散體材料在口服脈沖釋藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

除了乙基纖維素、丙烯酸樹酯等高分子材料以外，其它新型載體材料如醋酸纖維素、聚乳酸、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、硅酮彈性體等不斷被制備成水分散體應(yīng)用于口服脈沖包衣釋藥系統(tǒng)。

4 小結(jié)與展望

水分散體包衣技術(shù)避免了有機溶劑包衣過程中遇到的安全性、環(huán)境污染和勞動保護等問題，具有很多優(yōu)勢。但由于其全水性性質(zhì)、獨特的成膜機理等因素，在實際應(yīng)用中也存在一定的問題。隨著研究的不斷深入及新材料，新設(shè)備的出現(xiàn)，水分散體包衣技術(shù)在口服脈沖釋藥系統(tǒng)研究中必將獲得越來越多的應(yīng)用。

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(責(zé)任編輯：宋勇剛)

Application of Aqueous Polymer Dispersions Coating in Oral Pulsatile Drug Delivery System

Zhu Zhenghui, Li Juan*

(China Pharmaceutical University, Nanjing 211198,China)

Compared with organic coating, aqueous polymer dispersions coating has been proven to be safe, pollution-free, energy-saving and efficient. It shows vast potential for future use. This review focuses on the applications of aqueous polymer dispersions techniques in the development of oral pulsatile drug delivery systems.

Aqueous Polymer Dispersions； Coating Techniques； Oral Pulsatile Drug Delivery； Ethyl Cellulose； Acrylic Resin

2014-06-13

朱正輝(1986-)，男，中國藥科大學(xué)碩士研究生，研究方向為藥物新劑型與新技術(shù)。

李娟(1961-)，女，中國藥科大學(xué)藥教授、博士生導(dǎo)師，研究方向為藥物新劑型與新技術(shù)。

R943

A

1673-2197(2014)17-0048-03