程艷華，周金培，張惠斌

（中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210009）

過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)，隨著經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展和工業(yè)化進(jìn)程的加速，以2型糖尿病為代表的代謝類疾病發(fā)病率在發(fā)展中和發(fā)達(dá)國(guó)家也急劇上升，已嚴(yán)重威脅人類的健康和生活。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）統(tǒng)計(jì)，2010年全球糖尿病患者已達(dá)2.85億[1]。2型糖尿病的主要特征為胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能紊亂，表現(xiàn)為肝臟、脂肪和肌肉細(xì)胞對(duì)正常濃度胰島素響應(yīng)不足和胰島β細(xì)胞不能分泌足夠量的胰島素，導(dǎo)致機(jī)體血糖調(diào)控障礙[2]。近年來(lái)大量的研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress）與2型糖尿病的這些病理特征有一定的關(guān)系[3-5]，而作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激近端感應(yīng)器的轉(zhuǎn)錄激活因子6（activating transcription factor 6，ATF6）的生理功能以及它與2型糖尿病的關(guān)系也引起廣泛關(guān)注。ATF6含有16個(gè)外顯子，在染色體lq21-23上跨越了193 kb的區(qū)域，而這一區(qū)域正是8個(gè)不同人種的2型糖尿病的易感基因主要重疊位點(diǎn)[6]，因此認(rèn)為ATF6與2型糖尿病的易感性存在著一定的關(guān)聯(lián)。近些年大量的細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明ATF6在脂代謝、糖異生以及胰島素抵抗中都起一定的積極作用，這也提示ATF6有可能成為新的潛在靶點(diǎn)用于抗2型糖尿病藥物的研究與開(kāi)發(fā)。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)及相關(guān)信號(hào)通路

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是存在于真核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的一種封閉的膜系統(tǒng)，按照形態(tài)可分為糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上附著有核糖體，主要介導(dǎo)蛋白質(zhì)折疊、翻譯后修飾及將分泌蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體；而滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)沒(méi)有核糖體附著，主要介導(dǎo)磷脂和類固醇的合成與碳水化合物的代謝以及調(diào)節(jié)鈣離子平衡。當(dāng)細(xì)胞受到生理或病理性刺激時(shí)，會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子的未折疊或錯(cuò)誤折疊，并過(guò)度積累，從而破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)和功能，這種應(yīng)激狀態(tài)被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[7]。為緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一系列應(yīng)對(duì)反應(yīng)，即未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR），其主要功能是幫助蛋白質(zhì)正確折疊及加速錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的降解，當(dāng)這些應(yīng)對(duì)反應(yīng)仍不能緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，細(xì)胞自身的凋亡程序便會(huì)啟動(dòng)。

UPR涉及3條信號(hào)通路，分別是肌醇依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)至細(xì)胞核信號(hào)激酶1（inositol requiring ER-to-nucleus signal kinase 1，IRE1）、PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PKR like ER kinase，PERK）和ATF6通路[8]。在IRE1通路中，IRE1自磷酸化后可激活其核酸內(nèi)切酶活性，剪切X盒結(jié)合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）的mRNA，使其翻譯成活性蛋白，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解（ER-associated degradation，ERAD）和磷脂生物合成通路成分的轉(zhuǎn)錄[9]。在PERK通路中，包含絲/蘇氨酸激酶活性區(qū)域的Ⅰ類跨膜蛋白PERK活化后，致使真核翻譯起始因子2的α亞基（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIf2α）磷酸化，減少蛋白翻譯，同時(shí)還可激活下游的ATF4和C/EBP類似蛋白（C/EBP homologus protein，CHOP）等因子，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在ATF6通路中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，相對(duì)分子質(zhì)量為90 000的ATF6從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中轉(zhuǎn)移到高爾基體，被位點(diǎn)1 蛋白酶（Site 1 proteases，S1P）和S2P剪切為相對(duì)分子質(zhì)量為50 000的活性ATF6α，并進(jìn)入核內(nèi)，結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激響應(yīng)元件（ER stress response element，ERSE），啟動(dòng)下游多種負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)折疊或降解的基因，包括GRP78、GRP94、PDI等的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)細(xì)胞處于穩(wěn)態(tài)時(shí)，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的分子伴侶蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78，即GRP78，又稱免疫球蛋白結(jié)合蛋白BIP）與上述3個(gè)信號(hào)分子結(jié)合，抑制其活性，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，GRP78則從3個(gè)信號(hào)分子上解離，激活UPR通路。

2 轉(zhuǎn)錄激活因子6

ATF6是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上Ⅱ型跨膜蛋白，N端處于細(xì)胞質(zhì)中，C端伸入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔內(nèi)。其細(xì)胞質(zhì)區(qū)域含有轉(zhuǎn)錄激活 和 bZIP DNA結(jié) 合 區(qū)（bZIP DNA binding domain），而管腔內(nèi)區(qū)域含有2個(gè)高爾基體定位信號(hào)肽（Golgilocalization signals, GLSs）[10]。ATF6 屬于 ATF/CREB 家族，包括ATF6α和ATF6β2個(gè)亞型，其中，ATF6α可直接與ATF6結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，或與其它蛋白形成復(fù)合物，再與ERSE結(jié)合[11]，而ATF6β含有5個(gè)保守的糖基化位點(diǎn)，是ATF6α的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄抑制劑，可調(diào)節(jié)ATF6依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)響應(yīng)基因誘導(dǎo)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間[12]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，GRP78優(yōu)先與錯(cuò)誤折疊蛋白結(jié)合并釋放ATF6，隨后ATF6轉(zhuǎn)移到高爾基體上，受到S1P和S2P酶的剪切，轉(zhuǎn)移入核，同核因子NF-Y與ERSE結(jié)合，啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄[3]。ATF6α入核后，除了調(diào)節(jié)GRP78和XBP1 mRNA水平外，還可調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激元件（ER stress element）、UPR元件（UPR element）和環(huán)腺苷酸(cAMP)響應(yīng)元件（cAMP response element，CRE）等所調(diào)控基因的表達(dá)[14]。除了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)刺激會(huì)引起ATF6α入核，其他激活A(yù)TF6的機(jī)制基本上都是通過(guò)減少其蛋白質(zhì)管腔域中二硫鍵而引發(fā)[15]。2007年，隨著ATF6α敲除小鼠模型的出現(xiàn)[16]，ATF6在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)質(zhì)量控制通路中的關(guān)鍵作用逐漸顯露出來(lái)。

3 轉(zhuǎn)錄激活因子6與糖脂代謝

3.1 轉(zhuǎn)錄激活因子6與糖異生

葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)是通過(guò)胰島β細(xì)胞分泌胰島素、肝臟產(chǎn)生葡萄糖和周邊肌肉組織利用葡萄糖之間的平衡而獲得。肝臟是葡萄糖產(chǎn)生的重要場(chǎng)所，主要途徑有糖酵解和糖異生。糖異生途徑主要受到激素的調(diào)節(jié)：胰高血糖素通過(guò)其受體傳遞信號(hào)，活化腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase)，導(dǎo)致胞內(nèi)cAMP水平增加，cAMP作為第2信使，可活化其下游一系列信號(hào)通路，然后在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控糖異生相關(guān)基因的表達(dá)，如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6- phosphatase，G6Pase）等基因。在2型糖尿病病人體內(nèi)，由于胰島素抵抗、胰島素分泌的相對(duì)缺乏和胰高血糖素的過(guò)度增加等原因，導(dǎo)致肝臟中的糖異生基因表達(dá)增加，并進(jìn)一步引起肝臟葡萄糖輸出的增多，這也是造成機(jī)體高血糖的重要原因，因此抑制肝臟糖異生基因的表達(dá)被認(rèn)為是治療2型糖尿病有效的途徑之一[17]。近些年來(lái)大量文獻(xiàn)表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了糖異生基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[18-19]，其中ATF6在調(diào)控糖異生基因過(guò)程中起著重要作用[20]。

糖異生基因的表達(dá)受到一系列轉(zhuǎn)錄因子和輔因子的調(diào)控，如CRE結(jié)合蛋白（CRE-binding protein，CREB）、CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄共激活因子2（CREB regulated transcription coactivator 2，CRTC2，也叫TORC2）、過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α（peroxisome proliferatoractivated receptor γ-coactivator 1α，PGC-1α） 等[21]。2009年，Wang等[22]利用質(zhì)譜技術(shù)首次證明，ATF6是糖異生途徑關(guān)鍵調(diào)控因子TORC2的輔因子。急性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑刺激同胰高血糖素引起的cAMP信號(hào)一樣，可導(dǎo)致TORC2的鈣依賴性去磷酸化，促進(jìn)TORC2入核，但急性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑引起TORC2入核后，并不像cAMP信號(hào)一樣，同CRE結(jié)合，促進(jìn)糖異生基因的表達(dá)，引起肝糖輸出增加，相反，致使肝臟葡萄糖輸出減少。實(shí)驗(yàn)研究顯示，在急性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑刺激條件下，肝臟中CRE的轉(zhuǎn)錄活性降低。究其原因，可能是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下TORC2的N端多肽同ATF6α的N末端區(qū)域結(jié)合，從而影響了TORC2與CREB的結(jié)合，逆轉(zhuǎn)了TORC2對(duì)糖異生基因表達(dá)的調(diào)控。且使用RNA干擾技術(shù)（RNAi）減少ATF6α蛋白表達(dá)后，肝糖輸出增加，而過(guò)表達(dá)ATF6α后，肝糖輸出則減少。提示，ATF6α與糖異生基因的反式作用因子CREB表現(xiàn)出了一種競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TORC2所產(chǎn)生的調(diào)節(jié)機(jī)制，從而抑制了糖異生基因的轉(zhuǎn)錄。

Rutkowski[23]運(yùn)用高敏感的定量技術(shù)證實(shí)了TORC2-ATF6的結(jié)合作用是存在的，說(shuō)明ATF6在調(diào)控糖異生基因中占據(jù)重要地位。后來(lái)，又有很多課題組對(duì)ATF6在糖異生調(diào)控中的重要作用做了深入的研究。2010年，Seo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)節(jié)的糖異生與UPR的另外2條通路——IRE1α-XBP1和PERK-eIF2α-ATF4通路無(wú)甚關(guān)系，但其中ATF6起很大作用。在瞬時(shí)轉(zhuǎn)染ATF6的H4IIE細(xì)胞株中，糖異生基因PEPCK和G6pase的表達(dá)受到抑制；細(xì)胞株經(jīng)腺病毒介導(dǎo)的ATF6過(guò)表達(dá)后，可逆轉(zhuǎn)FSK(一種常用的腺苷酸環(huán)化酶激活劑)刺激引起的PEPCK和G6pase RNA水平增加；利用小分子干擾RNA（siRNA）使ATF6基因沉默后，可逆轉(zhuǎn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的PEPCK和G6pase表達(dá)水平的抑制；此外，通過(guò)凝膠移動(dòng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，ATF6過(guò)表達(dá)能抑制FSK誘導(dǎo)的CREB與DNA的結(jié)合活性；而且，ATF6的過(guò)表達(dá)可致使小鼠血糖以及PEPCK和G6pase的表達(dá)降低。與Wang和Rutkowski等一樣，該研究小組也觀察到，長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可減少糖異生基因的表達(dá)。故認(rèn)為，ATF6除了抑制TORC2-CREB的結(jié)合作用外，還可直接抑制CREB與DNA的結(jié)合活性，并抑制CREB對(duì)PEPCK和G6pase啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活作用，從而起到降低糖異生基因轉(zhuǎn)錄的作用。

然而，也有研究表明，ATF6對(duì)糖異生具有與上述相反的調(diào)控作用。2011年，Nogueira等[25]將大鼠松果體切除，以模擬體內(nèi)UPR反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，松果體切除術(shù)會(huì)誘導(dǎo)胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良，其中胰島素誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收作用受損是代表性特征之一。在松果體切除的大鼠體內(nèi)，夜間ATF6水平明顯增加，并出現(xiàn)一種晝夜循環(huán)性BIP（GRP78）活性增加和夜間糖異生增加的現(xiàn)象；而且，由于UPR涉及的3條信號(hào)通路均被激活，還出現(xiàn)ATF4水平升高、CHOP表達(dá)增加等現(xiàn)象；在使用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯丙酸（PBA）后，松果體切除的大鼠肝臟對(duì)胰島素敏感性得到提高，糖異生水平恢復(fù)。雖然該研究團(tuán)隊(duì)未就ATF6對(duì)糖異生的影響做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，但仍認(rèn)為，至少在夜間UPR激活所致ATF6的活化參與了肝臟糖異生的調(diào)控過(guò)程。

以上的大多數(shù)研究結(jié)果表明，ATF6在肝糖異生基因的調(diào)控方面起著積極作用，即在細(xì)胞水平上，瞬時(shí)轉(zhuǎn)染或穩(wěn)定過(guò)表達(dá)ATF6可明顯抑制肝細(xì)胞中糖異生基因的表達(dá)；而在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，過(guò)表達(dá)ATF6對(duì)血糖的調(diào)控也起著積極的作用，即可明顯控制小鼠的空腹血糖。因此，在調(diào)控肝糖異生基因表達(dá)和血糖方面，ATF6用作治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)，前景看好。

3.2 轉(zhuǎn)錄激活因子6與脂代謝

肥胖和胰島素抵抗被認(rèn)為是2型糖尿病的主要誘因[26]，但由于對(duì)胰島素抵抗、2型糖尿病和肥胖之間具體的分子機(jī)制尚不明確，目前臨床上還沒(méi)有針對(duì)肥胖和胰島素抵抗的明確有效的治療方法。近年來(lái)的一些研究報(bào)道了ATF6與肥胖的病理生理過(guò)程有一定的關(guān)系，且有證據(jù)表明ATF6參與了脂肪的形成過(guò)程[27]，這可能對(duì)肥胖的治療有一定的意義。同ATF6一樣，膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBPs）在合成初期是無(wú)活性的，其以C端和SREBP剪切酶激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）結(jié)合在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面，形成SREBP-SCAP二聚體[28]，當(dāng)膽固醇急劇減少時(shí)，SREBPs被轉(zhuǎn)移到高爾基體，在高爾基體上被S1P和S2P剪切后變成活性的氨基末端片段入核，調(diào)控下游膽固醇和三酰甘油合成基因的表達(dá)。在哺乳動(dòng)物中SREBPs分為2種：SREBP1和SREBP2，其中，SREBP1有2個(gè)亞型：SREBP1c和SREBP1a，主要調(diào)控脂肪酸代謝，而SREBP2主要調(diào)控膽固醇代謝[29]。

Zeng等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)糖饑餓的HepG2細(xì)胞中，ATF6α入核后可競(jìng)爭(zhēng)性地與SREBP2相互作用，通過(guò)異源二聚體的形式和膽固醇合成基因（Sterol synthesis genes，SREs）啟動(dòng)子結(jié)合，抑制SREBP2的活性，從而抑制SREBP2介導(dǎo)的脂代謝作用；同樣，細(xì)胞中ATF6α的過(guò)表達(dá)對(duì)SREBP2所調(diào)控的基因也有明顯的抑制作用。Usui等[20]采用敲除ATF6α方法誘導(dǎo)小鼠糖尿病模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ATF6α敲除小鼠肝臟糖異生基因G6Pase和參與脂代謝調(diào)節(jié)的SREBP1c mRNA 水平明顯升高，并伴有三酰甘油水平升高，脂肪肝程度加重，而血漿中三酰甘油水平降低。故認(rèn)為，ATF6α的敲除會(huì)影響極低密度脂蛋白（VLDL）的分泌以及三酰甘油的血液循環(huán)，從而加重肝臟中三酰甘油的堆積，并進(jìn)一步加劇脂肪肝的形成。這表明ATF6可通過(guò)抑制膽固醇和脂肪酸的合成來(lái)調(diào)控脂代謝。

然而，也有相反的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，Meex等[31]利用SNP技術(shù)將ATF6氨基酸序列中67位的甲硫氨酸用纈氨酸替代后，用于人體實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ATF6的轉(zhuǎn)錄激活活性增強(qiáng)，其下游的GRP78和GRP94水平升高，并伴有膽固醇合成量及血漿膽固醇含量增多等效應(yīng)。最近，Maruyama等[32]在體外實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，ATF6α的過(guò)表達(dá)會(huì)引起膽固醇合成基因產(chǎn)物3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA reductase，HMGR）和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶（HMG-CoA synthase，HMGS）等表達(dá)水平提高，從而增加肝臟中膽固醇從頭合成及血清中膽固醇水平。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果與前述Zeng等的研究結(jié)論似乎存在反差，其原因尚不得而知。不過(guò)，目前可以得出的結(jié)論是，ATF6參與了肝臟脂代謝的過(guò)程，但它在脂代謝中所起作用究竟是積極的還是消極的，還有待更多的實(shí)驗(yàn)研究加以論證。

4 轉(zhuǎn)錄激活因子6與胰島素抵抗

胰島素抵抗是指體內(nèi)肝臟、脂肪、肌肉細(xì)胞等對(duì)胰島素響應(yīng)不足，其中肝臟胰島素抵抗的主要表現(xiàn)為，VLDL的分泌增加，血漿三酰甘油水平升高，下游的高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1水平降低，并伴發(fā)脂肪肝[33]。胰島素抵抗是引起2型糖尿病高血糖的主要原因之一[34]，且早有文獻(xiàn)報(bào)道，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，可通過(guò)激活I(lǐng)RE1α通路而激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路，從而引起胰島素抵抗[35]；細(xì)胞質(zhì)中的IRE1α則是通過(guò)結(jié)合控制JNK激活的腫瘤壞死因子受體輔助因子（tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2） 而 激 活 JNK[36]。 激活的JNK在細(xì)胞中可導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路障礙，引起胰島素抵抗。在IRE1α敲除的動(dòng)物體內(nèi)，JNK的激活受阻。XBP1蛋白的過(guò)表達(dá)也可抑制JNK的活性，恢復(fù)胰島素信號(hào)通路的敏感性[4]。針對(duì)ATF6在整個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程中的信號(hào)誘導(dǎo)作用，Tang等[37]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的ATF6α可有效改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑衣霉素（tunicamycin）長(zhǎng)時(shí)間刺激引起的胰島素信號(hào)通路脫敏，其機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路中MEK1/2-ERK磷酸化水平而提高此通路的敏感性，從而緩解長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致胰島素抵抗。

ATF6入核后可以調(diào)控很多伴侶蛋白轉(zhuǎn)錄，其中包括具有緩解胰島素抵抗的XBP1。已有文獻(xiàn)報(bào)道，在肥胖和糖尿病小鼠的肝臟中，XBP1 mRNA經(jīng)過(guò)剪切而表達(dá)的XBP1s易位入核，可明顯緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及葡萄糖耐受不良，降低血糖[38]。2011年，Lee等[39]提出ATF6所致XBP1 mRNA水平的增加可緩解胰島素抵抗，并認(rèn)為p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，P38 MAPK）作為XBP1s核轉(zhuǎn)運(yùn)和激活的調(diào)節(jié)劑在其中起著非常重要的作用。在肥胖和糖尿病小鼠中，過(guò)表達(dá)的ATF6α可同時(shí)致使XBP1 mRNA水平和p38 MAPK的磷酸化水平升高，繼而通過(guò)增加肝臟中MAPK激酶6（MAP kinase kinase 6，MKK6Glu）的表達(dá)，提高XBP1 mRNA的穩(wěn)定性，且通過(guò)引發(fā)XBP1s的48位蘇氨酸和68位絲氨酸磷酸化，增強(qiáng)其核轉(zhuǎn)運(yùn)活性，從而緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和胰島素抵抗，進(jìn)一步降低小鼠血糖。這一研究結(jié)果再次證明，ATF6能增加機(jī)體的胰島素敏感性。

5 結(jié)語(yǔ)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體維持其生存和功能所必需的短期的自身適應(yīng)和保護(hù)機(jī)制，但這種應(yīng)激狀態(tài)若長(zhǎng)時(shí)間維持，則是不利的，會(huì)給機(jī)體造成損傷[40]。雖然ATF6對(duì)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白的誘導(dǎo)并不是必須的，但其在整個(gè)應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，能保護(hù)細(xì)胞免受長(zhǎng)期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的傷害[41]。綜上所述，目前的實(shí)驗(yàn)研究往往會(huì)出現(xiàn)一些似乎相互矛盾的結(jié)果，筆者以為這可能是如下幾點(diǎn)原因所致：

1）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動(dòng)的3條UPR通路并不是同時(shí)激活。在錯(cuò)誤糖蛋白重折疊過(guò)程中，ATF6先是介導(dǎo)了一個(gè)單向的重折疊過(guò)程，若此時(shí)未折疊蛋白依舊存在，即會(huì)激活XBP1通路，XBP1誘導(dǎo)下游的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)甘露糖苷酶-Ⅰ樣蛋白（EDEM）來(lái)降解未折疊蛋白，便出現(xiàn)雙向的重折疊和降解過(guò)程[42]。由于不同UPR通路的激活存在這種時(shí)效性，導(dǎo)致在不同實(shí)驗(yàn)的不同生物樣本中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的激活狀態(tài)不同，因此造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的效應(yīng)也很不一樣。

2）ATF6過(guò)表達(dá)或敲除所誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)程度無(wú)法確定。

目前，實(shí)驗(yàn)研究中大多采用的是ATF6敲除或過(guò)表達(dá)病理模型，但ATF6在正常生理?xiàng)l件下能否起到保護(hù)細(xì)胞功能的作用還有待進(jìn)一步研究[43]。不過(guò)，毋庸置疑的是，ATF6在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)中起著非常重要的作用，與糖尿病、肥胖等代謝類疾病都有著密切的聯(lián)系。因此，闡明ATF6在這些代謝類疾病中的作用及機(jī)制，可能會(huì)給這些疾病的藥物研發(fā)提供一個(gè)新靶點(diǎn)。目前針對(duì)ATF6以及UPR通路的藥物研發(fā)已有諸多報(bào)道，但尚未見(jiàn)有專門(mén)針對(duì)ATF6的小分子激動(dòng)劑研發(fā)報(bào)道。ATF6靶向小分子激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)不僅可作為工具藥用于ATF6對(duì)糖異生、胰島素敏感性和脂代謝等的作用與機(jī)制研究，還可基于ATF6對(duì)糖異生和胰島素敏感性的有益作用，用于抗2型糖尿病藥物的研究與開(kāi)發(fā)。

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