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我國(guó)藥物新劑型研究進(jìn)展

2014-03-08 01:53:25鄭立發(fā)周建平呂慧俠
藥學(xué)進(jìn)展 2014年4期
關(guān)鍵詞:劑型微球殼聚糖

鄭立發(fā),周建平,呂慧俠

(中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室,江蘇 南京210009)

目前,國(guó)內(nèi)在藥物新劑型方面的研究較多,尤其專注于納米給藥系統(tǒng)的研究,如以新型高分子材料作為給藥載體,同時(shí)修飾以具有靶向功能的蛋白、多肽、單克隆抗體等生物材料,最后制成復(fù)合物、納米晶體、納米粒、脂質(zhì)體、膠束等劑型。本文通過(guò)查閱2012年我國(guó)學(xué)者在國(guó)內(nèi)外期刊上發(fā)表的論文,分類概述我國(guó)在納米制劑、微球、亞微乳、復(fù)合物、納米晶體、立方液晶以及碳納米管等藥物新劑型方面的研究進(jìn)展。

1 納米制劑

大多數(shù)抗腫瘤藥物生物利用度低、副作用大,而粒徑為1~1 000 nm的納米囊、納米球、脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體、納米乳和聚合物膠束等納米給藥系統(tǒng)具有提高藥物靶向性、降低藥物毒副作用等優(yōu)點(diǎn),因而成為抗腫瘤藥物制劑的首選考察劑型。

1.1 高分子材料載體

目前用于制備納米給藥系統(tǒng)載體的高分子材料,主要為合成的可生物降解的高分子聚合物,如聚乳酸(PLA)、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)和多肽等;另一種則是被大量用于實(shí)驗(yàn)研究的可生物降解的天然高分子材料,如殼聚糖、明膠、海藻酸鈉及透明質(zhì)酸等多糖類材料。

透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)及其衍生物因具有良好的生物相容性、可降解性、高黏彈性以及與細(xì)胞表面特異受體專一性結(jié)合的能力而被廣泛用作藥物載體,以達(dá)到藥物增稠、藥物緩釋、促進(jìn)藥物透皮能力及靶向性的目的。利用HA的靶向性而將其用于載體時(shí),其可在靶腫瘤組織中透明質(zhì)酸酶的作用下,釋放出其他載體或藥物而發(fā)揮作用。如,以脂質(zhì)體為載體,并用具有腫瘤細(xì)胞選擇性(pH敏感)的穿膜肽硬脂酸-R6H4修飾,同時(shí)將具有腫瘤組織靶向性的HA包覆其外,即制得具有雙重腫瘤靶向作用的復(fù)合納米載體HA-R6H4-Lipsome[1]。以HA作為紫杉醇(PTX)的載體,并用甘草次酸(GA)修飾,即可制得載藥納米粒PTX/GAHA,MTT實(shí)驗(yàn)顯示,其對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有較強(qiáng)的殺傷作用,尤其對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用最強(qiáng);此外,細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)表明,該納米粒易被腫瘤細(xì)胞攝取[2]。

殼聚糖用作藥物載體,可有效控制藥物釋放,延長(zhǎng)藥物療效,降低藥物毒副作用,并能提高疏水性藥物對(duì)細(xì)胞膜的通透性和藥物穩(wěn)定性,且可用于改變藥物的給藥途徑,增強(qiáng)制劑的靶向能力。如,Huo等[3]利用N-去氧膽酸-O,N-羥乙基殼聚糖(DAHC)作為PTX的載體,并用奧曲肽-PEG-去氧膽酸偶合物(OPD)修飾,制成載藥膠束OPD-DAHC-PTX,實(shí)驗(yàn)顯示,相較于未用OPD修飾的DAHC-PTX,其對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞具有更強(qiáng)的靶向性和細(xì)胞毒性,從而產(chǎn)生更強(qiáng)的腫瘤抑制作用。通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)制得的α-生育酚丁二酸修飾的殼聚糖(CS-TOS)在水溶性介質(zhì)中可自組裝形成膠束,實(shí)驗(yàn)表明,其用作PTX載體而形成的載藥膠束對(duì)腫瘤具有強(qiáng)細(xì)胞毒性,尤其對(duì)U14腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用[4]。有研究表明,將辛基連接于殼聚糖的側(cè)鏈氨基,并偶聯(lián)上具有促吸收作用的精氨酸,有可能模擬出寡聚精氨酸穿膜肽所具有的促吸收作用。利用該方法合成的N-辛基-N-精氨酸殼聚糖(OACS)能在水中自組裝形成具有載藥能力的聚合物膠束,MTT實(shí)驗(yàn)表明OACS 在50~1 000 μmol·L-1濃度范圍內(nèi)安全性良好,且HepG2細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,隨著精氨酸取代度的升高,OACS膠束的細(xì)胞攝入量也隨之增加,其細(xì)胞攝入量最大時(shí)可較殼聚糖增加40倍??梢姡琌ACS膠束有望成為一種兼具促吸收和載藥功能的新型納米載體[5]。

1.2 蛋白質(zhì)載體

蛋白質(zhì)與生物體具有良好的親和性,排斥反應(yīng)小,而且其分子鏈上往往帶有羥基、氨基、羧基等大量可反應(yīng)的官能團(tuán),可用作化學(xué)修飾的位點(diǎn),故其作為藥物載體材料具有廣闊的應(yīng)用前景。常用的蛋白質(zhì)載體材料包括人/牛血清白蛋白、乳鐵蛋白等。

采用溶劑蒸發(fā)法制備的牛血清白蛋白(BSA)包覆的脂質(zhì)納米載體(BSA-cNLC)相較于未包覆白蛋白的普通陽(yáng)離子脂質(zhì)納米載體(cNLC),其在血漿中的穩(wěn)定性顯著提高,且靜注后,其在荷瘤小鼠腫瘤組織中最高濃度顯著提高,腫瘤組織靶向能力增強(qiáng),而在血液中的滯留時(shí)間也顯著延長(zhǎng),表現(xiàn)出更好的長(zhǎng)循環(huán)效果[6]。用乳鐵蛋白(Lf)修飾聚乙二醇(PEG)化脂質(zhì)體(PLS)而制得的乳鐵蛋白-PEG化脂質(zhì)體(Lf-PLS)經(jīng)激光共聚焦和流式細(xì)胞儀實(shí)驗(yàn)顯示,其能更有效地結(jié)合于HepG2細(xì)胞;且體內(nèi)試驗(yàn)顯示,相較于未用Lf修飾的PLS,其在HepG2腫瘤組織中具有更強(qiáng)的積聚作用,表明Lf-PLS作為藥物載體具有較強(qiáng)的腫瘤靶向性[7]。

1.3 基因轉(zhuǎn)運(yùn)載體

基因轉(zhuǎn)運(yùn)載體主要包括病毒載體和非病毒載體。病毒載體的基因轉(zhuǎn)運(yùn)能力強(qiáng),但所攜基因的大小和數(shù)量有限,且在臨床應(yīng)用上存在安全性問題。因此,非病毒載體材料的開發(fā)成為熱點(diǎn)。

有研究者合成了氧化還原調(diào)控的甲氧基聚乙二醇-二硫鍵-聚乙烯亞胺(mPEG-SS-PEI),并將其用作pEGFP質(zhì)粒的非病毒載體,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與不含有二硫鍵的mPEG-PEI-pEGFP相比,mPEG-SS-PEI-pEGFP 能顯著提高對(duì)U87細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率,且體外細(xì)胞毒性未顯著增加[8]。而制備的一種超支化聚乙二胺非病毒基因轉(zhuǎn)運(yùn)載體(hPAMAM)經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)顯示,其細(xì)胞毒性很小,且所攜人類血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hVEGF165)基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞可穩(wěn)定表達(dá)hVEGF165達(dá)14 d,其間的第2 d出現(xiàn)表達(dá)峰值[9]。此外,用PLA納米粒構(gòu)建的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)基因與PTX的共同遞送系統(tǒng)經(jīng)體內(nèi)試驗(yàn)顯示,相較于單純PTX遞送系統(tǒng)CDX–PEG–PLA–PTX和單純基因遞送系統(tǒng)RGD–PEG–PEI/pORF-hTRAIL,其具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用,可致腦膠質(zhì)瘤模型動(dòng)物的存活期更長(zhǎng)[10]。

2 微球

選用聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)為載體、采用新型超微粒制備系統(tǒng)制得的利培酮微球經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)顯示,其載藥量為20%時(shí)的1 h釋藥率僅為4.2%,突釋率低,且其釋放速率和釋放時(shí)間與市售利培酮微球快速釋放期基本一致而無(wú)延滯期[11]。Li等[12]在比較常壓溶劑蒸發(fā)法(ASE)和減壓溶劑蒸發(fā)法(RSE)制備的阿奇霉素微球時(shí)發(fā)現(xiàn),采用ASE制得的微球呈零級(jí)釋藥,而采用RSE制得的微球呈一級(jí)釋藥;除了具有更好的釋藥行為,RSE制得的微球在外觀和包封率方面也更具優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)顯示,采用反向懸浮交聯(lián)聚合法制備的利多卡因聚乳酸微球(LMs)有良好的外觀及適宜的粒徑和彈性,且具緩釋作用,可持續(xù)釋藥,從而能使藥物充分發(fā)揮療效,并具有良好的骨細(xì)胞相容性[13]。

3 亞微乳

亞微乳乳滴粒徑一般在100~1 000 nm范圍內(nèi),其穩(wěn)定性介于納米乳與普通乳之間。亞微乳常被用作胃腸外給藥的載體,具有提高藥物穩(wěn)定性、降低藥物毒副作用、促進(jìn)藥物體內(nèi)及經(jīng)皮吸收等優(yōu)點(diǎn),并具有靶向性及對(duì)藥物的緩控釋作用。近年來(lái)已有地西泮、異丙酚、依托咪酯等藥物的亞微乳制劑上市[14]。

艾秀麗等[15]以注射用大豆油和注射用中鏈脂肪酸三酰甘油為混合油相,以蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆188和聚山梨酯-80為復(fù)合乳化劑,采用高壓均質(zhì)法制得硫酸氫氯吡格雷亞微乳注射液,實(shí)驗(yàn)證實(shí),該制劑理化性質(zhì)穩(wěn)定,符合靜脈注射要求,其制備工藝可行。劉玉紅等[16]采用單因素正交試驗(yàn)對(duì)石芎揮發(fā)油亞微乳處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)化,結(jié)果,所制得的亞微乳樣品符合《中國(guó)藥典》中有關(guān)亞微乳的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),處方工藝合理,其室溫或冷藏放置達(dá)12個(gè)月時(shí)仍可保持穩(wěn)定。華海嬰等[17]發(fā)現(xiàn),制得的乙酰氧基胡椒酚乙酸酯(ACA)亞微乳與ACA原料藥相比,其對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用更顯著。使用泊洛沙姆、大豆磷脂、乙醇和PEG400制成的輔酶Q10水包油(O/W)型注射用亞微乳具有黏度低、粒徑小、包封率高等優(yōu)點(diǎn),且大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明,其靜注給藥后具有明顯的緩釋作用,平均滯留時(shí)間(MRT)為6.55 h[18]。

4 復(fù)合物

劉微等[19]將布洛芬制成可溶性鈉鹽后,采用不同交聯(lián)度的離子交換樹脂為載體以靜態(tài)法制得布洛芬樹脂復(fù)合物,體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),其釋放呈pH依賴性,且具有一定的緩釋作用。Xin等[20]通過(guò)透皮實(shí)驗(yàn)比較雙氯芬酸的離子交換樹脂復(fù)合物、離子交換膜復(fù)合物和離子交換纖維復(fù)合物時(shí)發(fā)現(xiàn),雙氯芬酸離子交換纖維復(fù)合物的透皮效果最佳,故其可作為促進(jìn)可電離藥物透皮吸收的有效手段。載有多柔比星的海藻酸(ALG-H)/聚[(2-甲氨基)乙基甲基丙烯酸酯]復(fù)合物納米粒經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)顯示,通過(guò)調(diào)節(jié)釋放介質(zhì)的pH和鹽濃度,可控制其對(duì)多柔比星的釋放[21]。

5 納米晶體

藥物納米晶體技術(shù)(drug nanocrystals)是通過(guò)將微米級(jí)的藥物顆粒經(jīng)研磨分散或沉淀結(jié)晶,使其粒徑減小至亞微米級(jí)(100~1 000 nm)甚至毫微米級(jí)(1~ 100 nm),并在穩(wěn)定劑的作用下穩(wěn)定存在。而藥物晶體粒徑的變化會(huì)影響其理化性質(zhì),根據(jù)Noyes -Whitney方程,藥物晶體粒徑的減小意味著其比表面積增加和擴(kuò)散層厚度降低,從而有助于溶出。

在含有高聚物(聚乙烯醇和PEG)的藥物(尼群地平)無(wú)定形顆?;鞈乙褐校ㄟ^(guò)溶媒介導(dǎo),可實(shí)現(xiàn)尼群地平從不定形至結(jié)晶型的轉(zhuǎn)變[22]。通過(guò)高壓均質(zhì)法制得尼群地平納米晶體,再用殼聚糖修飾,制成殼聚糖修飾的尼群地平納米晶體,其穩(wěn)定性較未用殼聚糖修飾的納米晶體顯著提高,生物利用度也大大提高,且具有緩釋作用[23]。在比較殼聚糖、N-三甲基殼聚糖和聚乙酰亞胺的修飾對(duì)高壓均質(zhì)法制備的伊曲康唑納米晶體理化性質(zhì)的影響時(shí)也發(fā)現(xiàn),伊曲康唑納米晶體經(jīng)陽(yáng)離子聚合物修飾后,不但不會(huì)影響其晶體形態(tài),而且可明顯提高其穩(wěn)定性[24]。

6 立方液晶

實(shí)驗(yàn)研究顯示,以單油酸甘油酯為液晶材料、兩性霉素B為主藥制備的載藥立方液晶前體膠囊在生理溫度下接觸水性介質(zhì)后可快速吸水而形成立方液晶,并具有一定的緩釋作用,在含有0.25%十二烷基硫酸鈉(SDS)的pH7.4磷酸鹽緩沖液中可持續(xù)釋藥達(dá)9 h[25]。載有PTX的立方液晶納米粒(PTX-DSPE-PEG-LCNPs)在體外釋藥實(shí)驗(yàn)中顯示其具有快速釋放和持續(xù)釋放的兩相釋放形式,且體內(nèi)研究證實(shí),相較于市售PTX制劑,PTX-DSPE-PEG -LCNPs的生物利用度大大提高[26]。

7 碳納米管

碳納米管(carbon nanotubes,CNTs)最初由日本科學(xué)家Sumio Iijima于1991年發(fā)現(xiàn),是由石墨烯層片繞中心軸按一定的螺旋角卷曲而成的直徑為納米級(jí)的無(wú)縫、中空管體,可容納生物活性分子及藥物。

多壁碳納米管(MWCNTs)經(jīng)混合強(qiáng)酸氧化處理后,可成功接枝羧基而形成羧基化碳納米管(c-CNTs),使得MWCNTs水溶性大大改善,且載藥及藥物釋放性能實(shí)驗(yàn)表明,改性后的c-CNTs可用作藥物緩釋載體[27]。另有研究顯示,通過(guò)DSPE-PEG-氨基活化而制備的載有siRNA的單壁碳納米管對(duì)siRNA的裝載率可達(dá)83.55%,且體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),其能通過(guò)靶向MDM2基因而有效抑制B-Cap-37乳腺癌細(xì)胞的增殖,72 h抑制率達(dá)44.53%[28]。

8 結(jié)語(yǔ)

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《2012年度中國(guó)藥品審評(píng)報(bào)告》,在2012年化藥類申請(qǐng)中,1.1類新藥申請(qǐng)有78個(gè),其他3類以上新藥申請(qǐng)有942個(gè);在前3年中,1.1類新藥申請(qǐng)數(shù)量基本維持在70個(gè)上下,3類新藥申請(qǐng)量每年增加近百個(gè)。但在新劑型方面,2012年僅有常州金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司和上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司各自申報(bào)的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液??梢?,目前新劑型的應(yīng)用絕大多數(shù)還僅僅停留在研發(fā)階段,而真正能夠通過(guò)審批并應(yīng)用于臨床的新劑型藥物鳳毛麟角。

綜上所述,2012年國(guó)內(nèi)藥物新劑型研究的熱點(diǎn)多集中在納米制劑方面,主要原因可能是目前藥物研究的熱點(diǎn)仍然是抗腫瘤藥物,而大多數(shù)抗腫瘤藥物為難溶性藥物,其普通制劑在體內(nèi)的釋放性能、靶向性和生物利用度都很差,難以充分發(fā)揮藥效。因此,采用各種載體材料將抗腫瘤藥物制成納米制劑,不但可以解決藥物難溶性所致釋放效果差的難題,而且還可以使制劑具有靶向性和緩控釋性能,大大提高了藥物的生物利用度。同時(shí),近些年隨著基因藥物的發(fā)展,如何有效地將其靶向輸送到治療部位,也已成為藥物新劑型研究的重點(diǎn)之一,顯然納米載體目前仍然是基因藥物體內(nèi)輸送的有效途徑,因此,脂質(zhì)體、納米粒、聚合物膠束等傳統(tǒng)納米制劑仍將是國(guó)內(nèi)學(xué)者研究的一大熱點(diǎn)。

除此之外,一些特殊的納米劑型,例如納米晶體、立方液晶和碳納米管等也將得到越來(lái)越廣泛的研究與開發(fā)。這些納米劑型均是利用晶體的一些特殊理化性質(zhì)或者空間結(jié)構(gòu),并采用現(xiàn)代技術(shù)制成的特殊遞藥系統(tǒng),也可提高藥物的靶向性及緩控釋性能。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)其他新劑型,如微球、亞微乳、復(fù)合物等的研究也很廣泛,但由于起步較晚,研究的時(shí)間尚短,大多尚處仿制階段,普遍技術(shù)含量不高。

雖然2012年我國(guó)對(duì)藥物新劑型的研究取得了一定進(jìn)展,但大多還為學(xué)術(shù)性研究,能真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的新劑型為數(shù)極少,尚需廣大藥劑學(xué)研究者不斷努力,使藥物新劑型和新技術(shù)盡快真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,造福大眾。

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