于大淼(綜述),廉永云(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院骨科,哈爾濱 150001)

骨不連是臨床骨科中常見(jiàn)的并發(fā)癥,也是骨折治療面臨的重要難題,骨不連的發(fā)生率在5%～10%[1]。以往人們對(duì)于骨不連細(xì)胞的認(rèn)識(shí)多局限于功能退化,對(duì)在骨不連治療過(guò)程中如何促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化以及抑制破骨細(xì)胞的分化研究較少。近年來(lái),隨著關(guān)于骨組織對(duì)力信號(hào)研究逐漸深入,在骨搬移技術(shù)治療骨不連過(guò)程中需要逐漸弄清在矢量力打擊下對(duì)骨細(xì)胞直接以及間接影響,包括什么是力的信號(hào),骨細(xì)胞與力信號(hào)量化關(guān)系,經(jīng)力打擊后兩種骨細(xì)胞之間的消亡與分化情況,生理?xiàng)l件下的應(yīng)力與外加應(yīng)力之間的關(guān)系,以及如何合理運(yùn)用壓應(yīng)力。本文主要針對(duì)壓應(yīng)力誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化作用的影響,探討在未來(lái)臨床實(shí)踐中作用和意義。

1 骨不連的定義

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床觀察，反復(fù)X線攝片及相應(yīng)影像學(xué)復(fù)查,骨折斷端經(jīng)過(guò)治療(包括內(nèi)固定手術(shù)治療或石膏夾板等外固定治療),超過(guò)通常愈合時(shí)間(3個(gè)月)不愈,再度延長(zhǎng)8個(gè)月仍沒(méi)有愈合跡象或愈合趨勢(shì)，或出現(xiàn)骨溶解、骨吸收,稱之為骨不連,也有文獻(xiàn)稱為骨不愈合[1]。

2 骨不連的分類

根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，骨不連可分為萎縮性和增生性兩大類。增生性骨不連的骨折端大量肥大骨痂形成,萎縮性骨不連的骨折端萎縮光滑,無(wú)任何骨痂生成跡象,偶伴有骨溶解。對(duì)于增生性骨不連接，大部分可以達(dá)到治療滿意效果[2-4]；而對(duì)于萎縮性骨不連，尤其伴有明顯的骨缺損的治療相對(duì)困難,傳統(tǒng)的治療方式是切除骨折斷端硬化骨,清除骨不連斷端間組織、鑿?fù)ㄋ枨弧?jiān)強(qiáng)內(nèi)固定和植骨[5-6]。

3 骨搬移技術(shù)

骨搬移技術(shù)是Ilizarov 獨(dú)創(chuàng)的一種治療骨缺損的方法。具體方法是不直接處理骨折斷端,而是將長(zhǎng)骨端健存部骨截?cái)?利用外固定架上固定骨的可移動(dòng)鋼針,每日間斷均勻移動(dòng)1 mm距離的活性骨塊,共20次(具體愈合時(shí)間主要取決于骨缺損面積的大小)。要求每次相隔時(shí)間相等,力量均等,對(duì)骨折骨不連處給予持續(xù)緩慢的應(yīng)力刺激,使骨不連處的軟組織逐漸吸收,并出現(xiàn)骨折愈合跡象,而截骨處牽拉使部分骨組織延長(zhǎng)再生,從而達(dá)到修復(fù)骨缺損、治療骨不連、矯正肢體畸形的目的,同時(shí)也能夠促成周圍軟組織化骨[7-8]。所以，骨搬移技術(shù)就是通過(guò)骨外固定技術(shù),對(duì)局部軟組織及其骨不連細(xì)胞給予持續(xù)緩慢的壓應(yīng)力刺激,促使向成骨細(xì)胞分化,抑制破骨細(xì)胞分化,并且使不必要的組織細(xì)胞凋亡,從而達(dá)到修復(fù)骨缺損、治療骨不連的目的。

4 破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、細(xì)胞核因子κB 受體活化因子及其配基的信號(hào)通路

破骨細(xì)胞在骨折愈合的各個(gè)時(shí)期都表現(xiàn)出吞噬能力,尤其是骨折第一期也就是纖維連接期最為明顯,導(dǎo)致骨折端連接脆弱,骨痂消失,無(wú)法適應(yīng)來(lái)自不同方向的力的需要[9]。骨折端硬化和髓腔閉塞是骨不連的先兆,而成骨細(xì)胞的作用與其相反,它主要是通過(guò)促成骨折斷端之間骨纖維連接從而促成骨痂的生成。但是，骨痂如何形成與骨折復(fù)位時(shí)的解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系很大,與骨折復(fù)位時(shí)骨膜的損傷情況即營(yíng)養(yǎng)骨折斷端血運(yùn)密不可分[10]。骨組織是一類較為復(fù)雜的結(jié)構(gòu),以下是產(chǎn)生骨不連組織的幾點(diǎn)可能的因素：①破骨細(xì)胞的吞噬能力明顯較成骨細(xì)胞的增生能力強(qiáng)；②成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為骨細(xì)胞的外界條件不充分以及轉(zhuǎn)化速度較慢；③老化細(xì)胞吸收情況較差；④死骨的排除渠道較少以及排除速度較慢；⑤新骨生成狀況不佳等。研究表明，骨保護(hù)素(osteoproteprin，OPG)/核因子κB 受體活化因子配基(receptor activator of nuclear faetor-κB ligand，RANKL)/核因子κB 受體活化因子(receptor activator of nuclear faetor-κB,RANK)信號(hào)通路系統(tǒng)在破骨過(guò)程中尤為活躍[11]，說(shuō)明此生物學(xué)信號(hào)與骨不連密切相關(guān)。

RANKL是腫瘤壞死因子受體家族成員之一，其來(lái)源點(diǎn)很多,多見(jiàn)于巨噬細(xì)胞、成骨細(xì)胞、T細(xì)胞?？扇苄訰ANKL的活性更為明顯[12]。OPG也是腫瘤壞死因子家族成員，僅由成骨細(xì)胞系細(xì)胞表達(dá)。RANK本身是破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的一種腫瘤壞死因子受體蛋白，被RANKL識(shí)別后能將破骨細(xì)胞分化作用發(fā)揮出來(lái),而且RANK是起該作用的唯一靶信號(hào)受體。那么，OPG、RANKL和RANK三者關(guān)系是什么呢？?jī)H以成骨/基質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的RANKL為例,在各種破壞因素及刺激因子，如骨損傷、骨缺血、骨破壞、骨溶解、骨吸收因子作用下,RANKL與破骨前體細(xì)胞上的RANK結(jié)合,瞬間可將RANKL自身信號(hào)轉(zhuǎn)移至破骨前體細(xì)胞,隨即引起連鎖反應(yīng),加劇擴(kuò)增,這一過(guò)程完成后破骨前體細(xì)胞轉(zhuǎn)變成成熟的破骨細(xì)胞。RANKL為OPG的配體。OPG僅為多種成骨細(xì)胞系細(xì)胞表達(dá),如何使抑制破骨細(xì)胞成熟,OPG起到關(guān)鍵作用,當(dāng)OPG與RANKL結(jié)合,阻斷了RANKL與破骨前體細(xì)胞上的RANK信號(hào)通路,使其相互作用消失[13]。綜上所述,RANKL信號(hào)通路在破骨細(xì)胞各個(gè)階段調(diào)節(jié)中的作用非常重要。骨量的維持是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡,必不可少的條件是身體需要維持一定范圍的生理壓力，含量最豐富的骨組織中的骨細(xì)胞是骨組織組成的主要物質(zhì)。

5 壓應(yīng)力如何抑制破骨細(xì)胞分化

近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)，多種中藥,如淫羊藿、杜仲、大黃等對(duì)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)有影響[14]。但是，在有關(guān)壓應(yīng)力如何發(fā)揮對(duì)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的影響目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道甚少。而骨組織與力的關(guān)系有著復(fù)雜的互動(dòng)關(guān)系,成骨細(xì)胞分化骨細(xì)胞，骨組織中應(yīng)力的主要感受靶器官是骨細(xì)胞[15]。除已知通過(guò)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞相互作用外,骨細(xì)胞也可以通過(guò)相應(yīng)的生物學(xué)信號(hào)對(duì)破骨細(xì)胞有一定的抑制力。目前認(rèn)為仍是骨細(xì)胞的OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)在起作用[16]。You 等[17]通過(guò)觀察RANKL/OPG比值的顯著變化,認(rèn)為對(duì)骨細(xì)胞施加脈沖剪切應(yīng)力是有效果的。Mulcahy 等[18]的骨細(xì)胞損傷試驗(yàn)表明,RANKL釋放程度與骨損傷程度(包括損傷時(shí)間和損傷大小)呈正比，而與OPG釋放程度呈反比。目前認(rèn)為機(jī)械壓應(yīng)力能使RANKL和RANK相互作用消失,而有效地抑制破骨細(xì)胞的作用,加強(qiáng)成骨細(xì)胞的作用,刺激骨痂的形成。在壓應(yīng)力作用下,RANKL /OPG 比值是發(fā)生變化的,比值大時(shí)傾向于發(fā)生骨吸收，比值小時(shí)傾向于骨形成?？梢?jiàn),在壓應(yīng)力作用下,RANKL/OPG 比值的大小反映破骨細(xì)胞能力的大小。當(dāng)然,破骨細(xì)胞形成個(gè)數(shù)與RANKL/OPG 的比值在降低時(shí)間點(diǎn)還沒(méi)有一個(gè)完全的量化關(guān)系,也就是說(shuō)并不是一一對(duì)稱的,RANKL在加力后4 h 降至最小點(diǎn),OPG在加力后1 h降至最小點(diǎn)[19]。從而看出,破骨細(xì)胞形成成熟過(guò)程較為復(fù)雜。在不同的壓應(yīng)力下RANKL降低與OPG增長(zhǎng)的幅度不盡相同,現(xiàn)在已知RANKL/OPG的變量對(duì)骨密度以及骨強(qiáng)度有一定的參考作用[20]，但力學(xué)信號(hào)和信號(hào)的參數(shù)關(guān)系目前還在進(jìn)一步探討中。

6 結(jié) 語(yǔ)

生理?xiàng)l件下的應(yīng)力是人體生長(zhǎng)發(fā)育所必須的要素之一,與骨組織的形成息息相關(guān),與自身修復(fù)損傷骨組織密不可分。但在長(zhǎng)期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，很多患者通過(guò)自身生理?xiàng)l件下的應(yīng)力無(wú)法承擔(dān)損傷骨組織的修復(fù)功能,現(xiàn)在考慮主要是因?yàn)槿狈αα繌?qiáng)度。這就給予臨床以及科研一個(gè)思考和研究的方向,也提供了一個(gè)廣闊研究空間,而且對(duì)臨床的指導(dǎo)意義極大。通過(guò)對(duì)生理?xiàng)l件下的應(yīng)力以及外加壓應(yīng)力的研究找到兩者的相互補(bǔ)充的量化指標(biāo)；深入探討和認(rèn)識(shí)壓應(yīng)力-骨生長(zhǎng)關(guān)系,尤其對(duì)壓應(yīng)力分子機(jī)制的認(rèn)識(shí),可以為臨床治療中面臨的壓應(yīng)力刺激不足的組織修復(fù)難題提出新的解決方案。

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