郭 凡(綜述)，劉誠(chéng)明(審校)

(1 新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊 830054； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，烏魯木齊 830011)

惡性腫瘤患者的繼發(fā)性感染不可忽視，對(duì)這些感染及并發(fā)癥進(jìn)行早期診斷、鑒別診斷及治療一直是臨床所關(guān)注的問(wèn)題。早期診斷重癥感染對(duì)于指導(dǎo)惡性腫瘤患者的臨床用藥具有關(guān)鍵作用。降鈣素原對(duì)細(xì)菌感染、真菌感染以及膿毒癥等具有高度敏感性和特異性，而內(nèi)毒素、(1-3)-β-D-葡聚糖是鑒別細(xì)菌與真菌感染的重要指標(biāo)?，F(xiàn)就感染的實(shí)驗(yàn)室診斷研究進(jìn)展予以綜述。

1 降鈣素原

1.1降鈣素原的來(lái)源以及生物學(xué)活性 降鈣素原是降鈣素的前體，是一種無(wú)激素活性的糖蛋白[1]。正常人降鈣素原的血漿水平<0.5 μg/L，其主要在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞內(nèi)合成。降鈣素原的生物學(xué)作用尚不完全清楚，一般認(rèn)為它是一種非甾體類抗炎物質(zhì)[2]。當(dāng)人體發(fā)生病理改變時(shí)，多種實(shí)質(zhì)細(xì)胞都可能分泌降鈣素原，如肝、肺、腎上腺等組織的細(xì)胞，但其主要來(lái)源于外周血單核細(xì)胞。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6等可刺激外周血單核細(xì)胞大量分泌降鈣素原，其中細(xì)菌毒素是誘導(dǎo)降鈣素原生成的最主要的刺激因子[3]。降鈣素原的生成非常快，Danclona等[4]的研究證實(shí)，于健康人靜脈注射小劑量?jī)?nèi)毒素2 h后，即可在血漿中檢測(cè)到降鈣素原，6～8 h后迅速上升，12～48 h達(dá)峰值，2～3 d后恢復(fù)至正常。

1.2降鈣素原的臨床應(yīng)用 目前，降鈣素原的檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、可迅速獲得結(jié)果，其在腫瘤患者發(fā)熱的鑒別診斷中具有較高的價(jià)值。周美平[5]在惡性腫瘤患者感染的研究中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，感染組患者降鈣素原的水平顯著升高，其陽(yáng)性率高達(dá)93.3%，而對(duì)照組降鈣素原的陽(yáng)性率僅為13.33%。國(guó)外學(xué)者研究表明，腫瘤患者在治療過(guò)程中很容易出現(xiàn)發(fā)熱性白細(xì)胞減少，并引起嚴(yán)重的細(xì)菌感染，甚至導(dǎo)致死亡[6]。降鈣素原可用于鑒別惡性腫瘤患者的發(fā)熱是由腫瘤分解或化療引起的，還是感染所致。楊濱等[7]認(rèn)為，降鈣素原有助于臨床醫(yī)師對(duì)細(xì)菌引起的感染做出明確的診斷，并可對(duì)膿毒癥做出可靠的檢測(cè)和評(píng)估。Nevin等[8]將42例胃癌患者按照感染指征分為感染組和非感染組，通過(guò)檢測(cè)血漿降鈣素原的水平發(fā)現(xiàn)，感染組的水平(0.79 μg/L)顯著高于非感染組(0.42 μg/L)。

降鈣素原對(duì)惡性腫瘤患者是否合并繼發(fā)性感染的診斷和鑒別診斷具有重要價(jià)值。多數(shù)良、惡性腫瘤患者血清降鈣素原的水平在正常范圍內(nèi)或輕度升高，當(dāng)并發(fā)感染時(shí)，尤其是全身感染時(shí)則顯著升高。炎性包塊時(shí)降鈣素原100%升高，幅度可達(dá)正常水平的10倍以上[9]。另外，少數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞可合成降鈣素原，如甲狀腺髓樣C細(xì)胞癌和肺小細(xì)胞癌可同時(shí)合成降鈣素原和降鈣素，致使血漿中降鈣素原以及降鈣素水平升高。有研究表明，當(dāng)細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)感染、膿毒癥以及多臟器功能衰竭時(shí)降鈣素原的水平可顯著升高[10]。因此，在惡性腫瘤患者感染的實(shí)驗(yàn)中降鈣素原是重要的觀察指標(biāo)。

降鈣素原也可作為監(jiān)控抗生素治療的指標(biāo)。近來(lái)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)惡性腫瘤患者中血清降鈣素原的水平，當(dāng)降鈣素原>0.5 μg/L可早期預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者的感染，其靈敏度和特異度均較高。對(duì)降鈣素原陽(yáng)性的患者適當(dāng)使用抗生素治療3～7 d后，降鈣素原可降至正常水平[11]。在國(guó)外，降鈣素原已用于監(jiān)控抗生素療法。2007年一項(xiàng)降鈣素原指導(dǎo)抗生素治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，當(dāng)降鈣素原水平降低至初始值的90%以上時(shí)停止使用抗生素，由此，降鈣素原指導(dǎo)使抗生素治療的持續(xù)時(shí)間縮短為4 d，抗生素暴露總數(shù)下降，ICU住院天數(shù)<2 d，且無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)[12]。2009年Tang等[13]在降鈣素原指導(dǎo)抗生素使用的Meta分析中表明，降鈣素原指導(dǎo)抗生素使用組與經(jīng)驗(yàn)性抗生素使用組患者在總住院時(shí)間及病死率方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但降鈣素原指導(dǎo)抗生素使用組的使用量明顯減少?？梢?jiàn)，監(jiān)測(cè)降鈣素原可用于指導(dǎo)臨床用藥。

2 內(nèi)毒素

2.1內(nèi)毒素的來(lái)源及生物學(xué)活性 細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細(xì)胞壁上的一種脂多糖與蛋白的復(fù)合物，細(xì)菌死亡或自溶后便會(huì)釋放內(nèi)毒素，大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入血液就會(huì)引起熱原反應(yīng)。內(nèi)毒素的毒性和生物活性中心是類脂A，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，無(wú)種屬特異性。正因?yàn)槿绱?，只要是由革蘭陰菌引起的感染，不管細(xì)菌種類如何，其所導(dǎo)致的毒性效應(yīng)大致相同。內(nèi)毒素能激活機(jī)體的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子等生物活性物質(zhì)。這些生物活性物質(zhì)導(dǎo)致微循環(huán)障礙，使機(jī)體發(fā)生致死性感染性休克[14]。其中，腫瘤壞死因子是內(nèi)毒素介導(dǎo)的休克和組織損傷的關(guān)鍵介質(zhì)[15]。

2.2內(nèi)毒素的臨床應(yīng)用 革蘭陰性菌造成敗血癥的真正原因是內(nèi)毒素[16]，連續(xù)檢測(cè)內(nèi)毒素的水平可以監(jiān)測(cè)惡性腫瘤患者的感染。惡性腫瘤患者病情惡化往往伴隨著內(nèi)毒素水平的增加，病情緩解也常伴隨著內(nèi)毒素水平的減少。由此，快速檢測(cè)(1 h)血液中內(nèi)毒素的水平可為臨床診斷、治療以及預(yù)后提供參考。其次，在惡性腫瘤患者原因不明的發(fā)熱中，由于內(nèi)毒素作用于體內(nèi)的巨噬細(xì)胞等使之產(chǎn)生白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6及腫瘤壞死因子α等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可作用于宿主下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫升高發(fā)熱[17]。內(nèi)毒素作為一種強(qiáng)力的致熱源，每毫升血液中達(dá)皮克級(jí)就能使人發(fā)熱[18]。另外，內(nèi)毒素在體內(nèi)檢出即可說(shuō)明存在感染，因?yàn)樵诟黝惪股卦跉绺锾m陰性菌的同時(shí)，也會(huì)使內(nèi)毒素釋放[19]。內(nèi)毒素的檢測(cè)存在一定的假陰性和假陽(yáng)性，所以需要緊密結(jié)合臨床來(lái)診斷感染。

3 (1-3)-β-D-葡聚糖

3.1(1-3)-β-D-葡聚糖的來(lái)源及生物學(xué)活性 (1-3)-β-D-葡聚糖是真菌細(xì)胞壁的特有成分，占真菌細(xì)胞壁成分的50%以上，是具有較高特異性的真菌抗原，其在原核生物、病毒以及人體細(xì)胞中不存在[20]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)深部真菌感染時(shí)，真菌就會(huì)進(jìn)入人體血液或深部組織，通過(guò)吞噬細(xì)胞的吞噬、消化等處理，(1-3)-β-D-葡聚糖即從真菌的細(xì)胞壁中釋放出來(lái)，導(dǎo)致機(jī)體血液及體液中(1-3)-β-D-葡聚糖水平增高。當(dāng)真菌在體內(nèi)含量減少時(shí)，免疫系統(tǒng)可迅速清除(1-3)-β-D-葡聚糖；在淺部真菌感染中，(1-3)-β-D-葡聚糖不會(huì)被釋放出來(lái)，所以機(jī)體體液中的水平不增高或增高不明顯[21]，而深部真菌感染者卻可明顯增高[22]。

3.2(1-3)-β-D-葡聚糖的臨床應(yīng)用 隨著廣譜抗生素、激素、免疫抑制劑以及導(dǎo)管插管等治療手段的廣泛應(yīng)用，惡性腫瘤患者出現(xiàn)真菌感染的機(jī)會(huì)大為增大，尤其是深部真菌感染。有學(xué)者認(rèn)為在惡性腫瘤患者的血液及無(wú)菌體液中檢測(cè)出(1-3)-β-D-葡聚糖即可認(rèn)為存在真菌感染[23]，幾乎所有的致病性真菌的細(xì)胞壁上都含有(1-3)-β-D-葡聚糖，當(dāng)真菌入血后，血漿中即能直接檢測(cè)到(1-3)-β-D-葡聚糖，其水平與真菌的數(shù)量相關(guān)[24]。利用G試驗(yàn)可直接檢測(cè)真菌細(xì)胞壁上(1-3)-β-D-葡聚糖的水平，其靈敏度高達(dá)92.3%，特異度為100%[25]。當(dāng)檢測(cè)到標(biāo)本中(1-3)-β-D-葡聚糖水平極高時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)在確定致病菌種屬前應(yīng)先給予系統(tǒng)治療，否則會(huì)貽誤最佳治療時(shí)機(jī)。對(duì)′試驗(yàn)陽(yáng)性的患者進(jìn)行連續(xù)檢測(cè)有利于及時(shí)、有效地了解患者的病情及臨床治療效果，為預(yù)后判斷等提供依據(jù)，并指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物[26]。檢測(cè)血液及體液中(1-3)-β-D-葡聚糖的含量對(duì)于臨床診斷和治療惡性腫瘤患者深部真菌感染有重要的臨床價(jià)值。

4 小 結(jié)

真菌及細(xì)菌是惡性腫瘤患者感染較為常見(jiàn)的原因，特別是革蘭陰性菌的感染。降鈣素原、內(nèi)毒素、(1-3)-β-D-葡聚糖等三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可有效地對(duì)感染進(jìn)行監(jiān)測(cè)，其操作具有簡(jiǎn)單、省時(shí)、快速的優(yōu)點(diǎn)。臨床醫(yī)師可根據(jù)患者病情評(píng)估早期感染風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)的觀察和分析。在指標(biāo)檢測(cè)的同時(shí)，結(jié)合后期的血培養(yǎng)和真菌培養(yǎng)結(jié)果，判斷病程的發(fā)展和預(yù)后，對(duì)于惡性腫瘤感染患者的臨床診治具有重要意義。

[1] 梁明.降鈣素原定量檢測(cè)在臨床中的意義[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2012,31(2):131-132.

[2] 徐愛(ài)蕾.降鈣素原在感染性疾病中的應(yīng)用進(jìn)展[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2011,8(18):2253-2254.

[3] 彭偉波,付林.降鈣素原在感染中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2012,29(4):748-751.

[4] Danclona P,Nix D,Wilison MF,etal.Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects[J].J Chin Endocrinol Metab,1994,79(6):1605-1608.

[5] 周美平.血清降鈣素原和C-反應(yīng)蛋白在惡性腫瘤患者中的診斷價(jià)值[J].淮北職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,11(4):143-144.

[6] Adelberg DE,Bishop MR.Emergencies related to cancer chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantion[J].Emerg Med Clin North Am,2009,27(2):311-331.

[7] 楊濱,康梅.降鈣素原在細(xì)菌感染性疾病診斷及治療中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2009,36(3):596-597.

[8] Nevin E,Ilhan N,Ilhan Y,etal.C-reactive protein,procalcitonin,interleukin-6,vascular endothelial growth factor and oxidative metabolites in diagnosis of infection and staging in patients with gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2004,10(8):1115-1120.

[9] 譚智毅.降鈣素原檢測(cè)的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用醫(yī)技雜志,2009,16(10):795-796.

[10] Schuetz P,Albrich W,Mueller B.Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions:past,present and future[J].BMC Med,2011,9(1):107.

[11] 張愛(ài)敏,張鵬.動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ICU惡性腫瘤患者血清降鈣素原水平的臨床意義[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2011,18(3):162-165.

[12] Nobre V,Harbarth S,Graf JD,etal.Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients:a randomized trial[J]Am J Respir Crit Care Med,2008,177(5):498-505.

[13] Tang H,Huang T,Jing J,etal.Effect of procalcitonin-guided treatment in patients with infections:a systematic review and meta-analysis[J].Infection,2009,37(6):497-507.

[14] Nahid AM,Sugii S.Binding of porcine ficolin-alpha to lipopolysaccharides from Gram-negative bacteria and lipoteichoic acids from Gram-positive bacteria[J].Dev Comp Immunol,2006,30(3):335-343.

[15] 張會(huì)云,張磊,王勇強(qiáng),等.多器官功能障礙綜合征患者血漿內(nèi)毒素水平與預(yù)后[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2008,18(5):653-655.

[16] Kuo TH,Chuang SC,Chang SY,etal.Ligand specificities and structural requirements of two Tachypleus plasma lectins for bacterial trapping[J].Biochem J,2006,393(Pt 3):757-766.

[17] Hirata N,Yanaqawa Y,Satoh M,etal.Dendritic cell-derived TNF alpha is responsible for development of IL-10-producing CD4+T cell[J].Cell Immunol,2010,261(1):37-41.

[18] Ding LA,Li JS.Gut in diseases:physiological elements and their clinical significance[J].World J Gastroenterol,2003,9(11):2385-2389.

[19] 楊潔瓊.深部真菌感染患者血漿(1-3)-β-D-葡聚糖檢測(cè)的臨床價(jià)值[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2009,24(2):12-13.

[20] Uchiyama M,Ohno N,Miura NN,etal.Solubilized cell wall beta-glucan,CSBG,is an epitope of Candida immune mice[J].Biol Pharm Bull,2000,23(5):672-676.

[21] 楊惠琴,梅亞寧.(1-3)-β-D葡聚糖對(duì)深部真菌感染診斷的臨床意義[J].中國(guó)真菌學(xué)雜志,2011,6(3):136-140.

[22] Hachem RY,Kontoyiannis DP,Chemaly RF,etal.Utility of galac-tomannan enzyme inmmnoessay and(1,3)-β-D-glucan in diagnosis of invasive filngai infection in hematologic malignancy patients[J].J Chin Micmbiol,2009,47(1):129-133.

[23] De Pauw B,Walsh TJ,Donnelly JP,etal.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer /Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group(EORTC/MSG) Consensus Group[J].Clin Infect Dis,2008,46(12):1813-1821.

[24] Reiss E,Obayashi T,Orle K,etal.Non-culture based diagnostic tests for mycotic infections[J].Med Mycol,2003,38(Suppl 1):147-159.

[25] 席麗艷,魯長(zhǎng)明,李軍,等.疑似深部真菌感染患者血(1-3)-β-D-葡聚糖的檢測(cè)[J].中華皮膚科雜志,2004,37(8):484-486.

[26] 李文青,盧月梅,吳勁松,等.′試驗(yàn)對(duì)深部真菌感染的早期診斷價(jià)值分析[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,33(18):2267-2269.