周冰燕(綜述)，嚴(yán) 媚(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,烏魯木齊830054)

維生素D不僅有維持骨骼生長發(fā)育的作用，而且具有直接或間接的抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等功能。1，25-二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3]是維生素D的活性產(chǎn)物,通過與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用1，25-二羥基維生素D3治療多種血液病，如急性粒細(xì)胞白血病[1-3]、急性淋巴細(xì)胞白血病[4]、骨髓增生異常綜合征[5]等取得一定的療效。在白血病的治療中，多項(xiàng)體內(nèi)或者體外實(shí)驗(yàn)表明維生素D及其類似物具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向成熟方向轉(zhuǎn)化及抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。大劑量使用維生素D時(shí)，可導(dǎo)致高鈣血癥等不良反應(yīng)，與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用不僅可以減小維生素D的劑量，而且可以增強(qiáng)抗腫瘤的效果。

1 維生素D及其類似物與白血病

1.1維生素D的代謝與白血病 維生素D是一類脂溶性維生素,包括維生素D2和維生素D3，前者存在于食物中，后者是由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)陽光中紫外線的光學(xué)作用轉(zhuǎn)化后生成[6]。維生素D2和維生素D3在人體內(nèi)都沒有生物活性，經(jīng)過血液循環(huán)后與血漿中的維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)，貯存在肌肉、脂肪、肝臟等組織內(nèi)。首先，維生素D在肝臟中經(jīng)肝細(xì)胞線粒體內(nèi)25-羥化酶催化后生成25-羥維生素D3，繼而在腎臟經(jīng)腎小管細(xì)胞中1α-羥化酶催化后生成1,25-二羥維生素D3才具有生物活性[6]。在正常人體內(nèi)，1,25-二羥維生素D3約85%與DBP相結(jié)合，大約15%與白蛋白結(jié)合，僅有0.4%以游離形式存在于血液循環(huán)中[7]。血液中維生素D的量與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有相關(guān)性。Spina等[8]報(bào)道在小鼠體內(nèi)維生素D3充足患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)比維生素D3缺乏下降了60%。Shanafelt等[9]對390例急性淋巴細(xì)胞白血病患者的試驗(yàn)顯示，體內(nèi)維生素D缺乏時(shí)嚴(yán)重影響患者的治療時(shí)間和預(yù)后。Thomas等[10]對105例血液惡性腫瘤患者進(jìn)行研究表明，血液循環(huán)中低劑量的25-羥維生素D3加快了疾病的進(jìn)展速度，削弱了治療效果甚至惡化了病情，影響患者的預(yù)后。美國專家提倡在先前建議的兒童和50歲以下成年人維生素D的日攝入量為200 U、51～70歲日攝入量為400 U、71歲以上日攝入量在600 U的基礎(chǔ)上加大攝入量,以有效降低人們患癌癥、糖尿病及心血管疾病的危險(xiǎn)。

1.2VDR及基因多態(tài)性與白血病 VDR屬于類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族成員，是介導(dǎo)1,25-二羥維生素D3發(fā)揮作用的核內(nèi)生物大分子。1,25-二羥維生素D3與靶細(xì)胞部位的VDR結(jié)合生成激素-受體復(fù)合物，該復(fù)合物作用于特定的DNA序列，進(jìn)而對基因的表達(dá)發(fā)揮作用。近年來多項(xiàng)研究證實(shí),人體內(nèi)VDR遍布小腸、胃、腎、腦、心臟、皮膚、性腺、前列腺、乳腺、甲狀腺等組織中，1,25-二羥維生素D3及其類似物對肺癌[11]、乳腺癌[12]、結(jié)腸癌[13]、人神經(jīng)母細(xì)胞瘤[14]等有顯著的抑制增殖作用,即對機(jī)體具有顯著的生物學(xué)效應(yīng)。白血病外周血細(xì)胞中和正常組織細(xì)胞也存在VDR，1,25-二羥維生素D3與其結(jié)合，可誘導(dǎo)多種白血病細(xì)胞株向成熟單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞方向分化。

VDR基因位于人體第12號(hào)染色體長臂，全長75 kb,有11個(gè)外顯子。多態(tài)性的基因位點(diǎn)主要有BsmI、FokI、ApaI和TaqI,與白血病的遺傳易患性具有密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)okI可能是膀胱癌的高危基因型[15],TaqI基因能夠降低乳腺癌的發(fā)病率[16]。但是，鄭敏等[17]研究表明VDR基因BsmI位點(diǎn)多態(tài)性與兒童白血病遺傳易患性沒有關(guān)系。1，25-2羥維生素D3與VDR結(jié)合以及由VDR介導(dǎo)的維生素D及其衍生物產(chǎn)生抗腫瘤增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化、免疫調(diào)節(jié)及抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移等作用,VDR的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的分期有關(guān)，VDR的基因型與白血病的發(fā)生存在內(nèi)在的聯(lián)系。同時(shí)，對白血病的治療也具有重大意義。

1.3維生素D類似物作用與白血病 近些年，國內(nèi)外研究者發(fā)現(xiàn)一些維生素D類似物不僅對白血病細(xì)胞U937和人類早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株(human promyelocytic leukemia，HL-60)細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用，最值得關(guān)注的還有其對身體的毒性小，例如EB1089、MC903、KH1060等。1992年，宋亮年等[18]研究發(fā)現(xiàn)，1,25-二羥維生素D3的類似物MC903對人原始巨核白血胞具有誘導(dǎo)分化作用，而且其誘導(dǎo)作用較強(qiáng)。

維生素D的活性代謝產(chǎn)物1α,25-2羥維生素D3和(24R)-1,24-2羥維生素D3具有抗腫瘤增殖的作用。體外實(shí)驗(yàn)中[19]，新合成的類似物PRI-2208和PRI-2209對乳腺癌細(xì)胞和白血病細(xì)胞有明顯的抗增生作用。PRI-2208的抑制作用強(qiáng)于1,25-二羥維生素D3和PRI-2209。更為重要的是，此類維生素D3的類似物不會(huì)引起血液中鈣離子濃度的增加，有望在臨床實(shí)踐中推廣。

2 維生素D及其類似物對白血病的作用機(jī)制

2.1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 1,25-二羥維生素D3可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，但凋亡機(jī)制尚在研究中。對白血病患者，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路存在多種。Pepper等[20]對102例以B淋巴細(xì)胞增多為主的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者進(jìn)行了體外研究，結(jié)果為維生素D3類似物EB1089通過激活磷酸化絲裂原激活的蛋白激酶活性和抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶活性來發(fā)揮凋亡效應(yīng)。這為p53野生型、突變或者耐藥患者的治療提供了可行性。在表達(dá)p53的急性白血病患者中，1,25-二羥維生素D3提高了腫瘤抑制基因p53結(jié)合蛋白拮抗劑Nutlin-3a的細(xì)胞凋亡效應(yīng)[21]。

近幾年，張翼等[22]研究表明，1，25-2羥維生素D3作用于人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株(K562)細(xì)胞，依賴于激活胱天蛋白酶3途徑，引起細(xì)胞生長受抑制，凋亡細(xì)胞數(shù)目增加。文獻(xiàn)還報(bào)道，1,25-二羥維生素D3對人慢性粒細(xì)胞白血病K562的生長具有抑制作用[23]，可是單獨(dú)使用1,25-二羥維生素D3治療時(shí)，生長抑制率及其凋亡率極低，與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，既可增加療效，又可以降低不良反應(yīng)。

2.2維生素D對細(xì)胞周期和形態(tài)的影響 細(xì)胞周期分為間期(G)和分裂期(M)兩個(gè)階段，G1期是否向S期轉(zhuǎn)化是細(xì)胞分化和增殖的關(guān)鍵。維生素D及其類似物的抗腫瘤機(jī)制主要是抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展，使腫瘤細(xì)胞被阻滯在G0/G1期，S期的細(xì)胞大幅度減少[24]。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子對細(xì)胞周期起重要的調(diào)控作用，包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子和細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑兩個(gè)家族。前者包括p16、p15、p18、p19，后者包括p21、p27和p57。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，維生素D及其類似物誘導(dǎo)細(xì)胞向單核細(xì)胞方向分化。左文麗等[25]研究表明,1,25-二羥維生素D3可誘導(dǎo)HL-60向成熟單核細(xì)胞方向分化，具有劑量依賴性。

2.3維生素D對癌基因的作用 近幾年的研究報(bào)道，有多種基因如癌基因、原癌基因、凋亡基因等與細(xì)胞的誘導(dǎo)分化有關(guān)，這為白細(xì)胞的靶向治療提供了方向。左文麗等[25]研究證實(shí)，1,25-二羥維生素D3誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞分化時(shí)，同時(shí)伴隨原癌基因的下調(diào)，表明原癌基因與細(xì)胞的誘導(dǎo)分化相關(guān)。1,25-二羥維生素D3通過下調(diào)維生素D調(diào)控基因即激酶抑制基因的水平，從而抑制了阿糖胞苷對HL-60細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用，這為阿糖胞苷耐藥的白血病患者的治療提供了一個(gè)新的方向[26]。Wang等[27]報(bào)道，原癌基因Cot1激活時(shí)抑制蛋白激酶的作用途徑，從而抑制白血病細(xì)胞向單核細(xì)胞的誘導(dǎo)分化，影響了1,25-二羥維生素D3對急性髓細(xì)胞性白血病患者的治療。

1,25-二羥維生素D3通過激活或者抑制相關(guān)凋亡基因來發(fā)揮對K562細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用，在血液中上調(diào)了凋亡蛋白和抑癌基因的表達(dá)，下調(diào)了抑制凋亡蛋白的表達(dá)，把細(xì)胞阻滯在G0/G1期[28]。Thompson等[29]證實(shí)了抑癌基因p53和維生素D有相同的分子基礎(chǔ)和生物學(xué)作用。p53基因激活可以增強(qiáng)維生素D與VDR的結(jié)合，通過上調(diào)抑癌基因p53結(jié)合蛋白，提高了抑癌基因p53結(jié)合蛋白抑制劑的抗增殖效應(yīng)，加速了急性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞的凋亡過程。

3 維生素D和其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用

維生素D的活性成分為1,25-二羥維生素D3，正常劑量情況下可以在體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣、磷的平衡，骨的代謝。作為化療藥物大劑量使用時(shí)，雖然能夠抗腫瘤增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化、影響免疫調(diào)節(jié)及抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移，但同時(shí)也增加高鈣血癥、心臟毒性、腎結(jié)石等不良反應(yīng)的發(fā)生。目前多項(xiàng)研究證明，1,25-二羥維生素D3與其他的抗腫瘤藥物、細(xì)胞因子等聯(lián)合使用可以減小不良反應(yīng)，還可以增強(qiáng)1,25-二羥維生素D3對白血病細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用。左文麗等[23]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，用1，25-二羥維生素D3處理人慢性粒細(xì)胞性白血病K562時(shí)，生長抑制率僅為45.0%，凋亡率也僅為26.5%，因此,聯(lián)用其他抗腫瘤藥物將是今后進(jìn)一步研究的方向。

曲輝等[30]研究發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸與1，25-二羥維生素D3聯(lián)合使用72 h后，急性髓系白血病NK4細(xì)胞株的細(xì)胞周期被阻滯在G0/G1期，細(xì)胞形態(tài)向成熟單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化，CD14的表達(dá)率上升為65.25%。結(jié)果證實(shí)鼠尾草酸增強(qiáng)了1，25-二羥維生素D3對急性髓系白血病NK4細(xì)胞株的誘導(dǎo)分化作用。

體外實(shí)驗(yàn)[31]發(fā)現(xiàn)，維生素K2有效地引起白血病細(xì)胞的凋亡，1,25-二羥維生素D3的衍生物與維生素K2一起使用，72 h后白血病HL-60細(xì)胞向單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化。同時(shí)卻抑制了維生素K2引起白血病細(xì)胞的凋亡作用。隨后，任立紅等[32]又證實(shí)小劑量的1,25-二羥維生素D3聯(lián)合小劑量的維生素K2可加強(qiáng)維生素D3對HL-60細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用，反而抑制了維生素K2的誘導(dǎo)凋亡作用。

1，25-2羥維生素D3在體外對急性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)分化作用，但在臨床中單獨(dú)使用往往不能夠及時(shí)抑制白血病細(xì)胞的增殖。Wang等[33]證實(shí)了白細(xì)胞介素與1,25-二羥維生素D3聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)對HL-60細(xì)胞的抑制效應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)表明1,25-二羥維生素D3的新型類似物19-Nor-1,25-二羥維生素D2，與白血病傳統(tǒng)的化療藥物三氧化二砷聯(lián)合使用，對粒細(xì)胞白血病具有顯著的增強(qiáng)效應(yīng)。維生素D及其類似物具有強(qiáng)大的抗細(xì)胞增殖作用，維生素D類似物PRI-2191聯(lián)合其他抗腫瘤藥物使用，生物效應(yīng)比維生素D聯(lián)合其他抗腫瘤藥物強(qiáng)大[34]。

4 小 結(jié)

目前，維生素D及其類似物抗白血病的機(jī)制仍然缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但抑制白血病細(xì)胞的增殖已達(dá)成共識(shí)。生理劑量的維生素D及其類似物對白血病細(xì)胞無抗增殖作用，大劑量使用時(shí)，具有誘導(dǎo)分化、抑制腫瘤細(xì)胞生長的生物效應(yīng)。如果過量使用，應(yīng)及時(shí)避免高鈣血癥、心臟毒性、腎結(jié)石等不良反應(yīng)。而聯(lián)合其他的抗腫瘤藥物使用可以減少相應(yīng)藥物的劑量，有助于減輕不良反應(yīng)。但是，很多研究表明現(xiàn)有的聯(lián)合治療方法僅限于體外實(shí)驗(yàn)，進(jìn)入臨床使用需要進(jìn)一步的研究。另外，維生素D類似物具有高效的生物活性，且不會(huì)引起不良反應(yīng)，具有良好的研究前景。白血病的治療途徑有化學(xué)治療、造血干細(xì)胞移植、基因療法等?；煹膽?yīng)用不良反應(yīng)大，但較為普遍；造血干細(xì)胞移植需要在誘導(dǎo)緩解期化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行，且受人類白細(xì)胞抗原配型及其他因素的影響，容易使患者不能得到及時(shí)的治療；基因療法可以徹底治愈白血病，無不良反應(yīng)，但受如何導(dǎo)入受體基因、基因在宿主細(xì)胞是否發(fā)揮作用等受諸多因素的影響，此技術(shù)還處于實(shí)驗(yàn)階段，需要進(jìn)一步研究證實(shí)，以期為白血病提供了一個(gè)新的治療途徑?？傊S生素D及其類似物由于成本低，不良反應(yīng)小，備受關(guān)注。

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