湯森路透

·藥業(yè)新觀察·
THE ONES TO WATCH

全球最有前景I—III 期臨床與獲批上市新藥Top 5
——2013年第4季度

湯森路透

編者按：自2014年第9期開始，本刊推出“藥業(yè)新觀察”欄目，對制藥領(lǐng)域備受矚目且極具前景的新藥進行前瞻性評析。文章信息來源于湯森路透CortellisTM競爭情報數(shù)據(jù)庫。本期“藥業(yè)新觀察”聚焦針對慢性淋巴細(xì)胞白血病、艾滋病、ⅠA和ⅠB期蕈樣肉芽腫型皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、肺動脈高壓以及凝血因子Ⅷ缺乏等疾病的新藥，評述了2013年第4季度處于Ⅰ～Ⅲ期臨床研究階段以及獲準(zhǔn)或上市的全球最具前景的代表性藥物，尤其對孤兒藥產(chǎn)品進行了重點介紹，希望能為新藥研發(fā)工作者提供一些參考。

本期《藥業(yè)新觀察》介紹了2013年4季度獲準(zhǔn)上市或進入后期開發(fā)階段的主要孤兒藥產(chǎn)品，并重點報道該季度面市或獲批以及分別進入Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ期臨床試驗的最具前景的各5個代表性藥物。

孤兒藥；上市；獲批；臨床試驗

Gazyva是一種抗CD20人源化IgG1單克隆抗體，應(yīng)用了Glycart生物技術(shù)公司的原創(chuàng)技術(shù)，由Roche公司于2005年收購。該產(chǎn)品在美國和歐洲獲得孤兒藥資格后，便在2013年4季度由Roche及其子公司Genentech聯(lián)手BiogenIdec公司上市，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。而且，本品還正在被開發(fā)用于其他癌癥適應(yīng)證，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。

Valchlor是首個且唯一一個獲FDA批準(zhǔn)用于治療ⅠA和ⅠB期蕈樣肉芽腫型皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（MFCTCL）的局部用氮芥制劑，其分別于2004年和2012年在美國和歐洲獲得孤兒藥資格認(rèn)定，并于2013年11月由Actelion公司上市。

Duvelisib是Infinity制藥公司開發(fā)的磷酸肌醇-3激酶δ/γ抑制劑，作為抗癌孤兒藥其于2013年12月進入Ⅲ期試驗，用于治療CLL和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。2013年4月，美國和歐盟均批準(zhǔn)了該藥用于這2個適應(yīng)證的孤兒藥資格。

Actelion公司的macitentan（馬昔騰坦，Opsumit?）是一種口服內(nèi)皮素A/B受體拮抗劑，于2013年4季度在美國上市，用于治療肺動脈高壓(PAH)，是首個能同時改善患者短期生理功能和長期PAH癥狀的藥物。同時，本品也在歐盟獲準(zhǔn)用于此適應(yīng)證，且其在歐美兩地均已獲孤兒藥資格。

2013年11月，elvitegravir（艾維雷韋，Vitekta?）成為繼Merck&Co公司產(chǎn)品Isentress?（raltegravir，拉替拉韋）之后，僅有的第2個作為獨立藥物在歐盟上市的HIV整合酶抑制劑。本品經(jīng)日本Tobacco公司鑒定出來后，在日本境外由GileadSciences公司開發(fā)，用于治療HIV-1感染。其在獲批之前曾用作四聯(lián)固定劑量復(fù)方片劑Stribild?（Vitekta?+Tybost?+Emtriva?+Viread?）的活性組分之一，Stribild?每日服用1次，用于未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者。

以下對2013年10月至12月間面市或獲批以及進入不同臨床研究階段的各5個最具前景的代表性藥物作一詳述。

1 面市或獲批的最具前景的藥物

表 1 5個面市或獲批的最具前景的代表性藥物Table 1 The five most promising drugs launched or receiving approval

CLL是最常見的一種白血病，2013年在美國其新發(fā)病例和死亡病例估計約分別為1.6萬和4500例。該病特點是，骨髓和血液內(nèi)B細(xì)胞型淋巴細(xì)胞增殖和累積，從而將健康血細(xì)胞排擠。CLL通常發(fā)生于60歲以上成人，男性更為多見，其癥狀包括：健康淋巴細(xì)胞缺少所致持續(xù)性感染頻發(fā)、異常淋巴細(xì)胞積聚所致淋巴結(jié)和脾腫大；健康紅細(xì)胞缺乏所致疲倦、呼吸急促和頭痛；血小板缺乏所致瘀血和出血；體質(zhì)量下降。

Gazyva是Glycart生物技術(shù)公司原創(chuàng)的一種Ⅱ型生物工程抗CD20人源化IgG1單克隆產(chǎn)品，由BiogenIdec、Roche旗下子公司Genentech及Chugai制藥公司開發(fā)。與Rituxan?（rituximab，利妥昔單抗）、Zevalin?（ibritumomabtiuxetan，替伊莫單抗）和Bexxar?（tositumomab,托西莫單抗）一樣，Gazyva可與所有B細(xì)胞表面都有表達的活化糖基化磷蛋白靶標(biāo)CD20結(jié)合，引發(fā)由凋亡所致細(xì)胞死亡。本品適應(yīng)證是，與苯丁酸氮芥聯(lián)用治療未曾接受過治療的CLL患者。

臨床前試驗顯示，與第1代抗體藥物相比，Gazyva可增強抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，而補體募集能力較弱。在一項Ⅲ期臨床試驗(NCT01010061)中，與Rituxan+苯丁酸氮芥聯(lián)用相比，Gayzva+苯丁酸氮芥聯(lián)用能改善CLL患者的無進展生存期、完全緩解率和總生存期，并使病情惡化或死亡的風(fēng)險降低61%。該治療藥已在美國獲得孤兒藥及突破性療法的資格認(rèn)定，2013年11月其在美國獲批后，隨即面市，而且其上市許可申請也已在歐盟遞交。

Gazyva將與Arzerra?（ofatumumab，奧法木單抗）角逐CLL治療藥市場。“Cortellis競爭情報”的一致性預(yù)期數(shù)據(jù)顯示，該藥的全球銷售收益在2014年有望達1.66億美元，而到2017年則能升至11億美元。

目前，HIV感染已蔓延全球，截至2012年全世界的HIV感染人數(shù)達約3500萬，且每年有150萬人死于艾滋病（AIDS）。而面對HIV感染，至今尚無治愈方法，目前的治療手段主要是針對HIV生命周期的不同階段，如病毒融合、逆轉(zhuǎn)錄、整合或蛋白修飾等。GileadSciences公司開發(fā)的Vitekta是一種口服HIV整合酶抑制劑，用作包括利托那韋增效蛋白酶抑制劑在內(nèi)的HIV治療方案之一，已在歐盟和澳大利亞獲批。與Isentress一樣，Vitekta可抑制HIV整合酶，防止病毒DNA整合到宿主DNA上。本品適于每日服用1次，與Isentress相比，其導(dǎo)致肝功能損害的風(fēng)險較低。Vitekta的上市許可申請于2013年在歐盟按照集中審批程序獲批，是基于一項涉及358例HIV患者的為期96周的Ⅲ期臨床研究（NCT00708162）數(shù)據(jù)，該研究數(shù)據(jù)表明，Vitekta的療效不劣于Isentress。本品在HIV整合酶抑制劑市場中將面對來自Isentress和ViiVHealthcare公司Tivicay?（dolutegravir，度魯特韋）的嚴(yán)峻競爭。來自“Cortellis競爭情報”的當(dāng)前一致性預(yù)期數(shù)據(jù)預(yù)測，到2017年，Isentress、Tivicay和Vitekta的全球銷售額將分別達約16億、15億和2.63億美元。Gilead公司是從日本Tobacco公司獲得了在日本之外開發(fā)和上市Vitekta的獨家授權(quán)。

Valchlor為氮芥類細(xì)胞毒性烷化劑的局部用凝膠制劑，由Actelion公司的子公司CeptarisTherapeutics開發(fā)，適應(yīng)證為既往接受過皮膚針對性治療的ⅠA-ⅠB期MFCTCL，也于2013年4季度面市。蕈樣肉芽腫是最常見的一類皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（一種罕見型NHL），目前在美國被診斷為ⅠA-ⅠB期MF-CTCL的患者約有2萬例。氮芥的原創(chuàng)商品名是Mustargen?，用于靜注治療霍奇金病、NHL和白血病，而作為藥品說明書之外用途，其凝膠或軟膏制劑用于控制蕈樣肉芽腫，已有幾十年歷史。Valchlor的上市連同有助于符合條件的患者成功開始和維持Valchlor治療的相應(yīng)援助方案，將對受惠于此的患者生活產(chǎn)生深遠(yuǎn)的積極影響。

Valchlor已在歐洲和美國均獲得孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療MF-CTCL。依據(jù)“Cortellis競爭情報”的一致性預(yù)期數(shù)據(jù)反映，到2019年，Valchlor的全球年銷售額可達9600萬美元。

PAH是一種威脅生命的慢性疾病，其特點是患病個體的心臟和雙肺之間動脈血壓異常升高，而癥狀輕重不一，可從日?；顒又谐霈F(xiàn)的輕度呼吸急促和疲勞到心衰、運動能力嚴(yán)重減弱及預(yù)期壽命縮短。PAH屬肺高壓（PH）中的一類，在美國，每年因此大概有26萬人去醫(yī)院就診和1.6萬人死亡。Actelion公司開發(fā)的口服組織靶向內(nèi)皮素A/B受體拮抗劑Opsumit于2013年4季度在美國獲批并上市，用于治療PAH。

Opsumit延續(xù)了Actelion公司對Tracleer?（bosentan,波生坦）的成功開發(fā)，后者是目前用于PAH的黃金標(biāo)準(zhǔn)口服治療藥。多項Ⅲ期臨床試驗證實，與Tracleer相比，Opsumit其藥力更強，每日1次服用顯得更方便，且安全性更好。預(yù)計Opsumit將與Tracleer和即將出現(xiàn)的仿制藥在PAH口服治療藥市場展開競爭。來自“Cortellis競爭情報”的一致性預(yù)期數(shù)據(jù)顯示，到2017年，Opsumit的全球年銷售額將達約11億美元。Actelion公司已將該產(chǎn)品授權(quán)給NipponShinyaku公司在亞洲市場開發(fā)。

NovoNordisk公司開發(fā)的Novoeight?(turoctocog-α)為一種重組凝血因子Ⅷ(FVIII)，已在美國和歐盟獲批，用于血友病A成人和兒童患者控制及預(yù)防出血、圍手術(shù)期治療和常規(guī)預(yù)防性治療以防止出血或降低出血頻率。血友病A是一種多發(fā)于男性的慢性遺傳性出血性疾病，其患者體內(nèi)的FVIII蛋白缺乏或功能障礙，而FVIII對于正常凝血是必不可少的。據(jù)估計，全世界有35萬人罹患血友病A。

在210多例重癥血友病A患者中進行的一組全面的預(yù)注冊臨床試驗顯示，NovoEight可控制和預(yù)防患者出血。本品計劃于專利保護到期后的2015年4月在美國上市，其將在極為“擁擠”的FVIII抗凝劑市場迎接諸多產(chǎn)品的競爭，其中包括辛凝血素-α（octocog-α）產(chǎn)品Advate?和Kogenate?以及抗血友病因子產(chǎn)品Recombinate?，且NovoNordisk公司自家的聚乙二醇化重組FVIII產(chǎn)品N8-GP若獲批上市，對于NovoEight的銷售，也將可能出現(xiàn)“自相拼殺”的局面。不過，當(dāng)前“Cortellis競爭情報”的一致性預(yù)期數(shù)據(jù)表明，到2017年，NovoEight的銷售額將超過1億美元。

2 進入Ⅲ期臨床試驗的最具前景的藥物

表 2 5個進入Ⅲ期臨床試驗的最具前景的代表性藥物Table 2 The five most promising drugs entering phase III trials

據(jù)統(tǒng)計，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）占所有癡呆癥病例的40%～80%，其癥狀通常進展緩慢，而年齡是其發(fā)病的最大風(fēng)險因素，65歲以上老人的AD發(fā)病率約為1/14，80歲以上則約達1/6。且預(yù)估，癡呆癥患者人數(shù)將以每20年幾乎翻一番的速度上升，到2050年，其患者人數(shù)將達1.15億。目前，AD的起因尚不十分清楚，但已知其與β-淀粉樣蛋白斑塊、異常tau蛋白組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元之間信號聯(lián)系功能障礙、神經(jīng)遞質(zhì)失衡及細(xì)胞死亡有關(guān)。H.Lundbeck和Otsuka兩家公司正在開發(fā)的AD治療藥Lu-AE58054是選擇性5-HT6受體拮抗劑，5-HT6受體表達于參與認(rèn)知功能的腦區(qū)，可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，其不同于以往抗AD藥物研究中主要針對的靶標(biāo)——淀粉樣蛋白和tau蛋白的異常蓄積。

2013年10月，H.Lundbeck和Otsuka兩家公司開始了原定Ⅲ期臨床研究計劃（包含4項試驗）中的首項臨床試驗（NCT01955161），旨在評估Lu-AE58054作為乙酰膽堿酯酶抑制劑Aricept?（donepezil，多奈哌齊）的輔助治療藥物在10～60mg劑量范圍內(nèi)用于輕至中度AD患者的療效。該項試驗將在來自美國、加拿大和歐洲的930例患者中進行，歷時3年，而這一Ⅲ期臨床研究計劃最終將涉及多達3000例患者。

在歐洲、加拿大和澳大利亞開展的另一項隨機臨床試驗（NCT01019421）中，采用AD評估量表–認(rèn)知子量表測定發(fā)現(xiàn)，與安慰劑+Aricept聯(lián)用組相比，Lu-AE58054+Aricept（10mg·d-1）聯(lián)用組的278名AD患者認(rèn)知功能明顯改善；而試驗的次級終點指標(biāo)（包括整體狀況及日?；顒樱┮灿嘘栃越Y(jié)果，但并不明顯。此外，臨床前研究數(shù)據(jù)也支持：Lu-AE58054可改善認(rèn)知和記憶的獲取與保存，并增強Aricept對海馬功能的作用。“Cortellis競爭情報”的一致性預(yù)期數(shù)據(jù)顯示，Lu-AE58054在2017和2018年銷售額可望分別達7600萬和1.76億美元。

RNA干擾(RNAi)是細(xì)胞內(nèi)自然發(fā)生的一個基因沉默生物學(xué)過程，當(dāng)小干擾RNA(siRNA)與特定mRNA結(jié)合時便會發(fā)生，從而阻止蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。AlnylamPharmaceuticals公司致力于開發(fā)可沉默編碼疾病相關(guān)蛋白的基因的新型RNAi治療藥物，patisiran便是這樣一個候選藥物，其為靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)基因的第2代siRNA治療藥物，用于治療TTR介導(dǎo)的淀粉樣變性(ATTR)。Patisiran的開發(fā)屬于Alnylam公司于2011年1月啟動的5x15戰(zhàn)略的一部分，此戰(zhàn)略的目標(biāo)是，到2015年，針對極缺醫(yī)療手段且有明確基因靶標(biāo)的疾病，推出5種RNAi治療藥物進入臨床開發(fā)。Patisiran是應(yīng)用TekmiraPharmaceuticals公司的脂質(zhì)納米粒技術(shù)，將siRNA分子包裹在脂質(zhì)納米粒中而構(gòu)成，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)運至細(xì)胞中。

TTR是一種可溶性轉(zhuǎn)運蛋白，其基因主要表達于肝臟，當(dāng)此基因發(fā)生突變，則會導(dǎo)致TTR形成異常的不溶性淀粉樣蛋白而積聚并對器官和組織（主要是心臟或神經(jīng)）造成損害。當(dāng)受此損害的主要部位是外周神經(jīng)時，該病就被稱為家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病(FAP)，而若此損害發(fā)生在心臟，便被稱為家族性淀粉樣心肌病(FAC)。據(jù)估計，全球約有1萬人罹患FAP，其預(yù)期壽命自發(fā)病算起為5～15年；而約有4萬人罹患FAC，其預(yù)期生存期為兩年半。FAP的治療選擇僅限于肝移植或Vyndaqel?（tafamidis，氯苯唑酸），而FAC尚無獲準(zhǔn)的治療藥物。

Alnylam公司于2013年11月啟動了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、名為APOLLO的全球性Ⅲ期臨床研究（NCT01960348），旨在評估patisiran（0.30mg·kg-1，3周1次，持續(xù)18個月）用于約200例1或2期FAP的ATTR患者的安全性和療效，其主要終點考察指標(biāo)是第18個月時受試者的mNIS+7評分的變化，mNIS+7是一種修訂的神經(jīng)病變損害綜合評分，可用于評價感覺和自主功能、肌無力以及神經(jīng)傳導(dǎo)。且完成此項試驗的受試者將可選擇參加一項Ⅲ期擴展的開標(biāo)記臨床研究。

在獲得陽性結(jié)果的一項Ⅱ期臨床試驗(NCT01617967)中，patisiran的使用劑量為0.01～0.30mg·kg-1（4周或3周1次）。結(jié)果顯示，受試的ATTR患者血清中TTR水平呈劑量依賴性持久降低，且3周1次0.30mg·kg-1patisiran組受試患者在首次和2次用藥后其血清TTR水平分別平均最多降低83.8%和86.7%，而其血清TTR水平的最大降幅達96.0%，故該劑量給藥方案被選擇用于此后的進一步臨床研究。

本期《藥業(yè)新觀察》報道的進入Ⅲ期臨床試驗的第3個藥物是duvelisib，正由InfinityPharmaceutical公司開發(fā)用于治療CLL和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)。如上所述，當(dāng)造血干細(xì)胞發(fā)展成為失去正常功能的異常淋巴細(xì)胞時，便會發(fā)生CLL。而這些異常淋巴細(xì)胞產(chǎn)生于骨髓中，可阻礙正常的健康血細(xì)胞生成，并積聚在淋巴結(jié)和脾臟中，然后進入血流。CLL的發(fā)展一般極為緩慢，其癥狀的出現(xiàn)可能需要數(shù)月或數(shù)年。SLL則被認(rèn)為是與CLL相同而表現(xiàn)形式不同的一種疾病，它們的唯一區(qū)別在于癌細(xì)胞所處部位不同，CLL的癌細(xì)胞主要出現(xiàn)在血管和骨髓內(nèi)，而SLL的多數(shù)癌細(xì)胞都見于淋巴結(jié)和脾內(nèi)。

Duvelisib是一種口服強效磷酸肌醇-3激酶δ/γ抑制劑，這兩種激酶表達于白細(xì)胞上，參與細(xì)胞增殖、遷移、分化及免疫性等細(xì)胞功能。該藥最初由Takeda公司子公司Intellikine開發(fā)，但2010年7月Infinity公司獲得了其全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2013年12月，Infinity公司在美國開始了一項隨機、開標(biāo)記Ⅲ期臨床研究(NCT02004522)，對duvelisib和Arzerra（奧法木單抗）用于300例復(fù)發(fā)性或難治性CLL或SLL患者的療效進行比較，主要終點考察指標(biāo)是無進展生存期，次級終點考察指標(biāo)包括總緩解率、總生存期和血液學(xué)改善。該項Ⅲ期試驗是基于一項正在美國進行的開標(biāo)記Ⅰ期臨床研究(NCT01476657)結(jié)果的支持，這項Ⅰ期試驗旨在評價duvelisib用于治療晚期血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的安全性和藥動學(xué)，期間來自22例可評價療效反應(yīng)的受試患者數(shù)據(jù)顯示，緩解率為55%，有12例為部分緩解。2013年4月，歐洲藥品管理局(EMA)和美國FDA均授予duvelisib孤兒藥資格，用于治療CLL/SLL。而且，Infinity公司還在開發(fā)該藥用于治療炎癥性疾病，如用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘的Ⅱ期臨床研究正在進行之中。

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最常見的一種肺癌，包括3種主要亞型。其中，鱗狀細(xì)胞癌占所有肺癌病例的25%～30%，發(fā)生于支氣管上皮的鱗狀細(xì)胞，常見于肺中部較大支氣管內(nèi)；第2種NSCLC亞型腺癌約占所有肺癌病例的40%，常見于肺外部；第3種亞型是大細(xì)胞癌，約占肺癌病例的10%～15%，可生長在肺的任何部位，起始于轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞，通常比另外兩種主要亞型生長和擴散得更快。此外，NSCLC還有其他幾種亞型，但少見得多。

2013年10月，AstraZeneca公司開始了其開發(fā)的抗NSCLC候選藥selumetinib(司美替尼)的Ⅲ期臨床試驗。司美替尼為一種口服小分子MEK抑制劑，而MEK是RAS/RAF/MEK/ERK信號通路中的關(guān)鍵蛋白激酶，現(xiàn)已知其參與癌細(xì)胞的增殖和存活，且常在癌癥組織中被激活，特別是RAF和RAS通路發(fā)生突變的癌癥。

SELECT-1(NCT01933932)是一項全球性、隨機、安慰劑對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗，將評價司美替尼聯(lián)合Taxotere?（泰索帝，多西他賽）二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS突變陽性NSCLC的療效和安全性。該項試驗將招募634例受試患者，使其成為針對這一特殊患者群體進行的有史以來最大的一項前瞻性試驗。且AstraZeneca公司相信，這是將MEK抑制劑和化療聯(lián)用與化療單用治療這一亞組患者進行比較的首項Ⅲ期臨床試驗。

支持這項試驗啟動的是來自一項隨機、雙盲、名為Study16的Ⅱ期臨床試驗(NCT00890825)數(shù)據(jù)。在87例KRAS突變陽性NSCLC患者中進行的該項Ⅱ期試驗比較了司美替尼+泰索帝聯(lián)用與泰索帝單用分別作為二線治療的效果，結(jié)果顯示，兩個治療組相比，兩個次級終點指標(biāo)——無進展生存期（聯(lián)用組和泰索帝單用組分別為5.3和2.1個月）和緩解率（兩組分別為37.2%和0%）均有顯著性差異，而主要終點指標(biāo)——總生存期（聯(lián)用組和泰索帝單用組分別為9.4和5.2個月）則無顯著性差異。Study16是首項已完成的MEK抑制劑隨機聯(lián)用治療KRAS陽性突變NSCLC患者的研究，且司美替尼的原研商ArrayBioPharma公司認(rèn)為，Study16是顯示KRAS突變癌癥的靶向治療可改善緩解率和無進展生存期的第一項前瞻性試驗。為鑒定哪些NSCLC患者能從司美替尼治療中受益，AstraZeneca公司已同RocheMolecularSystems公司合作開發(fā)出一種FDA批準(zhǔn)的檢測設(shè)備，將用于檢測NSCLC組織中的KRAS突變?！癈ortellis競爭情報”的一致性預(yù)期數(shù)據(jù)預(yù)測，司美替尼2019年的全球銷售值將達2.82億美元。

本期《藥業(yè)新觀察》報道的最后一個進入Ⅲ期臨床研究的藥物是一種鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT2)抑制劑ertugliflozin（埃格列凈），由Pfizer和Merck&Co.兩家公司開發(fā)，用于治療2型糖尿病(T2D)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界有3.47億人罹患糖尿病，其中90%為T2D。T2D常見于40歲以上人群，年齡越大，患病率越高，且該病更常見于超重者，肥胖水平越高，發(fā)病率越高。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計，2011年糖尿病患者人數(shù)是3.66億，而到2030年這一數(shù)字或?qū)⑸?.52億。該病的癥狀包括?？诳?、疲勞、饑餓、尿頻、體質(zhì)量下降及感染頻繁。

Ertugliflozin可通過阻斷腎臟近端小管內(nèi)的SGLT2，并阻止濾出的葡萄糖再吸收，從而清除血液內(nèi)過多的葡萄糖。2013年11月，Merck和Pfizer公司啟動了一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(NCT01958671)，旨在評估ertugliflozin用于治療美國450例T2D患者的安全性和療效。該項試驗是基于若干項Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)的支持，這些研究數(shù)據(jù)表明，該藥是安全的，耐受性良好，可降低空腹血漿容量，減輕體質(zhì)量，增加尿排量。

Ertugliflozin最初由Pfizer公司研發(fā)，而2013年4月其與Merck&Co.公司達成項目合作開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，涵蓋ertugliflozin及ertugliflozin+Glucophage?（格華止，二甲雙胍）或Januvia?（捷諾維，西格列?。┑墓潭▌┝繌?fù)方藥，這兩個產(chǎn)品目前都處于臨床前研究階段。且Pfizer公司因此將收取6000萬美元的預(yù)付款，并有資格獲得更多里程碑付款，而潛在收益和成本將由Merck&Co.和Pfizer兩家公司六四分成。據(jù)“Cortellis競爭情報”的一致性預(yù)期數(shù)據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)預(yù)計，ertugliflozin的全球銷售額在2016年將達5000萬美元，2019年則升至7.5億美元。

3 進入Ⅱ期臨床試驗的最具前景的藥物

表 3 5個進入Ⅱ期臨床試驗的最具前景的代表性藥物Table 3 The five most promising drugs entering phase II trials

手術(shù)、外傷或燒傷后皮膚留下疤痕，會對容貌、機能或心理造成損害。對于嚴(yán)重?zé)齻蛲鈧掳毯郏浣Y(jié)疤部位攣縮會導(dǎo)致受累部位永久喪失運動能力。而預(yù)防和減少疤痕，仍是目前醫(yī)療手段奇缺的領(lǐng)域之一，尚無FDA批準(zhǔn)用于術(shù)后疤痕的治療藥物。

RXiPharmaceuticals公司本部位于馬薩諸塞州，由CraigMello創(chuàng)建，他因與AndrewFire對RNAi研究的貢獻而一起榮獲了2006年的諾貝爾獎。目前，該公司正在利用其專有的下一代RNAi平臺技術(shù)sd-rxRNA?，開發(fā)創(chuàng)新藥物，這一平臺技術(shù)可將藥物樣屬性整合到RNAi化合物中，使其能自我給藥。該公司的先導(dǎo)治療藥物RXI-109于2013年4季度進入Ⅱ期臨床試驗，用于預(yù)防疤痕組織的形成。RXI-109是極富親脂性的RNA反義雜合治療藥物，旨在用于減少結(jié)締組織生長因子(CTGF)的表達。一項雙盲臨床研究(NCT02030275)將比較下腹部增生性疤痕已經(jīng)選擇性手術(shù)修復(fù)而其他方面健康的受試者在分別使用RXI-109和安慰劑或未接受治療（作為對照）后修復(fù)部位的外觀，而Ⅰ期臨床研究已表明，該藥耐受性良好，可劑量依賴性地引起治療部位的CTGFmRNA沉默，其單劑量給藥后84d，治療部位的CTGF蛋白即明顯減少。

同期進入Ⅱ期臨床試驗的第2個藥物是GKT-137831，該小分子NADPH氧化酶1/4(NOX1/4)抑制劑由GenKyoTex公司開發(fā)，用于口服治療糖尿病腎病。糖尿病腎病在美國和歐洲是導(dǎo)致慢性腎病的主要原因，也是糖尿病患者最主要的長期并發(fā)癥之一。NOX4是表達最為豐富的NOX酶，在腎小球損害和腎纖維化中起重要作用，而NOX1則參與視網(wǎng)膜血管發(fā)生、動脈粥樣硬化及其他糖尿病共病。GKT-137831對NOX1/4的雙重抑制作用，使其成為用于難治性并不斷增長的全球性疾病的好候選治療藥物。

一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多國Ⅱ期臨床試驗(NCT02010242)將對GKT-137831在美國、歐洲和澳大利亞用于治療120例糖尿病腎病患者進行評價，其數(shù)據(jù)預(yù)計將于2015年上半年出爐。而在100多例受試者中進行的Ⅰ期臨床研究表明，本品每日口服1～2次，是安全的，可良好耐受。

Cerecor公司則正在開發(fā)一種選擇性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞基2B拮抗劑CERC-301(MK-0657)，用于治療抑郁癥。目前的抑郁癥治療藥多半有效率和緩解率較低，起效慢，且有難解的副作用。CERC-301有望成為速效的首創(chuàng)口服抗抑郁藥，可彌補現(xiàn)有藥物的不足，能有效用于對當(dāng)前抗抑郁藥療效不佳的抑郁癥患者，且無廣譜NMDA通道阻滯劑所致的精神方面副作用。

2013年11月開始的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組臨床研究(NCT01941043)，旨在評價CERC-301用于美國135例重癥抑郁（MDD）患者輔助治療的安全性和療效。當(dāng)月月底，F(xiàn)DA授予本品用于治療MDD的快速通道審評資格。且美國國立精神衛(wèi)生研究院開展的一項小型試驗性研究數(shù)據(jù)表明，本品可快速緩解難治性抑郁癥患者癥狀。

阿片所致便秘(OIC)是使用阿片類藥物以緩解疼痛的患者常出現(xiàn)的一種癥狀。在美國，估計有1200萬人為緩解慢性疼痛而在憑處方使用阿片類藥物，其中超過90%的人都出現(xiàn)排便次數(shù)減少。OIC會令人痛苦，并降低生活質(zhì)量。魯比前列酮（lubiprostone）是在美國獲準(zhǔn)用于治療OIC的唯一口服藥物，但并未獲批用于美沙酮所致便秘。

2013年10月，SynergyPharmaceuticals公司啟動了第2代鳥苷酸環(huán)化酶-C受體激動劑SP-333用于治療OIC的一項Ⅱ期臨床試驗(NCT01983306)，這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究旨在對SP-333以不同劑量（1、3和6mg）持續(xù)4周治療260例OIC患者進行評估。臨床前試驗顯示，本品可使異常的胃腸道轉(zhuǎn)運恢復(fù)到正常水平，減少阿片所致腸功能紊亂的發(fā)生，并能有效治療美沙酮和嗎啡所致便秘。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種主要累及關(guān)節(jié)的慢性炎癥性自身免疫疾病，是列骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)之后的第3種最常見關(guān)節(jié)炎，在美國估計有130萬成人罹患此病。RA可發(fā)生于不同年齡，但其高發(fā)生率出現(xiàn)在50到70歲年齡段。RA的癥狀通常是逐漸顯現(xiàn)，包括疼痛、晨僵以及呈對稱性分布的多關(guān)節(jié)水腫。若不及時治療，RA會導(dǎo)致骨和軟骨逐漸侵蝕，造成關(guān)節(jié)破壞和明顯殘疾。目前對RA的治療，主要圍繞減輕炎癥、緩解疼痛及減緩或預(yù)防關(guān)節(jié)損害。

2013年12月，Santarus公司（現(xiàn)屬于SalixPharmaceuticals公司）開始一系列針對人源化整合素α-1β-1(VLA-1)單克隆抗體SAN-300用于治療RA的Ⅱ期臨床試驗。一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究(NCT02047604)將把90例對緩解病情類抗風(fēng)濕藥(DMARDs)療效不佳的RA患者分成5組，分別以0.5（每周1次）、1.0（每周1次）、2.0（隔周1次）、2.0（每周1次）和4.0（隔周1次）mg·kg-1劑量方案重復(fù)多次皮下給予SAN-300，以評價這些給藥方案的安全性和耐受性。而且，該項為期6周的臨床研究完成后，還將緊接著有4周的隨訪期，以評估本品的安全性和療效。

在健康受試者中進行的Ⅰ期臨床試驗顯示，使用0.6～2.0mg·kg-1SAN-300治療后，均可在受試者血清中測到該抗體及其對VLA-1受體的占據(jù)，且當(dāng)SAN-300劑量達0.8mg·kg-1及以上時，在治療后24h，測得受體占據(jù)率達90%；12名受試者經(jīng)SAN-300皮下和靜脈給藥后，尤其在最高劑量下，其中性粒細(xì)胞計數(shù)絕對值呈短暫性輕至中度降低；本品皮下給藥的安全性和耐受性良好，但靜脈給藥時，會發(fā)生嚴(yán)重不良事件，如腹痛和背痛。而且，研究表明，本品給藥后，RA患者可獲得與健康受試者相似的藥效學(xué)和藥動學(xué)數(shù)據(jù)，并顯現(xiàn)治療效果，患者腫脹和觸痛關(guān)節(jié)數(shù)減少，疼痛緩解，C反應(yīng)蛋白水平降低。

SAN-300最初由BiogenIdec公司開發(fā)，而2009年1月Biogen公司將此抗體轉(zhuǎn)讓給了CovellaPharmaceuticals公司，當(dāng)2010年9月Santarus公司收購Covella公司后，對這宗交易進行了修正。2014年1月，Salix公司在收購Santarus公司后，獲得此抗體的開發(fā)權(quán)。Santarus公司相信，SAN-300代表了一種對自身免疫和炎癥性疾病的新型療法，作為候選藥物其在治療多種疾?。ò≧A、炎癥性腸病及銀屑病等）中具有潛在應(yīng)用價值。

4 進入Ⅰ期臨床試驗的最具前景的藥物

表 4 5個進入Ⅰ期臨床試驗的最具前景的代表性藥物Table 4 The five most promising drugs entering phase I trials

HeptaresTherapeutics公司建于2007年，從事開發(fā)來自美國MRC分子生物學(xué)實驗室和國立醫(yī)學(xué)研究院的研究項目。該公司利用基于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(SBDD)平臺去發(fā)現(xiàn)靶向以前無藥可及或極具挑戰(zhàn)性的GPCR的獨特小分子候選藥物，并聲稱，全美2010年十大暢銷藥中有6個是靶向GPCR的，其銷售額達數(shù)十億計美元。

Heptares公司關(guān)注的一個靶標(biāo)是毒蕈堿M1受體，此受體參與AD及認(rèn)知功能損害，而認(rèn)知功能損害與多種疾病有關(guān)，且隨著全球人口老齡化，其相關(guān)醫(yī)療費用持續(xù)增長。該公司開發(fā)的M1受體靶向先導(dǎo)候選藥物HTL-9936便是應(yīng)用公司基于GPCR的SBDD平臺技術(shù)鑒定出來的首個選擇性M1受體激動劑，用于改善AD以及其他與癡呆和認(rèn)知功能損害相關(guān)疾病（如精神分裂癥和目前尚無獲準(zhǔn)治療藥物的路易體癡呆癥）患者的認(rèn)知功能。

HTL-9936具有完全選擇性，有望避免現(xiàn)有膽堿酯酶抑制劑的不良副作用，后者是作為非選擇性毒蕈堿激動劑而間接發(fā)揮作用，導(dǎo)致療效有限且短暫，并有劑量限制性副作用。在臨床前研究中，此系列的若干先導(dǎo)化合物均未表現(xiàn)出對M2或M3的活性，但對M4具有活性，這被視為有益于對潛在抗精神病適應(yīng)證的療效。此外，動物實驗顯示，HTL-9936對記憶缺陷大鼠模型也具有療效。2013年12月在英國開始了一項Ⅰ期臨床試驗，將對本品用于100例健康志愿者展開評估，此試驗數(shù)據(jù)預(yù)計于2014年年中公布。

如前所述，T2D是一種常見病。目前對該疾病的治療手段包括改變生活方式，以增加運動和減輕體質(zhì)量，但若這樣無法控制病情，則可開具口服降糖藥或胰島素。這些治療方法殊途同歸，都是為了提高患者體內(nèi)胰島素水平及對胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗，減少肝葡萄糖生成，或者減緩餐后血糖上升速度。

目前，Biodel公司正利用自家給藥技術(shù)，開發(fā)抗糖尿病項目，以生產(chǎn)更為安全、有效及方便的產(chǎn)品。該公司開發(fā)的一種超速效新型重組胰島素濃縮制劑BIOD-531現(xiàn)已進入Ⅰ期臨床試驗，該藥有望作為EliLilly公司產(chǎn)品HumulinR的替代品，用于不斷增長的具胰島素耐受的2型糖尿病患者人群，也可用于正使用預(yù)混胰島素制劑（如EliLilly公司的NovaLog和NovoNordisk公司的Humalog）的患者?！癈ortellis競爭情報”的一致性預(yù)期數(shù)據(jù)表明，2013年，HumulinR和Humalog的全球銷售額分別達13億和25億美元。

BIOD-531的超速效、長時間維持和高濃度特性，對于需要大劑量胰島素的胰島素耐受患者以及使用預(yù)混胰島素制劑的患者，可改善餐時胰島素水平，并維持基礎(chǔ)胰島素水平；而且，與使用HumulinR相比，使用本品的胰島素耐受患者將有望獲得更好的餐時血糖控制，而預(yù)混胰島素制劑使用者則在注射少量本品時即可改善餐時血糖控制。

糖尿病豬模型實驗顯示，BIOD-531的吸收和起效速度較HumulinR和Humalog更快，而作用持續(xù)時間則與HumulinR相當(dāng)?，F(xiàn)在美國開始的一項Ⅰ期臨床研究將對BIOD-531與HumulinR和Humalog（75/25預(yù)混）的藥動學(xué)、藥效學(xué)和注射部位耐受特性進行比較，其數(shù)據(jù)可望于2014年1季度揭曉。

抗體–藥物結(jié)合物（ADC）可利用抗體的靶向能力，直接將細(xì)胞毒性藥物遞送至癌細(xì)胞。目前，SeattleGenetics公司正在開發(fā)一種ADC——SGN-LIV1A，其是由一種抗LIV-1(SLC39A6)單克隆抗體與合成的細(xì)胞毒性藥物單甲基奧里斯他汀E(auristatinE)相連接而構(gòu)成，擬用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。乳腺癌是全世界女性的第2大常見癌癥，占所有女性癌癥病例的16%，估計每年造成50萬死亡病例。Seattle公司已經(jīng)研究證明，有92%被研究的乳腺癌中都有LIV-1蛋白表達，而正常組織中此蛋白的表達有限。該公司于2013年10月在美國啟動了一項涉及多達70例LIV-1陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗，以評估SGN-LIV1A的安全性和抗腫瘤活性。這一靶向療法有望增強抗癌活性，同時減輕傳統(tǒng)化療藥的毒副作用。

囊性纖維化(CF)的特征是肺部和體內(nèi)其他部位黏液蓄積，從而引發(fā)呼吸、消化等系統(tǒng)病變。全球共有約7萬人罹患CF，而目前針對CF的治療策略包括使用抗生素以控制慢性肺部感染以及肺移植。2013年12月，XeneticBiosciences公司及俄羅斯Pharmasynthez公司就它們開發(fā)的CF治療藥PulmoXen?開始了一項在俄羅斯健康志愿者中進行的Ⅰ期臨床試驗，以評估該藥的安全性和耐受性，其數(shù)據(jù)可望于2014年1季度披露。

脫氧核糖核酸酶-I(DNase-I)可裂解細(xì)胞外DNA，從而降低受感染肺部膿性分泌物（如CF患者的痰液）的黏滯度。PulmoXen即是一種重組人DNase-I(rhDNase-I)的聚唾液酸化制劑，使用了Xenetic公司的PolyXen給藥技術(shù)，在制劑中加入了細(xì)菌聚唾液酸，以延長肽類、蛋白質(zhì)及小分子藥物的有效期，改善其藥動學(xué)和藥效學(xué)。

臨床前研究表明，應(yīng)用PolyXen給藥技術(shù)，將DNase-I與聚唾液酸結(jié)合后，仍可保留該酶活性，并改善其體內(nèi)穩(wěn)定性，延長其藥理學(xué)作用及在血液中的有效期，減少其給藥次數(shù)及劑量，減弱其免疫原性和抗原性。PulmoXen是Roche公司產(chǎn)品Pulmozyme（dornasealfa，阿法鏈道酶）的新一代版本，用以減少給藥次數(shù)?！癈ortellis競爭情報”的一致性預(yù)期數(shù)據(jù)顯示，2013年，Pulmozyme的全球銷售額為5.94億美元。

2013年4季度進入臨床試驗的還有Euroscreen公司開發(fā)的NK3拮抗劑ESN-364，其是經(jīng)優(yōu)化而用于女性健康的首個NK3拮抗劑，正被開發(fā)用于治療性激素相關(guān)疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征和子宮肌瘤等。ESN-364是一種可口服的小分子藥物，其作用機制獨特，可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸，能選擇性作用于疾病相關(guān)激素。因此，預(yù)計該藥具有比靶向GnRH的競爭產(chǎn)品更好的耐受性。

臨床前研究表明，與競爭產(chǎn)品相比，ESN-364具有更優(yōu)的藥效和安全性。2013年12月，在歐洲開始了一項涉及64例健康男性和女性志愿者的Ⅰ期臨床試驗，將考察ESN-364的安全性、耐受性、藥動學(xué)以及對受試者激素水平的影響，以評價其靶向活性。此外，本品的系列概念驗證性Ⅱ期臨床試驗計劃于2014年4季度在性激素相關(guān)疾病患者中展開。Euroscreen公司預(yù)估，到2018年，子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤和多囊卵巢綜合征治療藥的綜合市場價值將達36億美元。

Top 5 of the Most Promising New Drugs Entering Phase I—III Trials and Receiving Approval or Launched in the World——The Fourth Quarter of 2013

Thomson Reuters

In this edition of The Ones to Watch,the main orphan drugs approved or entering advanced stages of development in the fourth quarterof2013wereintroduced,andespecially,thefvemostpromisingrepresentativedrugslaunchedorapprovedandenteringphasesIII,II,Itrialsrespectively this quarter were reported.

orphan drug; launch; approvel; clinical trial孤兒藥再次成為本期《藥業(yè)新觀察》的報道重點。據(jù)“湯森路透Cortellis?競爭情報”稱，目前已有800多種藥物獲得“孤兒藥”資格認(rèn)定，而對孤兒藥研發(fā)的激勵政策對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)顯然仍具有重要的戰(zhàn)略意義。自歐洲議會于1999年12月起對孤兒藥產(chǎn)品實施監(jiān)管以來，已接收1000多份孤兒藥申請，涵蓋800多種藥物，并頒發(fā)了70多份歐洲上市許可證，估計有多達200多萬原本無法醫(yī)治的歐盟（EU）患者已從中受益。當(dāng)然，在其他一些國家或地區(qū)，對孤兒藥也有立法，且在美國尤為成功，與歐盟形成鮮明對比的是，自美國食品藥品管理局（FDA）1983年創(chuàng)造性地推出《孤兒藥法案》以來，美國已有3000多個孤兒藥獲得認(rèn)定，其中近450多個藥品隨后獲得上市批準(zhǔn)，而在2013年4季度，即有2個抗癌孤兒藥Gazyva?（obinutuzumab，阿托珠單抗）和Valchlor?在美國獲批。

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A

1001-5094（2014）09-0672-08