湯森路透

聚焦糖尿病治療藥物

湯森路透

糖尿病藥物市場(chǎng)是當(dāng)前制藥行業(yè)最具價(jià)值和發(fā)展最快的市場(chǎng)之一，擁有大量需要藥物干預(yù)的糖尿病患者。自從胰島素被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，制藥公司研發(fā)了一大批具有數(shù)十億美元銷售額的藥物。由于人們更傾向于久坐的生活習(xí)慣，世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)糖尿病患者數(shù)量將呈爆炸性增加，也極大地提高了大批新型重磅炸彈級(jí)抗糖尿病藥物問(wèn)世的幾率。在新型藥物（包括傳統(tǒng)的胰島素類似物）穩(wěn)固地位的驅(qū)動(dòng)下，糖尿病藥物市場(chǎng)被預(yù)測(cè)將在未來(lái)5年內(nèi)翻倍。本綜述分析了當(dāng)前市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，以及越來(lái)越不利于市場(chǎng)發(fā)展的管理環(huán)境對(duì)產(chǎn)品發(fā)展的影響。當(dāng)創(chuàng)新藥物面臨著國(guó)家監(jiān)管部門越來(lái)越多的審查，胰島素類生物仿制藥的法規(guī)也即將頒布，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，將在無(wú)形中削弱糖尿病市場(chǎng)。此外，還討論了胰島素仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)帶來(lái)的重要挑戰(zhàn)，并對(duì)其治療作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

糖尿??；新藥研發(fā)；交易并購(gòu)；胰島素；口服降糖藥；胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑

第一部分：新藥研發(fā)

1 背景介紹

糖尿病是一種全球流行性疾病。由WHO和蓋茨基金資助的最新研究表明，3.46億成人患有糖尿病，該數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于在2009年預(yù)測(cè)的2.85億。問(wèn)題的關(guān)鍵是2型糖尿病的發(fā)病率不斷上升，占了所有糖尿病病例的90%（在美國(guó)是95%），這與人口老年化、肥胖、缺乏鍛煉直接相關(guān)。

控制不佳的2型糖尿病是社會(huì)巨大的健康負(fù)擔(dān)。它易引起一系列的并發(fā)癥，包括神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變，腎功能衰竭和心血管疾病，是全球?qū)е滤劳龅淖畲笤蛑?。糖尿病患者中因心血管疾病的死亡和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2～4倍。50%的糖尿病患者死于心血管疾病。2004年，340萬(wàn)人死于未控制的高血糖（高血糖癥）。因患者人數(shù)上升，預(yù)測(cè)死亡人數(shù)將更高。WHO預(yù)測(cè)2005～2030年間死于糖尿病的人數(shù)將翻倍。

有確切證據(jù)表明，保持健康的生活方式和維持正常體質(zhì)量能延緩或預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生。醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)面臨的挑戰(zhàn)是鼓勵(lì)患者在發(fā)病初期，身體幾乎沒(méi)有癥狀的時(shí)候堅(jiān)持改善生活方式。隨著時(shí)間的推移，大多數(shù)患者需要藥物干預(yù)。傳統(tǒng)的糖尿病治療藥物包括口服降糖藥物（如二甲雙胍）和胰島素（見(jiàn)圖1）。2型糖尿病初期可用口服降糖藥進(jìn)行治療，但隨著疾病的進(jìn)展，口服降糖藥不足以合理控制血糖時(shí)，患者才換用胰島素。1型糖尿病患者（緣于機(jī)體不能生成胰島素，該類型患者占所有糖尿病患者的5%～10%）一經(jīng)診斷應(yīng)立即使用胰島素。糖尿病治療目標(biāo)是使血糖接近正常水平，且糖化血紅蛋白（HbA1c）水平應(yīng)不高于7%。

圖1 2007—2009年期間美國(guó)成年糖尿病患者接受胰島素或口服藥物的比例Figure 1 Percentage of adults with diagnosed diabetes receiving treatment with insulin or oral medication in United States during 2007-2009

由于患者數(shù)目巨大，糖尿病市場(chǎng)是當(dāng)前價(jià)值最大和增長(zhǎng)最快的醫(yī)藥市場(chǎng)。2010年，ThomsonReutersCortellis?報(bào)道的銷售額高達(dá)280億美元，并且還將顯著增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2016年將達(dá)到481億美元。

糖尿病市場(chǎng)可細(xì)分為以下幾個(gè)部分：

1）胰島素市場(chǎng)，包括人胰島素、胰島素類似物和吸入型胰島素；

2）口服降糖藥，包括二甲雙胍，磺酰脲類藥物、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類（TZD）、α-糖苷酶抑制劑和新型二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑；

3）胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物；4）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑。

2010年糖尿病藥物市場(chǎng)主要由增長(zhǎng)的胰島素類似物組成：優(yōu)泌樂(lè)（Humalog，賴脯胰島素，由禮來(lái)開(kāi)發(fā)）、諾和銳（Novolog，門冬胰島素，由諾和諾德開(kāi)發(fā)）和來(lái)得時(shí)（Lantus，甘精胰島素，由賽諾菲開(kāi)發(fā)）已大量取代人胰島素。口服TZD類降糖藥文迪雅（Avandia，羅格列酮，由葛蘭素史克開(kāi)發(fā)）和艾可拓（Actos，吡格列酮，由武田制藥開(kāi)發(fā)）也促進(jìn)了糖尿病市場(chǎng)的增長(zhǎng)。預(yù)計(jì)2016年市場(chǎng)的擴(kuò)增來(lái)源于增長(zhǎng)的患者人數(shù)和近來(lái)更為嚴(yán)格的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)的趨勢(shì)（HbA1c水平不高于6.5%）。由于患者基數(shù)增加，胰島素類似物銷量較好；同時(shí)有證據(jù)表明口服降糖藥聯(lián)合用藥可達(dá)到更好的血糖控制效果，其中，分析專家認(rèn)為新型的DPP-4抑制劑尤為有效。2016年，幾個(gè)重磅炸彈級(jí)降糖藥將投放市場(chǎng)，包括Degludec（德谷胰島素，由諾和諾德開(kāi)發(fā)），諾和力（Victoza，利拉魯肽，由諾和諾德開(kāi)發(fā)）和Janumet（二甲雙胍和DDP-4抑制劑西他列汀的復(fù)方制劑，由默克開(kāi)發(fā)）。

雖然預(yù)計(jì)糖尿病市場(chǎng)未來(lái)幾年將有大幅度增長(zhǎng)，但其仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。由于重磅口服降糖藥文迪雅增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)管部門對(duì)藥物的安全性特別重視，這使得創(chuàng)新藥物進(jìn)入市場(chǎng)更加困難。胰島素市場(chǎng)也面臨著明顯的長(zhǎng)遠(yuǎn)的問(wèn)題：幾個(gè)重磅胰島素藥物失去專利保護(hù)，新生物仿制藥法規(guī)拓寬了胰島素仿制之路，從根本上改變了這些產(chǎn)品的動(dòng)態(tài)競(jìng)爭(zhēng)。

以下討論旨在對(duì)糖尿病市場(chǎng)不同類別藥物中的“關(guān)鍵選手”目前和將來(lái)的定位進(jìn)行概覽，并介紹市場(chǎng)動(dòng)態(tài)的改變、安全問(wèn)題和仿制藥的挑戰(zhàn)將怎樣改變糖尿病市場(chǎng)的版圖。

2 人胰島素和胰島素類似物

自從1982年禮來(lái)公司首次推出其通過(guò)基因工程生產(chǎn)的人胰島素優(yōu)泌林（Humulin），各種胰島素和胰島素類似物相繼上市。這些胰島素的起效時(shí)間、作用持續(xù)時(shí)間（包括速效、短效、中效和長(zhǎng)效）和給藥設(shè)備各不相同。當(dāng)前，市場(chǎng)上共有6類不同的重磅胰島素制劑（見(jiàn)表1）。

表1 人類胰島素和胰島素類似物Table 1 Human insulins and insulin analogs

續(xù)表1

由禮來(lái)制藥開(kāi)發(fā)的人胰島素優(yōu)泌林和諾和諾德開(kāi)發(fā)的諾和靈，設(shè)計(jì)出各種模擬內(nèi)源性胰島素釋放的劑型，運(yùn)用便利的預(yù)填充胰島素注射筆，獲得巨大成功。雖然人胰島素成本低廉，在中期發(fā)展市場(chǎng)中還有很大增長(zhǎng)潛力，但其固有的局限性導(dǎo)致它們將在發(fā)展市場(chǎng)中被胰島素類似物大量取代。這些新型藥物降糖效果更好，服藥更方便，給藥裝置更易于患者接受。

速效胰島素占有接近40%胰島素市場(chǎng)的收益。在飯前服用避免餐后血糖巨增，從而減少糖尿病并發(fā)癥。禮來(lái)和諾和諾德以各自產(chǎn)品優(yōu)泌樂(lè)和諾和銳瓜分了速效胰島素市場(chǎng)。諾和銳2010年銷售額35.16億美元，是速效胰島素市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊。諾和銳因預(yù)填充注射筆（Flexpen）而優(yōu)于優(yōu)泌樂(lè)，大受患者喜愛(ài)。賽諾菲的Apidra因?yàn)檫M(jìn)入市場(chǎng)較晚，同時(shí)又未能證明其臨床獲益優(yōu)于主導(dǎo)藥物，一直在艱難地爭(zhēng)取更多的市場(chǎng)份額。

2.1 長(zhǎng)效胰島素引領(lǐng)胰島素市場(chǎng)

隨著賽諾菲的重磅藥物來(lái)得時(shí)（長(zhǎng)效胰島素類似物）上市，胰島素市場(chǎng)格局又發(fā)生了顯著變化。在來(lái)得時(shí)上市之前，醫(yī)師依賴混合胰島素控制24h血糖，通常是短效和中效胰島素聯(lián)用，如優(yōu)泌樂(lè)70/30、諾和靈70/30。和長(zhǎng)效胰島素類似物相比，預(yù)混合胰島素使用復(fù)雜，發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)高。

因使用裝置便利，每天只需注射1次，還能改善糖代謝，來(lái)得時(shí)在上市之初就占領(lǐng)了一定的市場(chǎng)份額，成為胰島素類似物的領(lǐng)先者，2010年銷售額達(dá)到46.6億美元。來(lái)得時(shí)的增長(zhǎng)得益于其注射筆（solostar）的預(yù)填充、一次性使用和劑量可調(diào)的特點(diǎn)。

2.2 諾和平面臨的挑戰(zhàn)

來(lái)得時(shí)的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是諾和諾德公司的諾和平。盡管有數(shù)據(jù)顯示諾和平增加體質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)低于來(lái)得時(shí)，但諾和平一直未能占領(lǐng)顯著的市場(chǎng)份額，這和諾和諾德在胰島素市場(chǎng)的聲望也不符。雖然，諾和平市場(chǎng)表現(xiàn)不佳，但其在糖尿病市場(chǎng)上的份額仍表明諾和平也屬于重磅炸彈級(jí)藥物，2010年的銷售額達(dá)到12.27億美元。隨著糖尿病患者增加，預(yù)計(jì)2016年諾和平的銷售額將達(dá)到17.25億美元。諾和平的一部分收益得益于2009年發(fā)表于《糖尿病學(xué)》（Diabetologia）雜志上的一篇文章，研究報(bào)告指出來(lái)得時(shí)有可能和癌癥相關(guān)。不過(guò)這些研究結(jié)果，沒(méi)有最終定論。賽諾菲發(fā)表聲明，提出來(lái)得時(shí)導(dǎo)致惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)和中效胰島素并無(wú)差異。因此，發(fā)表在糖尿病雜志上的研究結(jié)果不會(huì)對(duì)來(lái)得時(shí)的銷售產(chǎn)生持續(xù)影響。

2.3 德谷胰島素獨(dú)特的給藥優(yōu)勢(shì)

新型、長(zhǎng)效的Degludec作為強(qiáng)勁的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，最終對(duì)來(lái)得時(shí)產(chǎn)生比諾和平更大的挑戰(zhàn)。BEGIN和BOOST臨床試驗(yàn)表明，即使Degludec每天給藥1次，間隔40h，仍能達(dá)到和來(lái)得時(shí)相當(dāng)?shù)慕堤切Чegludec服用更方便，可在一天中的任何時(shí)間服用，而來(lái)得時(shí)必須在每天的相同時(shí)間服用。試驗(yàn)結(jié)果還表明Degludec低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，尤其是夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)低于來(lái)得時(shí)。Degludec每周3次給藥的有效性（試驗(yàn)正在進(jìn)行）可能顯著高于任何已上市的胰島素。分析專家認(rèn)為其銷售額可達(dá)20億美元。該藥在2011年9月底向歐盟和美國(guó)當(dāng)局申報(bào)，估計(jì)在2012年被批準(zhǔn)上市。

諾和諾德還同時(shí)申報(bào)了DegludecPlus（德谷門冬雙胰島素，代號(hào)：NN-5401)。這種新型藥物是長(zhǎng)效胰島素Degludec和廣泛使用的速效胰島素諾和銳的復(fù)方制劑，用于同時(shí)控制空腹和餐后血糖，而來(lái)得時(shí)不能和速效胰島素合用。雖然目前還沒(méi)有對(duì)來(lái)得時(shí)產(chǎn)生影響，但是隨著未來(lái)Degludec的上市，該特點(diǎn)可能會(huì)對(duì)來(lái)得時(shí)的銷售產(chǎn)生不利影響。

2.4 中效胰島素前景良好

中效胰島素的前景喜人，預(yù)計(jì)銷售額將從2010年的150.67億美元增長(zhǎng)到2016年的234.33億美元，而且有至少7個(gè)重磅藥物特許經(jīng)銷（見(jiàn)圖2）。雖然在發(fā)達(dá)市場(chǎng)被改良的胰島素類似物取代，人胰島素在發(fā)展中市場(chǎng)的增長(zhǎng)，使其仍保持相當(dāng)穩(wěn)固的地位。到2016年，來(lái)得時(shí)將持續(xù)引領(lǐng)胰島素類似物的市場(chǎng)。隨著患者人數(shù)增多，給藥裝置和給藥方案更便利，胰島素類似物的市場(chǎng)份額將大幅度增長(zhǎng)。但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，胰島素類似物的市場(chǎng)將隨著胰島素仿制藥的出現(xiàn)而發(fā)生相當(dāng)大的改變。

圖2 各類胰島素產(chǎn)品的銷售額Figure 2 Sales of insulin products

2.5 胰島素生物仿制藥

許多領(lǐng)先的胰島素產(chǎn)品在未來(lái)5年內(nèi)相繼失去專利保護(hù)。便宜的胰島素仿制藥是胰島素最大的長(zhǎng)期威脅之一，可能會(huì)改變胰島素市場(chǎng)的布局。諾和諾德的諾和靈已經(jīng)失去了專利保護(hù)，重磅藥物諾和銳與諾和平在2013年和2014年將相繼失去專利保護(hù)。禮來(lái)的優(yōu)泌林和優(yōu)泌樂(lè)從2013年起也將失去專利保護(hù)。2010年，占據(jù)糖尿病市場(chǎng)17%，胰島素市場(chǎng)31%份額的來(lái)得時(shí)在2015年也將失去專利保護(hù)。

由于仿制藥的研發(fā)和上市面臨一些挑戰(zhàn)，其威脅程度還不能確定。仿制藥不能直接替代原研藥，胰島素的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，治療窗窄。生產(chǎn)和制劑過(guò)程中的輕微改變都有可能嚴(yán)重影響其臨床療效。胰島素給藥劑量的準(zhǔn)確性依賴于給藥裝置的質(zhì)量，這也增加了胰島素給藥復(fù)雜性。注射器是最簡(jiǎn)單的給藥裝置，也是最不準(zhǔn)確的給藥裝置。因?yàn)榻o藥裝置是胰島素產(chǎn)品重要的利益增長(zhǎng)點(diǎn)，胰島素仿制藥的廠家必須研發(fā)和生產(chǎn)患者喜愛(ài)、易于使用的給藥裝置。

預(yù)計(jì)研發(fā)和生產(chǎn)生物仿制藥的成本比小分子仿制藥的成本高50倍。CollinsStewart分析專家預(yù)測(cè)，一個(gè)胰島素仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)需要8年的時(shí)間，平均研發(fā)成本約在1～1.5億美元。由此，分析專家推測(cè)仿制藥的價(jià)格折扣會(huì)相對(duì)溫和，約為原研藥的25%～45%，這將削弱仿制藥的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。仿制藥間的競(jìng)爭(zhēng)不會(huì)太激烈，預(yù)計(jì)每個(gè)原研藥只有2～3個(gè)仿制藥。

2.6 歐盟立法完善，美國(guó)相對(duì)落后

由于政府部門意識(shí)到可以節(jié)約數(shù)十億美元的成本，對(duì)于生物仿制藥在重要市場(chǎng)的準(zhǔn)入法規(guī)制定已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但是申報(bào)途徑仍不確定。在歐盟，生物仿制藥廠家必須要證實(shí)該仿制藥與劑型，強(qiáng)度和給藥途徑相同的對(duì)照藥有同樣的質(zhì)量，安全性和有效性。需要進(jìn)行主要藥理活性和重復(fù)給藥毒性的臨床前研究（特別關(guān)注免疫原性）。歐盟要求提供至少一個(gè)給藥劑量的仿制藥和對(duì)照藥的交叉藥代動(dòng)力學(xué)研究。最好在1型糖尿病患者中進(jìn)行對(duì)照、雙盲、交叉的高血糖和正常血糖藥效學(xué)研究。不需要臨床有效性試驗(yàn)，但需要進(jìn)行臨床安全性研究。需要評(píng)價(jià)超過(guò)12個(gè)月的免疫原性研究，其中至少包括6個(gè)月的對(duì)照研究。必須進(jìn)行長(zhǎng)期使用臨床免疫原性藥物警戒試驗(yàn)。歐盟還強(qiáng)調(diào)廠家必須證實(shí)給藥裝置和藥物兼容性好。

FDA預(yù)計(jì)在2011年底發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)原則，監(jiān)管部分最初的申明和歐盟指導(dǎo)原則類似，都強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的特性。

2.7 生物仿制藥營(yíng)銷將是一大挑戰(zhàn)

如果生物仿制藥申請(qǐng)上市成功，那么銷售就是它面臨的另一問(wèn)題。最終，決定將原研產(chǎn)品替換為仿制藥的醫(yī)療保健專業(yè)人員和醫(yī)生可能不愿意棄用原研產(chǎn)品。價(jià)格的降低還不足以說(shuō)服醫(yī)生更換藥品。處方藥劑師AnthonyGrasso博士，以及英國(guó)國(guó)家公共衛(wèi)生服務(wù)部（NHS）基層基金信托會(huì)的QIPP（質(zhì)量、創(chuàng)新、生產(chǎn)力和預(yù)防）負(fù)責(zé)人均表示，醫(yī)生比較關(guān)心的是缺乏生物等效性數(shù)據(jù)和用藥經(jīng)驗(yàn)。

醫(yī)療保健專業(yè)人員在尋找生產(chǎn)和蛋白質(zhì)量一致、供給可靠、臨床療效顯著、安全耐受性好的生物仿制藥產(chǎn)品。但解決這一問(wèn)題所需耗費(fèi)的巨額資金和市場(chǎng)營(yíng)銷問(wèn)題，使得那些沒(méi)有專業(yè)技術(shù)人員，也沒(méi)有與大型制藥公司合作的小型生物技術(shù)公司將逐步被淘汰。

2.8 輝瑞在胰島素仿制藥市場(chǎng)舉足輕重

輝瑞公司在2010年和印度Biocon公司合作，成為進(jìn)軍胰島素仿制藥市場(chǎng)的第一個(gè)大型制藥公司。輝瑞公司計(jì)劃于2012年在歐洲，2015年在美國(guó)上市。然而分析專家認(rèn)為這個(gè)計(jì)劃過(guò)于樂(lè)觀。他們預(yù)測(cè)生物制劑至少在未來(lái)的四五年內(nèi)仍是品牌商業(yè)。斯坦福伯恩斯坦投資公司(SanfordBernstein)強(qiáng)調(diào)輝瑞將發(fā)現(xiàn)在諾和諾德占主導(dǎo)地位的市場(chǎng)其很難得到一席之地。除此之外，輝瑞在生物制劑方面的實(shí)力也相對(duì)落后。

最終，美國(guó)2010年頒布的新法規(guī)明確了在仿制藥可以銷售之前，品牌生物制劑有12年的市場(chǎng)排他性的專利保護(hù)期。一些分析專家猜測(cè)，除了生產(chǎn)胰島素仿制藥外，制藥公司可能更進(jìn)一步改變現(xiàn)有的胰島素分子結(jié)構(gòu)，從而改善其療效和安全性。最終，將這個(gè)新的化學(xué)分子作為一個(gè)新的藥物提交給FDA。這樣的做法確保了另一個(gè)12年的保護(hù)期，而且比生產(chǎn)仿制藥更有盈利空間。

3 傳統(tǒng)口服降糖藥

口服降糖藥被仿制了許多年，二甲雙胍和磺脲類仿制藥已經(jīng)被廣泛使用。因?yàn)榻堤切Ч黠@，價(jià)格低廉，二甲雙胍仍是2型糖尿病的一線用藥。雖然二甲雙胍可能引起胃腸道不良反應(yīng)，部分患者有乳酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，但是通常其耐受性較好，幾乎沒(méi)有不良反應(yīng)?；请孱愃幬镆矎V泛使用，但是磺脲類比其他口服降糖藥更易引起體質(zhì)量增加，增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

雖然，二甲雙胍和磺脲類藥物使用廣泛。但是，這些藥物固有的缺陷，不斷增加的患者人數(shù)，疾病進(jìn)展需要聯(lián)合用藥，這些都給其他藥物留下一定發(fā)展空間?？诜堤撬幙煞譃橐韵聨最悾害?糖苷酶抑制劑，磺脲類，噻唑烷二酮類藥物和新型酚類DPP-4抑制劑，還有在研的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑。然而，近幾年，安全問(wèn)題越來(lái)越成為這些藥物是否能成功上市的主要障礙。停產(chǎn)和嚴(yán)格的管理法規(guī)給制藥公司研發(fā)新藥并推入市場(chǎng)帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。

3.1 文迪雅銷售下降

葛蘭素史克公司的噻唑烷二酮類降糖藥文迪雅銷量明顯下降。文迪雅于1999年在美國(guó)上市后迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，2006年達(dá)到高峰，銷售額為30.32億美元。但在2007年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Medical Journal）的一篇META分析發(fā)現(xiàn)文迪雅和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。其后，文迪雅的銷售額便一落千丈。2009年發(fā)表的回顧性研究結(jié)果證實(shí)文迪雅引發(fā)心衰的風(fēng)險(xiǎn)是二甲雙胍和磺脲類降糖藥的2倍。這使得FDA要求噻唑烷二酮類降糖藥生產(chǎn)廠家在藥物說(shuō)明書(shū)上添加引發(fā)充血性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加的黑框警告，導(dǎo)致文迪雅銷量下降。到2010年9月，一篇綜述表明文迪雅的獲益小于其帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，所以EMA決定讓其撤市。FDA仍允許文迪雅上市，但是限制了其應(yīng)用范圍，只有之前服用文迪雅，或者服用其他藥物都不能很好控制血糖的患者，在進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和降低計(jì)劃（REMS）程序后才可以繼續(xù)使用文迪雅。

3.2 艾可拓引發(fā)膀胱癌

最初，武田制藥的噻唑烷二酮類降糖藥艾可拓是文迪雅夭折之后的主要受益者。Nissen發(fā)表在美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志上的文章表明，和對(duì)照組相比，艾可拓能顯著降低心臟病，腦卒中和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但艾可拓還是被自身的安全性所困擾。前瞻性的研究結(jié)果表明，艾可拓和骨折的發(fā)生率增加相關(guān)。德克薩斯州健康科學(xué)院在2009年發(fā)表的文章中證實(shí)艾可拓使骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加43%。最近還發(fā)現(xiàn)艾可拓和膀胱癌有一定聯(lián)系，導(dǎo)致其在一些國(guó)家和地區(qū)撤市，其中包括法國(guó)和德國(guó)。在2011年，歐盟和美國(guó)監(jiān)管部門證實(shí)高暴露水平或高累積藥量的艾可拓和膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。但也聲明含艾可拓的藥物仍是某些患者的可選用藥。雖然，監(jiān)管部門仍讓艾可拓繼續(xù)銷售，分析專家預(yù)測(cè)艾可拓的轟動(dòng)將無(wú)法再現(xiàn)。從2011年開(kāi)始，艾可拓在主要市場(chǎng)失去專利保護(hù)，這是對(duì)艾可拓的又一重創(chuàng)。到2016年，預(yù)計(jì)銷售額將從2010年預(yù)測(cè)的最高銷售額超過(guò)44.3億美元下降至1.548億美元（見(jiàn)圖3）。

圖3 艾可拓和文迪雅的銷售額Figure 3 Actos and Avandia drug revenue

3.3 監(jiān)管當(dāng)局對(duì)批準(zhǔn)新藥上市慎之又慎

艾可拓和文迪雅上市后的經(jīng)驗(yàn)使得監(jiān)管環(huán)境更為嚴(yán)厲?；颊呱鏁r(shí)間更長(zhǎng)，需要口服降糖藥長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，新藥的長(zhǎng)期安全性更需要詳細(xì)考察。相應(yīng)地，2008年FDA發(fā)布了新的指導(dǎo)原則。這使得新藥的研發(fā)成本，研發(fā)周期和上市后再評(píng)價(jià)項(xiàng)目都顯著增加。公司需要成立獨(dú)立的臨床試驗(yàn)委員會(huì)，評(píng)價(jià)與心血管疾病相關(guān)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要滿足META分析的要求，并特別關(guān)注心血管風(fēng)險(xiǎn)。需要評(píng)價(jià)至少2年的心血管風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)價(jià)周期顯著長(zhǎng)于此前的3～6個(gè)月。另外，如果風(fēng)險(xiǎn)-獲益比結(jié)果支持上市，但是預(yù)銷售數(shù)據(jù)顯示心血管的風(fēng)險(xiǎn)比在1.3～1.8之間，則必須要進(jìn)行上市后安全性再評(píng)價(jià)。新的指導(dǎo)原則有著非常嚴(yán)格的要求，直接導(dǎo)致許多有潛力的創(chuàng)新藥物都推遲上市。

3.4 新研究結(jié)果發(fā)布后阿格列汀方可獲準(zhǔn)上市

新型DDP-4抑制劑阿格列?。╝logliptin）在2008年就已滿足FDA新藥上市的要求。但是直到2009年3月，F(xiàn)DA告知武田制藥，根據(jù)新的指導(dǎo)原則，阿格列汀需要額外補(bǔ)充心血管安全試驗(yàn)后才可上市。同年，歷時(shí)2年的安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)啟動(dòng)。直到2011年7月，武田制藥重新遞交了新藥申請(qǐng)，提供了包括在2型糖尿病合并急性冠狀動(dòng)脈綜合癥患者中進(jìn)行的EXAMINE臨床試驗(yàn)的中期試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)。根據(jù)2012年4月PDUFA結(jié)果，武田制藥計(jì)劃同年在美國(guó)上市。同時(shí)，公司希望在2012年申請(qǐng)?jiān)跉W盟上市，并期望額外的安全性評(píng)價(jià)結(jié)果可以為該藥爭(zhēng)取更大的成功的機(jī)會(huì)。

隨著轟動(dòng)性的藥物艾可拓的落幕，阿格列汀的成功對(duì)武田制藥的未來(lái)至關(guān)重要。它的推遲上市使得競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手有2年的時(shí)間可以開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品。武田制藥可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了難以彌補(bǔ)這一缺憾。然而，近幾個(gè)月來(lái)，競(jìng)爭(zhēng)藥物如DDP-4抑制劑和GLP-1類似物也面臨著同樣的安全性問(wèn)題。

3.5 DDP-4抑制劑捷諾維引發(fā)胰腺炎

默克公司的創(chuàng)新藥物捷諾維（西他列?。┦荄DP-4抑制劑類藥物，也遇到相同的安全性評(píng)價(jià)問(wèn)題。作為DDP-4抑制劑類的第一個(gè)藥物，西他列汀一經(jīng)上市便迅速占領(lǐng)市場(chǎng)。這歸功于其療效持久，和磺脲類降糖效果類似而低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。和二甲雙胍相比，該藥的胃腸道耐受性較好。同時(shí)臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該藥能維持β細(xì)胞的功能。然而，上市后調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該藥會(huì)引起重度過(guò)敏和超敏反應(yīng)，包括報(bào)道的史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome）。其他上市后評(píng)估報(bào)告顯示急性胰腺炎，包括致死性和非致死性的出血，壞死胰腺炎，致使默克公司在2009年更新了西他列汀的處方信息。

新型DDP-4抑制劑，佳維樂(lè)（維格列汀，諾華）的安全性問(wèn)題引起了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的極大關(guān)注。諾華已獲準(zhǔn)在歐盟上市，但不準(zhǔn)備在美國(guó)申請(qǐng)上市?？紤]到維格列汀會(huì)引起猴的皮膚壞死性損傷，人體水腫和肝毒性，再加上需一天2次服用，這些都限制了它的發(fā)展。

除了安全性問(wèn)題以外，市場(chǎng)的擴(kuò)大，疾病的進(jìn)展，聯(lián)合用藥等新的治療選擇，都限制了這類藥物的成功。預(yù)計(jì)少數(shù)幾個(gè)新型DDP-4抑制劑會(huì)有所突破，雖然他們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上差別不大。分析專家預(yù)測(cè)，DDP-4抑制劑替代噻唑烷二酮類（TZD）和二甲雙胍聯(lián)合使用效果可能更好，因?yàn)樗鼈円鸬脱堑娘L(fēng)險(xiǎn)較小。到2016年，該藥的銷售額能達(dá)到114.49億美元，這意味著將近四分之一的糖尿病市場(chǎng)將被這種相對(duì)較新的獨(dú)特藥物占領(lǐng)（見(jiàn)圖4）。

圖4 DDP-4抑制劑的銷售額Figure 4 Sales of DPP-4 inhibitors

4 GLP-1激動(dòng)劑GLP-1激動(dòng)劑有減輕體質(zhì)量，延緩2型糖尿病進(jìn)展的優(yōu)勢(shì)，是DPP-4抑制劑最有力的競(jìng)爭(zhēng)者。雖然，這些藥物需要靜脈注射給藥，但是由于給藥裝置改善，給藥頻率減少，服用這類藥物的患者也很多。和DPP-4抑制劑類似的是，有證據(jù)表明GLP-1激動(dòng)劑可能有保護(hù)和改善β細(xì)胞功能的作用。根據(jù)ThomsonReutersCortellis的資料推斷，在未來(lái)五年，擁有特許經(jīng)營(yíng)權(quán)的這類藥物銷售額將有大幅度增加（見(jiàn)圖5）。

圖5 GLP-1類似物的銷售額Figure 5 Sales of GLP-1 analogs

目前為止，這類新藥中最成功的是諾和力，這是諾和諾德研發(fā)的每天給藥1次的新型藥物。該藥物在美國(guó)上市時(shí)要求進(jìn)行嚴(yán)格的REMS程序，以及上市后監(jiān)查包括心血管事件和腫瘤發(fā)生率的數(shù)據(jù)。歷時(shí)兩年多的LEAD試驗(yàn)顯示該藥能顯著減輕患者體質(zhì)量，在該優(yōu)勢(shì)的支撐下，諾和力已經(jīng)超越了該類藥物中第一個(gè)上市的百泌達(dá)（艾塞那肽，禮來(lái)和Amylin制藥公司）。與諾和力相比，百泌達(dá)需要每天給藥2次，且易導(dǎo)致較高比例的惡心發(fā)生率（40%vs 15%～25%）。

4.1 GLP-1類似物面臨的問(wèn)題——胰腺炎和甲狀腺癌

預(yù)計(jì)到2016年諾和力的利潤(rùn)將達(dá)到24.64億美元，達(dá)到重磅炸彈級(jí)藥物的水平，但GLP-1類似物仍然受安全性問(wèn)題的困擾。幾乎所有藥物都能引起一定程度上的惡心以及與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。百泌達(dá)銷售的增長(zhǎng)因其上市后報(bào)告的引發(fā)胰腺炎而受到影響，同樣的DPP-4抑制劑領(lǐng)軍藥物捷諾維也是如此。諾和力的藥品說(shuō)明書(shū)中也提到了胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題，這提示藥物引發(fā)的胰腺炎是這類藥物的共同問(wèn)題。諾和力和百泌達(dá)還與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。諾和力的說(shuō)明書(shū)中有專門的黑框警告其甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)，由此在2009年11月，F(xiàn)DA要求禮來(lái)和Amylin制藥公司進(jìn)行百泌達(dá)，二甲雙胍和格列本脲引發(fā)甲狀腺和胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)差異的流行病學(xué)研究。Bydureon，禮來(lái)公司第3代長(zhǎng)效艾塞那肽制劑，在臨床前研究結(jié)果表明增加甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)，這意味著一旦上市，也將有諾和力的黑框警告。調(diào)查顯示甲狀腺癌也可能是GLP-1類似物引起的不良作用。

4.2 Bydureon需完成心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方可獲準(zhǔn)在美國(guó)上市

由于Bydureon每周給藥1次的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)打上了引領(lǐng)特許經(jīng)營(yíng)藥物領(lǐng)先者的標(biāo)簽，但是也存在與DPP-4抑制劑一樣的問(wèn)題，即心血管安全問(wèn)題而耽誤了其完成上市申請(qǐng)的步伐。在2009年年初，公司申明其已經(jīng)按照FDA的指南規(guī)定的原則評(píng)價(jià)了Bydureon的心血管風(fēng)險(xiǎn)。然而，F(xiàn)DA考慮到QTc間期延長(zhǎng)和心律不齊的潛在風(fēng)險(xiǎn)，要求禮來(lái)和Amylin制藥公司進(jìn)行額外的試驗(yàn)。QT試驗(yàn)已結(jié)束，Bydureon在歐盟已批準(zhǔn)上市。2011年Bydureon再次向FDA提交申請(qǐng)，2012年1月在美國(guó)上市。由于上市時(shí)間推后減弱了該藥對(duì)諾和力的競(jìng)爭(zhēng)力。雖然，Bydureon每周給藥1次的特點(diǎn)使其成為一個(gè)備受關(guān)注的重頭藥物，但預(yù)測(cè)其銷量到2016年只能占據(jù)GLP-1類似物市場(chǎng)的第2位（見(jiàn)圖6）。

圖6 GLP-1類似物與諾和力的銷售額比較Figure 6 Sales of GLP-1 analogs versus Victoza

5 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑

最有前景的口服降糖藥是SGLT-2抑制劑，靶向作用于腎臟SGLT-2載體。這類藥物也遇到了監(jiān)管的絆腳石。達(dá)格列凈（dapagliflozin）是這類藥物中有望最先上市的藥物。它有中等強(qiáng)度的降血糖和降低體質(zhì)量作用。但是在2010年向美國(guó)和歐盟遞交申請(qǐng)的時(shí)候，F(xiàn)DA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會(huì)因其安全性問(wèn)題投票拒絕其上市。委員們相當(dāng)重視其引起的膀胱感染增加，老年人骨安全性和有效性問(wèn)題，腎臟問(wèn)題。主要關(guān)注達(dá)格列凈誘發(fā)的肝損傷潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)觀察到達(dá)格列凈組的患者患乳腺癌（達(dá)格列凈組vs 對(duì)照組，0.4%vs 0.09%）和膀胱癌（達(dá)格列凈組vs 對(duì)照組，0.3%vs 0.05%）的比例增加。百時(shí)美施貴寶公司（BMS）和阿斯利康申明，當(dāng)納入所有類型癌癥比例后，達(dá)格列凈并不增加乳腺癌和膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，這些癌癥確診的比例和開(kāi)始試驗(yàn)時(shí)相近，和達(dá)格列凈不太相關(guān)。

在提交用以解決安全性問(wèn)題的Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，達(dá)格列凈于2012年1月2日接受審核。阿斯利康和百時(shí)美施貴寶公司面臨著選擇，一是增加額外的臨床試驗(yàn)，這將使產(chǎn)品延遲幾年上市，或者FDA授權(quán)其進(jìn)行上市后監(jiān)管研究。分析專家預(yù)測(cè)這些不確定因素大大影響這類藥物的前景。然而，支持者認(rèn)為SGLT-2抑制劑類藥物將是現(xiàn)有治療選擇的有效補(bǔ)充。因?yàn)檫@類藥物是以胰島素非依賴性途徑發(fā)揮降糖作用，預(yù)示著這類藥物很容易和其他藥物合用。到2016年，預(yù)計(jì)第一個(gè)藥物上市4年后，對(duì)于特許經(jīng)營(yíng)總收入可達(dá)到14.13億美元（見(jiàn)圖7）。

圖7 SGLT-2抑制劑的銷售額Figure 7 Sales of SGLT-2 inhibitors

6 結(jié)論

2型糖尿病全球流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，更早和更多的聯(lián)合使用抗糖尿病產(chǎn)品，推動(dòng)了這個(gè)市場(chǎng)收入大規(guī)模的激增。預(yù)計(jì)全球范圍內(nèi)的糖尿病人群將激增，中期預(yù)測(cè)預(yù)示這種情形將持續(xù)增長(zhǎng)好幾年，注冊(cè)的重磅治療藥物創(chuàng)造的收入將很可觀。

然而，這個(gè)行業(yè)仍然面臨著許多挑戰(zhàn)。高調(diào)推出的的糖尿病產(chǎn)品的安全性問(wèn)題使得監(jiān)管部門對(duì)已有藥物和創(chuàng)新藥物的監(jiān)管更為嚴(yán)格。在未來(lái)產(chǎn)品申請(qǐng)上市需要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)研究，上市后再評(píng)價(jià)和監(jiān)查可能成為常規(guī)甚至是必須的要求。監(jiān)管環(huán)境的挑戰(zhàn)使創(chuàng)新面臨一些障礙。進(jìn)入市場(chǎng)的產(chǎn)品可能更少，有潛力的產(chǎn)品也因?yàn)橐瓿杀仨毜陌踩匝芯慷七t幾年上市。

糖尿病市場(chǎng)面臨的長(zhǎng)遠(yuǎn)挑戰(zhàn)將來(lái)自于仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)。新的生物仿制藥法規(guī)將推動(dòng)胰島素仿制藥對(duì)原研藥的競(jìng)爭(zhēng)，使其成為糖尿病市場(chǎng)收入的大軍。像諾和諾德、禮來(lái)、賽諾菲公司的一些領(lǐng)先的胰島素產(chǎn)品在未來(lái)幾年內(nèi)將失去專利保護(hù)。接下來(lái)上市的生物仿制藥可能會(huì)改寫(xiě)未來(lái)十年胰島素市場(chǎng)的藍(lán)圖。

第二部分：市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)

7 聚焦并購(gòu)案例

ThomsonReutersCortellis數(shù)據(jù)表明，在20世紀(jì)80年代后期，共促成了880項(xiàng)與糖尿病相關(guān)的交易。第2部分總結(jié)了一批重磅糖尿病藥物和極具潛力藥物的轉(zhuǎn)讓概況。其他值得關(guān)注的高成交額交易也會(huì)在這部分中進(jìn)行總結(jié)，以便讀者對(duì)糖尿病藥物市場(chǎng)有更清楚的認(rèn)識(shí)。

7.1 胰島素重磅產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓情況

通過(guò)研究胰島素產(chǎn)品中的重磅產(chǎn)品或預(yù)期重磅產(chǎn)品的交易環(huán)境后可發(fā)現(xiàn)，似乎相關(guān)的轉(zhuǎn)讓情況并不多。沒(méi)有藥品開(kāi)發(fā)或商業(yè)合作方面的交易，少數(shù)簽訂的幾筆交易也主要是側(cè)重于技術(shù)許可或是產(chǎn)品推廣。

糖尿病治療藥物的巨頭諾和諾德——諾和靈、諾和銳、Degludec、諾和平和DegludecPlus的研發(fā)者，似乎只有一項(xiàng)交易和胰島素產(chǎn)品有關(guān)。在2004年11月，諾和諾德同位于美國(guó)和波多黎各的美敦力公司簽訂了一項(xiàng)合同，共同開(kāi)發(fā)預(yù)填充胰島素裝置，包含諾和諾德的NovoLog/NovoRapid，并使用美敦力的外部胰島素泵Paradigm。此協(xié)議的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)并未披露。

賽諾菲——Insuman、Apidra和2010年銷量最高的重磅藥物來(lái)得時(shí)的研發(fā)公司，促成了一些與技術(shù)和專利相關(guān)的交易。為了解決諾和諾德于2000年4月提出的關(guān)于賽諾菲的產(chǎn)品侵害了諾和諾德的2個(gè)專利的訴訟，諾和諾德于2001年1月授予賽諾菲來(lái)得時(shí)的獨(dú)占權(quán)。和這些專利相關(guān)的訴訟都得到解決，同時(shí)諾和諾德收到這一年的預(yù)付款。賽諾菲在2008年4月和Ypsomed達(dá)成了供應(yīng)和生產(chǎn)方面的協(xié)議，應(yīng)用Ypsomed先進(jìn)的注射筆技術(shù)，用于來(lái)得時(shí)、Apidra和其他胰島素產(chǎn)品的給藥。此協(xié)議的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)并未披露。

禮來(lái)公司分別和Lupin和勃林格曼海姆（Boehringer Mannheim）公司簽訂了與優(yōu)泌林和優(yōu)泌樂(lè)產(chǎn)品相關(guān)的合作協(xié)議。最近的協(xié)議是在2011年7月同Lupin簽訂的協(xié)議，關(guān)于推廣和銷售禮來(lái)在印度的優(yōu)泌林產(chǎn)品，包括在印度和尼泊爾推廣優(yōu)泌林NPH、優(yōu)泌林R、優(yōu)泌林30/70、優(yōu)泌林50/50和HumapenErgoⅡ系統(tǒng)。禮來(lái)和勃林格曼海姆在1995年12月簽訂的協(xié)議包括世界范圍內(nèi)糖尿病管理項(xiàng)目的市場(chǎng)銷售，包括禮來(lái)的優(yōu)泌樂(lè)和勃林格曼海姆的血糖監(jiān)測(cè)儀。此協(xié)議的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)并未披露。

MannKind于2008年2月簽署了一項(xiàng)協(xié)議，在其吸入式胰島素產(chǎn)品Afrezza的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用Emisphere技術(shù)公司的二酮哌嗪技術(shù)。整個(gè)交易價(jià)值250萬(wàn)美元，包括150萬(wàn)美元的預(yù)付款和100萬(wàn)美元的里程碑付款。在2009年5月，由于美國(guó)FDA同意了MannKind的新藥申請(qǐng)，Emisphere收到了50萬(wàn)美元的里程碑付款。在2008年12月，MannKind還得到了一項(xiàng)在2009年3月31日前有效的選擇權(quán)，即將SemBioSys獨(dú)家的通過(guò)植物生產(chǎn)的重組人胰島素優(yōu)先用于Afrezza項(xiàng)目。SemBioSys將收入250萬(wàn)美元，包括MannKind以每股0.83美元購(gòu)買了240萬(wàn)股的股權(quán)投資。在2009年1月，SemBioSys從MannKind收到250萬(wàn)美元作為協(xié)議的一部分，以及SemBioSys的240萬(wàn)股份。2010年2月，MannKind報(bào)告稱，他們正在同潛在的合作商討論Afrezza的合作事宜。胰島素產(chǎn)品相關(guān)協(xié)議如表2所示。

表2 胰島素產(chǎn)品相關(guān)協(xié)議總結(jié)Table 2 Summary of agreements for insulin products

7.2 輝瑞的全球戰(zhàn)略意在獲得Biocon公司胰島素生物仿制藥產(chǎn)品的商業(yè)化運(yùn)作權(quán)

2010年10月，即輝瑞公司將DPP-4抑制劑戈格列汀撤市的同年，其簽訂了一項(xiàng)可能至少價(jià)值3.5億美元的協(xié)議，保證輝瑞在全球范圍內(nèi)享有Biocon胰島素和胰島素類似物生物仿制藥的獨(dú)家商業(yè)化運(yùn)作權(quán)。其中涉及到的胰島素類似物包括重組人胰島素、甘精胰島素、門冬胰島素和賴脯胰島素。輝瑞在德國(guó)、印度和馬來(lái)西亞與Biocon已有的授權(quán)商共享特權(quán)，主要在發(fā)展中國(guó)家。Biocon保留對(duì)產(chǎn)品的所有的發(fā)展和監(jiān)管權(quán)。根據(jù)協(xié)議融資部分的細(xì)則，Biocon將收到2億美元的預(yù)付款，同時(shí)將收到高達(dá)1.5億美元的發(fā)展和監(jiān)管里程碑付款，同時(shí)還有和輝瑞產(chǎn)品全球銷售額相關(guān)的款項(xiàng)。

7.3 值得關(guān)注的DPP-4抑制劑已確立的合作協(xié)議

默克公司的西他列汀正在進(jìn)行和健康投資相關(guān)的商業(yè)化活動(dòng)。在2004年11月相互特許的安排下，Ono制藥公司從默克公司獲得止吐藥止敏吐（Emend）在日本的獨(dú)家開(kāi)發(fā)權(quán)和商業(yè)化運(yùn)作權(quán)，以及捷諾維（Januvia）在日本的合作銷售權(quán)；Ono制藥授予默克公司注射用arundicacid的全球開(kāi)發(fā)權(quán)。默克同意付給Ono制藥公司啟動(dòng)資金、里程碑付款以及arundicacid基于銷售凈額的特許權(quán)使用費(fèi)。其他相互特許的財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)并未披露。

在西班牙，AlmirallProdesfarma在2008年11月獲得了捷諾維的銷售權(quán)，然后在2009年推出了新型降糖藥Janumet，它是西列他汀和口服降糖藥二甲雙胍的復(fù)方片劑。具體的財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)并未披露。在韓國(guó)，Daewoong制藥公司于2008年7月和默克公司達(dá)成研發(fā)協(xié)議，共同推廣捷諾維和默克公司的骨質(zhì)疏松治療藥物福美加（FosamaxPlus，阿侖膦酸鈉維生素D3片）。我國(guó)的先聲藥業(yè)在2011年7月和默克公司簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同建立合資公司，旨在加快中國(guó)地區(qū)心血管疾病和代謝性疾病的先進(jìn)治療手段的推進(jìn)。該協(xié)議覆蓋了2個(gè)公司的眾多藥物，包括捷諾維。具體財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)并未披露，并購(gòu)交易尚處于保密階段。

同默克和Almirall公司針對(duì)Janumet的交易一樣，默克公司在2009年7月從Depomed公司獲得某些和二甲雙胍緩釋制劑技術(shù)相關(guān)的專利的非獨(dú)家特許權(quán)，期望用于開(kāi)發(fā)固定劑量的聯(lián)合用藥劑型。Depomed將得到預(yù)付款1000萬(wàn)美元，以及里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。在2010年11月，默克公司按照合約付給Depomed公司250萬(wàn)美元的里程碑付款。

2003年11月，PPDDiscovery和Syrrx達(dá)成共同開(kāi)發(fā)DPP-4抑制劑的協(xié)議，包括阿格列汀。Syrrx公司收到2500萬(wàn)可兌換的股權(quán)投資，并可獲得里程碑付款。PPD主要負(fù)責(zé)Ⅱb期試驗(yàn)的大部分資金，此后的研發(fā)開(kāi)支和利潤(rùn)兩家公司平均分配。在2005年3月收購(gòu)Syrrx公司（成為TakedaSanDiego）后，武田制藥公司在同年7月獲得DPP-4抑制劑的特許權(quán)。PPD同意在美國(guó)和歐盟進(jìn)行Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)開(kāi)發(fā)，大約有1500萬(wàn)美元的預(yù)付款，以及里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。到2008年1月，據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示PPD將分別收到高達(dá)7050萬(wàn)美元研發(fā)相關(guān)的里程碑付款以及3300萬(wàn)美元的銷售相關(guān)的里程碑付款；并且該公司已收到1500萬(wàn)美元的阿格列?、笃谂R床試驗(yàn)里程碑付款。2008年2月，因FDA同意降糖藥的新藥申請(qǐng)又使得PPD得到額外的1500萬(wàn)美元里程碑付款。2008年9月，另有300萬(wàn)美元的里程碑付款來(lái)源于武田制藥的這個(gè)品種的新藥申請(qǐng)?jiān)谌毡就ㄟ^(guò)。2010年6月，PPD和Furiex制藥公司合作開(kāi)發(fā)該藥。據(jù)報(bào)道，只要美國(guó)FDA同意批準(zhǔn)阿格列汀的申請(qǐng)，F(xiàn)uriex將收到2500萬(wàn)美元的里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。那時(shí)，該藥在日本的銷售已經(jīng)促使Furiex從武田制藥得到特許權(quán)使用費(fèi)。

諾華的佳維樂(lè)擁有大量的推廣和市場(chǎng)并購(gòu)交易，包括于2010年11月和賽諾菲簽訂的在日本的合作促銷協(xié)議。UCB在2009年8月簽訂了一批降血壓藥物和降糖藥在德國(guó)的共同銷售協(xié)議，這其中包括佳維樂(lè)。韓國(guó)韓社制藥公司在2008年3月簽訂了一個(gè)關(guān)于佳維樂(lè)在韓國(guó)市場(chǎng)共同推廣的協(xié)議。上述所有協(xié)議的具體財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)并未披露。

百時(shí)美施貴寶的DPP-4抑制劑Onglyza在日本已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給大冢制藥，所有其他地區(qū)轉(zhuǎn)讓給了阿斯利康。大冢制藥在2006年12月以未知金額的預(yù)付款、里程碑付款和基于銷售額的支付款為交換，獲得該產(chǎn)品在日本的獨(dú)家研發(fā)和銷售權(quán)。百時(shí)美施貴寶保留了在日本的共同推廣權(quán)利。2007年1月，阿斯利康得到Onglyza和SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈在除日本以外所有地區(qū)的推廣權(quán)，該交易價(jià)值高達(dá)13.5億美元。表3總結(jié)了與DPP-4抑制劑相關(guān)的協(xié)議。

表3 DPP-4抑制劑相關(guān)的并購(gòu)協(xié)議Table 3 Summary of agreements for DPP-4 inhibitors

7.4 阿斯利康以13.5億美元的交易獲得百時(shí)美施貴寶的DPP-4抑制劑Onglyza和SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈的開(kāi)發(fā)權(quán)

糖尿病治療領(lǐng)域最大的交易之一是2007年1月阿斯利康同百時(shí)美施貴寶進(jìn)行的開(kāi)發(fā)DPP-4抑制劑Onglyza和SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈的交易。阿斯利康得到了這2個(gè)治療2型糖尿病的藥物的全世界范圍內(nèi)（除日本以外）的開(kāi)發(fā)權(quán)和商業(yè)化運(yùn)作權(quán)，價(jià)值高達(dá)13.5億美元。根據(jù)協(xié)議條款，百時(shí)美施貴寶將收到1億美元的預(yù)付款，6.5億美元的開(kāi)發(fā)和監(jiān)管里程碑付款，同時(shí)每個(gè)藥品還有3億美元的銷售里程碑付款。百時(shí)美施貴寶負(fù)責(zé)產(chǎn)品生產(chǎn)，阿斯利康提供2年的資金支持。進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化成本由兩家公司均攤，同時(shí)有開(kāi)發(fā)其他產(chǎn)品的選擇。至2007年12月，兩家公司共同開(kāi)發(fā)了KombiglyzeXR，即沙格列汀和二甲雙胍固定劑量的復(fù)方制劑。2008年12月，這個(gè)協(xié)議擴(kuò)展到包括日本地區(qū)的達(dá)格列凈。阿斯利康獨(dú)家負(fù)責(zé)達(dá)格列凈在日本的開(kāi)發(fā)和監(jiān)管活動(dòng)成本。同時(shí)，銷售成本和利潤(rùn)兩家公司平分。

7.5 GLP-1激動(dòng)劑諾和力的轉(zhuǎn)讓概況

諾和諾德的重磅GLP-1激動(dòng)劑——諾和力最先由麻省總醫(yī)院開(kāi)發(fā)。在1988年，Scios獨(dú)家注冊(cè)了GLP-1激動(dòng)劑的的使用權(quán)，并以未披露的金額從醫(yī)院購(gòu)買了專利。同年后期，Scios將GLP-1技術(shù)的獨(dú)家專利權(quán)轉(zhuǎn)讓給了輝瑞，于是輝瑞在支付了特許權(quán)使用費(fèi)的許可下，獲得了任意產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的獨(dú)家商業(yè)化運(yùn)作權(quán)。該協(xié)議在1994年4月經(jīng)過(guò)調(diào)整，修訂了與專利付費(fèi)、生產(chǎn)和銷售相關(guān)的條款。然而，在1996年5月，輝瑞終止了其專利，諾和諾德得到相關(guān)技術(shù)專利。

1996年9月，諾和諾德從Scios購(gòu)得一系列GLP-1激動(dòng)劑（包括諾和力）的專利、知識(shí)產(chǎn)權(quán)和技術(shù)工藝。根據(jù)協(xié)議的條款，Scios將收到預(yù)付款、里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。

1996年8月，TheraTech正在開(kāi)發(fā)一種GLP-1的口服透黏膜（transmucosal）制劑，隨后和Scios達(dá)成了協(xié)議。然而，在沃森實(shí)驗(yàn)室公司（WatsonLaboratories）收購(gòu)TheraTech之后，自1999年至今還沒(méi)有該制劑的最新研發(fā)進(jìn)展報(bào)道。諾和力相關(guān)的并購(gòu)協(xié)議如表4所示。

表4 諾和力相關(guān)的并購(gòu)協(xié)議Table 4 Summary of agreements for Victoza

7.6 Amilin 和禮來(lái)關(guān)于艾塞那肽GLP-1激動(dòng)劑百泌達(dá)和Bydureon的協(xié)議

艾塞那肽最初是JohnEng在1996年10月從希拉毒蜥（Gilamonsterlizard）的毒液中發(fā)現(xiàn)的。Amylin公司從JohnEng手中購(gòu)得艾塞那肽的獨(dú)家專利權(quán)。隨后，在2002年9月，Amylin公司和禮來(lái)進(jìn)行全球范圍的合作，共同進(jìn)行該化合物用于治療2型糖尿病的研發(fā)和商業(yè)化運(yùn)作。Amylin將收到至少8000萬(wàn)美元的不可退款的資金。若是研發(fā)取得顯著進(jìn)展（包括長(zhǎng)效緩釋劑型），資金支持將上升至8500萬(wàn)美元。如果將來(lái)該化合物能商業(yè)化，金額可能達(dá)到1.3億美元。禮來(lái)還將購(gòu)買Amylin價(jià)值3000萬(wàn)美元的普通股。由于完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，Amylin在2003年12月收到3500萬(wàn)美元的里程碑付款。禮來(lái)放棄將付款轉(zhuǎn)換為Amylin普通股的權(quán)利。一項(xiàng)在2型糖尿病患者中進(jìn)行、旨在比較百泌達(dá)和賽諾菲的甘精胰島素的實(shí)驗(yàn)獲得陽(yáng)性結(jié)果后，Amylin在2004年7月收到500萬(wàn)里程碑付款。由于分別在歐盟和日本成功上市，Amylin分別在2007年7月和2011年12月收到1500萬(wàn)美元和1000萬(wàn)美元的里程碑付款。

這幾家公司在2008年10月還簽訂了百泌達(dá)控釋制劑——Bydureon的補(bǔ)充協(xié)議。禮來(lái)將總共花費(fèi)1.25億美元用于支付Amylin在美國(guó)銷售的預(yù)付款和在美國(guó)以外地區(qū)的銷售成本。禮來(lái)公司還將提供給Amylin公司1.65億美元的信用額度，并對(duì)其總部設(shè)在美國(guó)俄亥俄州的西切斯特工廠的投資（據(jù)報(bào)道超過(guò)5億美元）報(bào)銷。由于Bydureon于2011年7月在歐盟成功上市，至同年9月Amylin已收到了禮來(lái)支付的1500萬(wàn)美元的里程碑付款。

然而，在2011年11月，公司發(fā)布消息，為了解決各方之間的未決訴訟，他們將終止百泌達(dá)和Bydureon的協(xié)議。2011年5月Amylin在美國(guó)對(duì)禮來(lái)公司提起訴訟，宣稱禮來(lái)公司同勃林格殷格翰公司簽訂的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品Tradjenta的商業(yè)化運(yùn)作協(xié)議違反了他們之間的一系列協(xié)議。與此同時(shí)，Amylin也在尋找對(duì)禮來(lái)公司初步的和永久性的禁令，主要是禁止禮來(lái)公司使用同樣的銷售力量去推廣這2個(gè)藥物。禮來(lái)公司駁回了指控，并打算捍衛(wèi)自己的地位。

2011年11月30日，禮來(lái)公司同意歸還Amylin公司這2個(gè)藥物在美國(guó)的專利，并在2013年結(jié)束前保留繼續(xù)銷售的權(quán)利。Amylin同意一次性付清禮來(lái)公司2.5億美元的預(yù)付款，還有艾塞那肽全球銷售凈利潤(rùn)15%的利潤(rùn)分成。至此，Amylin一共要付給禮來(lái)公司12億美元。此外，一旦FDA同意只需每月給藥1次的艾塞那肽混懸劑上市，Amylin還將支付給禮來(lái)1.5億美元的里程碑付款。

7.7 勃林格殷格翰和禮來(lái)的全世界糖尿病聯(lián)盟，并購(gòu)交易規(guī)模高達(dá)數(shù)十億

2011年1月，為了開(kāi)發(fā)和商業(yè)化運(yùn)作一些降糖藥（包括勃林格殷格翰的DPP-4抑制劑Tradjenta和SGLT-2抑制劑empagliflozin以及禮來(lái)的胰島素類似物L(fēng)Y-2605541和LY-2963016），勃林格殷格翰和禮來(lái)簽訂了一項(xiàng)價(jià)值20億美元的交叉特許協(xié)議。該協(xié)議的其中一項(xiàng)是共同開(kāi)發(fā)和銷售禮來(lái)公司用于治療慢性腎?。òㄌ悄虿∧I?。┑腶nti-TGF-betamAb。勃林格殷格翰收到一次性支付的3億歐元（約4.08億美元）的啟動(dòng)資金。一旦藥物獲得許可，將有資格獲得總計(jì)達(dá)6.25億歐元（約8.5億美元）的里程碑付款。如果禮來(lái)公司的胰島素類似物研發(fā)取得重大進(jìn)展，禮來(lái)公司將得到總計(jì)達(dá)6.5億美元的里程碑付款。如果勃林格殷格翰決定將禮來(lái)公司的抗TGF-β單克隆抗體推入Ⅲ期臨床，禮來(lái)公司可以得到5.25億里程碑付款。合作團(tuán)隊(duì)將一起承擔(dān)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化運(yùn)作的成本，共享產(chǎn)品在成功獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)后所得的總利潤(rùn)。這些公司將有資格得到基于每家公司對(duì)于產(chǎn)品銷售的貢獻(xiàn)而分配的潛在的盈利。

8 結(jié)論

顯然，諾和諾德在重磅藥物的開(kāi)發(fā)和許可以及重大疾病的治療中起到了非常重要的作用。2010年僅其胰島素產(chǎn)品的銷售額就高達(dá)68.51億美元，該公司憑借產(chǎn)品的銷售額成為胰島素市場(chǎng)的領(lǐng)跑者。該公司還開(kāi)發(fā)了Degludec和“重磅炸彈”藥物GLP-1激動(dòng)劑諾和力。其他巨頭企業(yè)包括賽諾菲，其主打產(chǎn)品包括來(lái)得時(shí)，一個(gè)在2010年引領(lǐng)胰島素銷量的產(chǎn)品；禮來(lái)制藥，開(kāi)發(fā)了“重磅炸彈”藥物優(yōu)泌林和優(yōu)泌樂(lè)，也重新開(kāi)發(fā)了GLP-1激動(dòng)劑百泌達(dá)和Bydureon，其權(quán)利回歸到原研機(jī)構(gòu)Amylin作為訴訟解決辦法的一部分；百時(shí)美施貴寶的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品包括Onglyza、達(dá)格列凈、Tradjenta和empagliflozin，它們與湯森路透Cortellis糖尿病治療產(chǎn)品交易榜上的前兩名均有關(guān)聯(lián)，這2項(xiàng)并購(gòu)的交易額均遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)10億美元。

顯而易見(jiàn)，轉(zhuǎn)讓交易僅限于最受關(guān)注的胰島素產(chǎn)品。然而，由于一些有潛力的DPP-4抑制劑和GLP-1激動(dòng)劑產(chǎn)品的存在，交易呈現(xiàn)出相當(dāng)不同的狀態(tài)。當(dāng)中的許多產(chǎn)品與開(kāi)發(fā)和商業(yè)化運(yùn)作交易相關(guān)。此外，在湯森路透Cortellis上的交易包括很多和糖尿病治療相關(guān)的價(jià)值至少5億美元的協(xié)議，這表明了該治療領(lǐng)域的價(jià)值以及投資和發(fā)展的機(jī)遇。

翻譯：南京市鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部肖青青

中國(guó)藥科大學(xué)楊臻崢

Spotlight on Antidiabetic Drugs

Thomson Reuters

The diabetes market is currently one of the biggest value and fastest growing in the pharma industry, fueled by the vast number of patients needing pharmaceutical intervention to control their disease. Since the discovery of insulin, the industry has developed a raft of multibillion dollar-selling drugs to treat the disease. The future explosion in patient number predicted by the World Health Organization (WHO), as the global population leads a more sedentary lifestyle, offers ample opportunity for the development of new blockbuster antidiabetic agents. Driven by these newproducts,aswellasentrenchedinsulinanalogs,thevalueofthemarketisforecasttoalmostdoubleinthenextfveyears.Thisreviewlooksatcurrent market dynamics and the effect that an increasingly hostile regulatory environment is having on product development. While novel drugs face increased scrutiny by the national regulatory agencies, legislation allowing the development of insulin biosimilars is just around the corner and may shape the diabetes market beyond recognition in the long term. In this review,we discuss the key challenges in bringing insulin generics to the market, and evaluate the magnitude of the threat.

diabetes; new drug research and development; deal; insulin; oral antidiabetics; GLP-1 agonist; SGLT-2 inhibitor

R977.15

A

1001-5094(2014)09-0686-13