李 穎（綜述） 馬 林（審校）

腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型的構(gòu)建和MRI研究進(jìn)展

李 穎（綜述） 馬 林（審校）

腦腫瘤；神經(jīng)膠質(zhì)瘤；腫瘤，實(shí)驗(yàn)性；磁共振成像；疾病模型，動(dòng)物；大鼠，Wistar；綜述

膠質(zhì)瘤是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤，是最常見的腦內(nèi)原發(fā)腫瘤之一，早期難以發(fā)現(xiàn)，惡性膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，手術(shù)切除容易復(fù)發(fā)，某些類型的膠質(zhì)瘤對(duì)放療不敏感，對(duì)化療產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象[1,2]，惡性膠質(zhì)瘤患者中位生存期仍短于1年[3]，預(yù)后較差。因此，對(duì)于膠質(zhì)瘤的診斷和治療仍然是一個(gè)難題。人腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型的構(gòu)建對(duì)探討腦腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制和促進(jìn)臨床研究深入發(fā)展至關(guān)重要，而MRI為腦膠質(zhì)瘤模型的評(píng)價(jià)和相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的定量、定性分析提供了可靠的方法。

1 膠質(zhì)瘤模型的研究概況

膠質(zhì)瘤模型的建立一般需符合以下條件：①腫瘤的生長特性與人腦惡性膠質(zhì)瘤的生長特性相近，并且是膠質(zhì)源性的腫瘤細(xì)胞；②實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)濟(jì)，模型制作簡單，支持大規(guī)模實(shí)驗(yàn)；③腫瘤生長較迅速，模型制作時(shí)間短，生存期可標(biāo)準(zhǔn)化；④對(duì)治療的反應(yīng)與人膠質(zhì)瘤相似[4]。目前國際公認(rèn)的常用于制作膠質(zhì)瘤模型的動(dòng)物主要有Wistar大鼠、SD大鼠、裸鼠等[5]。目前常見的鼠膠質(zhì)瘤模型包括誘發(fā)模型、移植模型和轉(zhuǎn)基因模型。

1.1 誘發(fā)模型 誘發(fā)模型包括病毒誘發(fā)模型和化學(xué)誘發(fā)模型，是通過病毒或化學(xué)等外部因素誘發(fā)膠質(zhì)瘤形成，對(duì)于腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究有一定的幫助。病毒誘發(fā)模型由腺病毒等誘發(fā)，操作復(fù)雜，成本高，周期較長，應(yīng)用相對(duì)較少。最早的化學(xué)誘導(dǎo)模型是1939年Seligman等利用甲基膽蒽制成丸劑植入小鼠腦內(nèi)，誘發(fā)出腦膠質(zhì)瘤和肉瘤[6]。烷化劑尤其是甲基亞硝基脲和乙基亞硝基脲有很高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤誘發(fā)率，至今還在運(yùn)用的C6、9L和P949等膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型均是用上述類似的方法誘導(dǎo)的[6,7]。

1.2 移植模型 移植瘤模型主要分為實(shí)體瘤接種和細(xì)胞系接種。根據(jù)接種部位的不同又分為皮下接種和原位接種。實(shí)體瘤接種主要包括小塊組織接種法和組織漿接種法，成瘤率低，盡管操作簡單，但是定位粗糙，無法進(jìn)行定量實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞系接種相對(duì)常見，比較成熟的細(xì)胞系包括C6、9L、CNS-1等。原位接種的位置一般在額葉或尾狀核區(qū)的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，其中最常見的原位移植模型是C6膠質(zhì)瘤模型，接種于皮下的膠質(zhì)瘤模型主要接種對(duì)象是免疫缺陷動(dòng)物，包括裸鼠和SCID小鼠，是把人腦膠質(zhì)瘤體外細(xì)胞系移植到免疫缺陷小鼠，與人膠質(zhì)瘤的同源性較好，但是由于移植瘤的異位生長，對(duì)研究膠質(zhì)瘤在腦內(nèi)的生物學(xué)特性有一定的局限性[8]。

大鼠C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞系是經(jīng)N2亞硝基甲脲誘發(fā)的大鼠腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，細(xì)胞腦內(nèi)種植可以產(chǎn)生與N2亞硝基甲脲直接誘導(dǎo)相似的生物學(xué)特性，具有無限傳代的優(yōu)點(diǎn)。目前大鼠腦C6膠質(zhì)瘤模型通常采用立體定向技術(shù)定位于大鼠尾狀核，此種方法操作簡便，可重復(fù)性好，成瘤周期短，成瘤率高，所建模型穩(wěn)定性和可靠性好，病理學(xué)特點(diǎn)接近人腦膠質(zhì)瘤，是一種較為理想的膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型[9]。Wistar大鼠大腦皮層腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型的腫瘤性狀更接近于人，而SD大鼠的腫瘤生物學(xué)性狀類似轉(zhuǎn)移瘤，且有自愈傾向，穩(wěn)定性較差。雌、孕激素能夠影響腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生[10]，因此一般選用雄性Wistar大鼠作為腦膠質(zhì)瘤模型制作的接種對(duì)象。

大鼠C6膠質(zhì)瘤肉眼觀察可見腫瘤與腦組織分界較為清晰，呈魚肉狀，周圍腦組織腫脹，中線受壓向?qū)?cè)移位，切面可見腫瘤內(nèi)出血和壞死。常規(guī)HE染色發(fā)現(xiàn)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞核分裂象顯著，呈浸潤性生長，與正常組織分界不清，腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)壞死灶，壞死灶與腫瘤細(xì)胞相間分布，見圖1。C6腦膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為、影像學(xué)特征、組織病理及免疫組化特點(diǎn)與人腦膠質(zhì)瘤相似，能夠較好地用于腦膠質(zhì)瘤的相關(guān)研究。但膠質(zhì)瘤細(xì)胞來源于大鼠，與人膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性不完全一致，并且在免疫治療研究中存在缺陷[11]。

圖1 雄性Wistar大鼠C6膠質(zhì)瘤大體標(biāo)本示右側(cè)尾狀核可見類圓形腫瘤，與腦實(shí)質(zhì)分界清晰，呈魚肉狀，周圍可見水腫區(qū)，中線向?qū)?cè)移位（A）；C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞呈浸潤性生長，核分裂象顯著（HE, ×400, B）

1.3 轉(zhuǎn)基因模型 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型是通過基因工程將外源性基因?qū)胨拗魅旧w基因組內(nèi)，使外源性基因在動(dòng)物體內(nèi)得以表達(dá)。轉(zhuǎn)基因膠質(zhì)瘤模型具有分子病因?qū)W研究價(jià)值，對(duì)研究腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)生機(jī)制有重要作用。然而其在模型制備方面有較高的技術(shù)要求，成本高，耗時(shí)相對(duì)較長。已知的轉(zhuǎn)基因模型有通過轉(zhuǎn)導(dǎo)病毒癌基因制備的轉(zhuǎn)基因星形細(xì)胞瘤模型、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型等。隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)的不斷發(fā)展，必將有更多的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物膠質(zhì)瘤模型問世。

2 MRI在動(dòng)物膠質(zhì)瘤模型中的應(yīng)用

2.1 MRI應(yīng)用于動(dòng)物膠質(zhì)瘤模型的發(fā)展概況 影像技術(shù)應(yīng)用于鼠膠質(zhì)瘤模型之前，鼠膠質(zhì)瘤的研究主要采取離體方式，需要處死動(dòng)物，工作量大，測量誤差大，重復(fù)性差，而且難以動(dòng)態(tài)觀察腫瘤的變化。隨著MRI等影像技術(shù)的發(fā)展和動(dòng)物模型成像技術(shù)的逐漸成熟，MRI檢查能夠在體觀察鼠腦膠質(zhì)瘤的生長和變化，研究其對(duì)各種因素的反應(yīng)，對(duì)于研究腫瘤的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等都有重要意義。

由于膠質(zhì)瘤模型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一般為大鼠、小鼠，對(duì)于MRI的成像清晰度、信噪比均有較高的要求，所以目前應(yīng)用膠質(zhì)瘤模型研究的MRI儀通常具有較高的場強(qiáng)，如3.0T MRI儀和4.7T、7.0T動(dòng)物MRI儀，通常采用小視野的線圈如腕線圈、小型膝關(guān)節(jié)線圈或?qū)Ｓ脛?dòng)物線圈。專用小動(dòng)物線圈費(fèi)用昂貴，難以普及。腕線圈、小型膝關(guān)節(jié)線圈則較為常見，簡單易得，但是專用動(dòng)物線圈能達(dá)到更好的成像效果[12]。4.7T、7.0T MRI主要應(yīng)用于大鼠、小鼠等小型動(dòng)物，具有圖像清晰、信噪比高、成像穩(wěn)定等優(yōu)勢[13]，但實(shí)驗(yàn)成本較高，目前國內(nèi)引進(jìn)的數(shù)量極少，在成像技術(shù)等方面還不夠成熟，有待進(jìn)一步探索。目前3.0T MRI應(yīng)用于膠質(zhì)瘤模型的檢測最為多見，配合小視野線圈或?qū)Ｓ脛?dòng)物線圈也能取得較好的成像效果[14,15]。

2.2 膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型的MRI表現(xiàn) MRI可以幫助確定膠質(zhì)瘤模型的建立，并能從體積變化、形態(tài)學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)等方面為研究提供幫助，MRI對(duì)于膠質(zhì)瘤模型的常用檢查方法包括常規(guī)平掃和增強(qiáng)掃描、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、MRI波譜技術(shù)（MRS）、灌注加權(quán)成像（PWI）和三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記（3D-ASL）等。

2.2.1 MRI常規(guī)掃描 平掃腫瘤多呈類圓形或橢圓形，T1WI對(duì)腫瘤顯示欠佳，多呈等或稍長T1信號(hào)，邊界不清，T2WI呈高信號(hào)。腫瘤呈浸潤性生長，壓迫同側(cè)腦室，中線結(jié)構(gòu)向?qū)?cè)移位。瘤周可見水腫，呈更高信號(hào)，與人腦膠質(zhì)瘤信號(hào)變化相仿。因此，T2WI更容易鑒別腦組織、腫瘤組織和水腫。T1WI釓噴替酸葡甲胺增強(qiáng)掃描腫瘤早期呈明顯均勻強(qiáng)化，隨著腫瘤增大，逐漸出現(xiàn)壞死等現(xiàn)象。T1WI增強(qiáng)掃描有利于測量腫瘤的體積，見圖2。Blanchard等[16]利用MRI和HE染色對(duì)F98鼠腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行測量，認(rèn)為增強(qiáng)T1WI及HE染色測量結(jié)果無顯著差異。張冬等[17]認(rèn)為，增強(qiáng)T1WI和HE染色測量結(jié)果呈線性正相關(guān)，表明增強(qiáng)T1WI測量的腫瘤體積具有較高的準(zhǔn)確性。容積成像掃描序列T1-3D-FSPGR和后處理軟件的聯(lián)合應(yīng)用，可以直接得到腫瘤體積，使體積測量更為精確[18]。MRI在體的測量結(jié)果可以真實(shí)地反映腫瘤大小，更加適用于進(jìn)行縱向研究如腫瘤動(dòng)物模型的生長觀察和藥物治療效果評(píng)價(jià)，是目前應(yīng)用最多的MRI序列。

圖2 雄性Wistar大鼠C6膠質(zhì)瘤模型。大鼠右側(cè)尾狀核區(qū)見類圓形長T2為主的異常信號(hào)（箭），邊界較清晰，周圍可見輕微水腫（A）；增強(qiáng)掃描右側(cè)尾狀核區(qū)可見橢圓形異常強(qiáng)化（箭），信號(hào)尚均勻，腫瘤邊界清晰（B）

2.2.2 DWI DWI可以顯示病變的微觀結(jié)構(gòu)變化，是目前唯一能在活體上進(jìn)行分子擴(kuò)散測量與成像的技術(shù)。人腦內(nèi)膠質(zhì)瘤的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值與細(xì)胞密度之間具有高度負(fù)相關(guān)性[19]。大鼠腦膠質(zhì)瘤DWI表現(xiàn)與病理改變一致，ADC值隨著生存期的改變發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。鼠膠質(zhì)瘤HE染色觀察，初期腫瘤細(xì)胞異型性明顯，數(shù)目較多，但腫瘤細(xì)胞間隙稍寬，故DWI通常表現(xiàn)為稍高信號(hào)（圖3），ADC值下降不明顯，隨著腫瘤生長，細(xì)胞數(shù)越密實(shí)，ADC值下降越明顯。ADC值越低，往往代表腫瘤惡性程度越高。后期腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)出血、壞死等，水分子擴(kuò)散能力增加，DWI表現(xiàn)為中心不均勻信號(hào)減低，ADC值又逐漸升高。因此，采用DWI進(jìn)行定性和定量研究，有助于了解膠質(zhì)瘤模型的病理分級(jí)和腫瘤組成成分，并且為MRI研究該腫瘤模型的動(dòng)態(tài)變化提供思路。

圖3 雄性Wistar大鼠C6膠質(zhì)瘤模型。腫瘤移植后第7天，DWI示大鼠右側(cè)尾狀核區(qū)呈類圓形高信號(hào)（箭，A）；ADC圖示腫瘤區(qū)ADC值略低于對(duì)側(cè)正常腦組織，1為腫瘤區(qū)域，2為對(duì)側(cè)正常組織（B）

2.2.3 DTI DTI是以擴(kuò)散加權(quán)成像為基礎(chǔ)發(fā)展起來的一種成像方法，它借助水分子擴(kuò)散的方向信息，定性、定量分析神經(jīng)纖維的細(xì)微變化，直觀地顯示腦腫瘤與白質(zhì)纖維束之間的關(guān)系。目前DTI研究分為2個(gè)方向：一是擴(kuò)散張量纖維束示蹤成像（diffusion tensor tractography, DTT），二是定量研究。DTI可以在活體內(nèi)評(píng)價(jià)大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)，顯示腦白質(zhì)纖維束的三維空間結(jié)構(gòu)及其與腫瘤之間的關(guān)系。定量研究中DTI的主要參數(shù)有各向異性分?jǐn)?shù)（FA）、相對(duì)各向異性、ADC、平均擴(kuò)散率等，其中FA值最常用，它表示各向異性成分與整個(gè)擴(kuò)散張量之比，其值為0～1，0代表完全各向同性擴(kuò)散，1則代表完全各向異性擴(kuò)散[20]。DTT圖和FA圖聯(lián)合使用可以顯示纖維束的變形、移位、浸潤和中斷。

在大腦膠質(zhì)瘤模型研究中，DTI主要有3個(gè)方面的作用：第一，可以幫助區(qū)分膠質(zhì)瘤與腫瘤周邊的正常組織。多項(xiàng)研究表明，DTI可以幫助判斷對(duì)周圍白質(zhì)的浸潤程度[21,22]，由于腫瘤病變組織內(nèi)軸突排列異常，腫瘤細(xì)胞微結(jié)構(gòu)破壞及侵襲作用可以導(dǎo)致神經(jīng)纖維髓鞘結(jié)構(gòu)丟失，引起FA值降低[23]。FA值可以幫助判斷膠質(zhì)瘤的惡性程度。第二，通過后處理軟件，重建大腦的白質(zhì)纖維束，顯示腫瘤與毗鄰的皮質(zhì)纖維束之間的關(guān)系，明確腫瘤對(duì)白質(zhì)纖維束的損害程度。Jain等[24]在大鼠C6膠質(zhì)瘤模型中成功重建了胼胝體、運(yùn)動(dòng)區(qū)和扣帶回的纖維束，清晰地顯示了膠質(zhì)瘤引起的白質(zhì)纖維束移位、中斷和破壞，見圖4。第三，DTI可以幫助鑒別膠質(zhì)瘤模型的腫瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死[25]。

2.2.4 MRS MRS是目前唯一無創(chuàng)傷地顯示組織代謝、生化變化、化合物分析的影像學(xué)方法，對(duì)于膠質(zhì)瘤的定性診斷、腫瘤成分的定性和定量檢測、生存期預(yù)測及膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放療反應(yīng)的鑒別等方面都起著十分重要的作用。大鼠腦C6膠質(zhì)瘤模型在MRS上的表現(xiàn)與人腦膠質(zhì)瘤極為相似，常用來作為研究動(dòng)物膠質(zhì)瘤MRS的模型。大鼠C6膠質(zhì)瘤模型MRS常表現(xiàn)為膽堿（Cho）升高，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）降低，Cho/Cr、Cho/NAA明顯升高，NAA/Cr降低[26]，可以出現(xiàn)lac峰和Lip峰，lac峰的出現(xiàn)可能與腫瘤內(nèi)部缺氧產(chǎn)生乳酸有關(guān)，Lip峰的出現(xiàn)提示壞死，代表膠質(zhì)瘤的惡性程度較高。與臨床MRI波譜相比，動(dòng)物MRI波譜成像需要更高的技術(shù)要求和成像條件，除設(shè)定合適的成像參數(shù)外，體素位置的選擇和飽和帶的設(shè)立也至關(guān)重要，動(dòng)物專用線圈及高場強(qiáng)MRI可以幫助穩(wěn)定波譜基線，得到更為清晰可靠的波譜圖像。

圖4 雄性Wistar大鼠C6膠質(zhì)瘤模型，腫瘤移植后第7天。DWI示右側(cè)尾狀核區(qū)呈類圓形高信號(hào)（A）；FA圖示右側(cè)尾狀核腫瘤區(qū)FA值明顯低于對(duì)側(cè)正常腦組織（B）；DTT圖示右側(cè)尾狀核區(qū)白質(zhì)纖維束缺損、中斷，左側(cè)白質(zhì)纖維束略向左側(cè)移位（箭，C）。1為腫瘤

2.2.5 MR灌注成像 目前主要應(yīng)用于灌注成像的方法為PWI和3D-ASL。與PWI相比，3D-ASL操作簡便，但空間分辨率略低，對(duì)于動(dòng)物模型的小病灶定位及定量分析不夠準(zhǔn)確。常用的判斷指標(biāo)有：局部腦血容量（rCBV），反映組織內(nèi)毛細(xì)血管和大血管床容積；局部腦血流量（rCBF），反映組織內(nèi)的血流速度；平均通過時(shí)間（MTT），反映對(duì)比劑通過某一區(qū)域的平均時(shí)間。動(dòng)物模型的膠質(zhì)瘤血管生成以比正常腦組織更高的血管密度和更大的血管管腔為病理學(xué)特征，引起腫瘤內(nèi)的血容量增加。膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型早期的灌注曲線明顯較對(duì)側(cè)正常腦組織灌注曲線高，血容量明顯增加，表現(xiàn)為明顯的高灌注[27]。隨著晚期壞死和囊變的出現(xiàn)，壞死及囊變區(qū)域rCBV明顯減低。

3 總結(jié)

建立穩(wěn)定可靠的膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型是進(jìn)行各種膠質(zhì)瘤相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)，膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型對(duì)于研究膠質(zhì)瘤的發(fā)生機(jī)制、生物學(xué)行為、治療方法及療效評(píng)價(jià)等有重要意義。根據(jù)研究目的不同，選用相應(yīng)適合的膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型更利于研究的順利進(jìn)行。飛速發(fā)展的MRI檢查技術(shù)應(yīng)用于膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型，為膠質(zhì)瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提供了更多可能，同時(shí)也為人類攻克膠質(zhì)瘤等疾病做出了巨大貢獻(xiàn)。

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2014-03-19

2014-04-28

（責(zé)任編輯 張春輝）

解放軍總醫(yī)院放射科 北京 100853

馬 林 E-mail: cjr.malin@vip.163.com

10.3969/j.issn.1005-5185.2014.05.019