于瑞杰，王 鋒綜述，汪俊軍審校

0 引 言

大量證據(jù)顯示出生時(shí)體型較小的個(gè)體與其成人期疾病如心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)的發(fā)生有關(guān)［1－2］。宮內(nèi)或出生后異常的生長(zhǎng)模式可增加成人期代謝紊亂和疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性［3－5］。在生命早期即胎兒期、嬰幼兒期及兒童期的成長(zhǎng)過(guò)程中，不良的生長(zhǎng)環(huán)境可使機(jī)體自身代謝和器官組織結(jié)構(gòu)發(fā)生適應(yīng)性調(diào)節(jié)，即最優(yōu)化地利用有限的營(yíng)養(yǎng)供給保證生存，重新分配營(yíng)養(yǎng)以滿足重要生命器官如腦發(fā)育。如果不良因素得不到及時(shí)糾正，這種適應(yīng)性調(diào)節(jié)將導(dǎo)致包括肝、胰腺等組織和器官結(jié)構(gòu)發(fā)生永久性改變，進(jìn)而促使成人期疾病的發(fā)生［6］。這一“程序化”的改變可被諸多后天環(huán)境因素放大，從而加速成人期疾病的發(fā)展過(guò)程。

目前生命早期生長(zhǎng)狀況與心血管危險(xiǎn)因素如高血糖［7］、血脂異常［8－9］等之間的相關(guān)性大多通過(guò)檢測(cè)空腹?fàn)顟B(tài)下各指標(biāo)的變化進(jìn)行研究。然而，近年研究表明生命早期生長(zhǎng)狀況與空腹血脂水平相關(guān)性不大［8－9］，而餐后血脂和血糖水平的升高可作為CVD 的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子［10－13］。因此，餐后代謝指標(biāo)水平的變化能夠部分解釋生命早期生長(zhǎng)狀況與成人期疾病的關(guān)系。文中就生命早期生長(zhǎng)狀況對(duì)餐后血糖、胰島素、血脂和炎癥反應(yīng)及成人期疾病的影響進(jìn)行綜述，旨在為進(jìn)一步揭示生命早期生長(zhǎng)狀況與成人期疾病相關(guān)性的機(jī)制提供思路。

1 生命早期生長(zhǎng)狀況與成人期餐后血糖、胰島素和血脂反應(yīng)

目前對(duì)于生命早期生長(zhǎng)狀況與成人期代謝疾病危險(xiǎn)因素相關(guān)性的研究較多，而其中有關(guān)生命早期生長(zhǎng)狀況是否影響成人期餐后代謝的研究才剛涉及。Perala等［14］研究了生命早期生長(zhǎng)狀況對(duì)餐后4 h反應(yīng)的影響，餐后反應(yīng)表現(xiàn)為餐后各代謝指標(biāo)水平較餐前的變化值，用曲線下面積增值(incremental area under the curve，IAUC)表示。此研究將人群分為2組，即出生時(shí)體型較小、早期生長(zhǎng)緩慢的超重成人與對(duì)照組為出生時(shí)體型、早期生長(zhǎng)正常的超重成人;結(jié)果顯示前者空腹血糖、胰島素、三酰甘油(triglyceride，TG)和游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)濃度無(wú)明顯改變，而餐后 TG-IAUC增加約30%，胰島素-IAUC和胰島素血糖比率明顯升高，F(xiàn)FA和血糖濃度無(wú)明顯變化，最近的研究結(jié)果亦支持上述結(jié)論［15］。Schou 等［16］也證實(shí)了出生體重對(duì)餐后血糖和胰島素反應(yīng)的影響，將成年體重正常人群分為低出生體重組(出生體重＜3.01 kg，n=24)和正常出生體重組(出生體重3.39～4.30 kg，n=25)，結(jié)果顯示，低出生體重組的空腹血糖升高、胰島素水平無(wú)明顯變化，而餐后195 min血糖和胰島素的IAUC明顯升高。上述研究提示低出生體重兒成年后具胰島素抵抗(insulin resistance，IR)傾向。

Kensara等［17］將成年健康人群分成低出生體重組(出生體重＜3.23kg，n=16)和高出生體重組(出生體重＞3.89kg，n=13)來(lái)研究出生體重對(duì)餐后反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，2組人群餐后6 h血糖、TG和FFA反應(yīng)無(wú)明顯變化，與其他研究結(jié)果相反［18］。Byrne等［19］對(duì)57例成人進(jìn)行出生體重對(duì)餐后TG和FFA反應(yīng)影響的研究。他們根據(jù)出生體重分為3層:＜3.1 kg，3.1～4.1 kg，＞4.1 kg。又根據(jù)有無(wú)吸煙分成吸煙組和非吸煙組，中等體型組為對(duì)照組。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，低出生體重組的餐后TG和FFA水平均有輕微的升高，各體重組之間無(wú)明顯差異，提示出生體重對(duì)餐后TG和FFA反應(yīng)無(wú)明顯影響。此外，吸煙組較非吸煙組的餐后TG和FFA反應(yīng)均無(wú)明顯變化。然而，Lopez-Miranda等［20］發(fā)現(xiàn)吸煙組的餐后TG反應(yīng)比非吸煙組增加50%，故在餐后脂代謝研究中，排除吸煙因素仍是有必要的。

上述研究結(jié)果不一致，其主要原因可能是各實(shí)驗(yàn)組設(shè)計(jì)方案及研究重點(diǎn)不同，如有的側(cè)重于出生體重對(duì)餐后代謝的影響［16－17，19］，而有的研究更看重研究對(duì)象的出生體型及嬰兒期的生長(zhǎng)速度［14］。此外，生命早期生長(zhǎng)狀況對(duì)疾病危險(xiǎn)因素的影響程度不同，如嬰兒期生長(zhǎng)緩慢較低出生體重與成人期空腹TG濃度的相關(guān)性更大?？傊缙谏L(zhǎng)狀況能夠影響成人期餐后胰島素和TG水平的變化，且對(duì)餐后代謝有長(zhǎng)期效應(yīng)。

2 生命早期生長(zhǎng)狀況與成人期餐后炎癥反應(yīng)

研究已證實(shí)機(jī)體餐后處于促炎狀態(tài)［21］。目前餐后炎癥主要通過(guò)檢測(cè)炎癥標(biāo)志物如急性時(shí)相蛋白、細(xì)胞因子等的變化進(jìn)行定量。Tzoulaki等［22］對(duì)5840名芬蘭人進(jìn)行長(zhǎng)期的流行病學(xué)隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，出生體重每減少1 kg，成年后C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平升高16%;出生身高每降低10 cm，CRP水平升高21%;出生時(shí)體重指數(shù)(body mass index，BMI)每降低 1 kg/m3，CRP 水平升高24%。此結(jié)果表明胎兒期的生長(zhǎng)受損可通過(guò)增加CRP水平來(lái)激活炎癥反應(yīng)通路，進(jìn)而引起成人期輕度炎癥。另一項(xiàng)有關(guān)出生隊(duì)列隨訪的研究也支持上述結(jié)論，出生時(shí)和嬰兒期的BMI與成年后高敏CRP水平呈負(fù)相關(guān)［23］。上述研究結(jié)果提示生命早期生長(zhǎng)受損可能通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)來(lái)參與成年后CVD的發(fā)生、發(fā)展。Perala等［24］研究了生命早期生長(zhǎng)狀況對(duì)餐后炎癥反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，與出生時(shí)體型、早期生長(zhǎng)正常的超重成人相比，出生時(shí)體型較小、早期生長(zhǎng)緩慢的超重成人的空腹白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平無(wú)明顯變化，餐后三者水平均升高，但由其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的2 h和4 h IAUC無(wú)明顯差異。上述結(jié)果表明生命早期生長(zhǎng)狀況與炎癥之間的相互作用并不是由餐后炎癥反應(yīng)來(lái)介導(dǎo)。

3 生命早期生長(zhǎng)狀況與胰島素敏感性的改變

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究集中于對(duì)生命早期生長(zhǎng)狀況與口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中葡萄糖和胰島素水平之間的探討，研究顯示低出生體重與成人期葡萄糖調(diào)節(jié)功能受損密切相關(guān)，且與IR有關(guān)［25］。因此，有學(xué)者猜測(cè)生命早期生長(zhǎng)狀況可能通過(guò)作用于胰島β細(xì)胞來(lái)影響胰島素的分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示孕期低蛋白或低能量飲食的母鼠所產(chǎn)仔鼠，其胰島β細(xì)胞群數(shù)量明顯低于正常對(duì)照組［26］，但在人類口服/靜脈注射葡糖糖耐量試驗(yàn)或高血糖測(cè)試試驗(yàn)中，低出生體重兒成年后胰島素的分泌并未明顯減少。另有證據(jù)表明低出生體重對(duì)成年后腸促胰島素的分泌或胰島β細(xì)胞的活化無(wú)明顯作用［16］。上述結(jié)果提示生命早期生長(zhǎng)狀況主要影響胰島素的敏感性而非其分泌作用。

大量流行病學(xué)的調(diào)查顯示出生時(shí)或嬰兒期體型瘦小與胰島素敏感性的下降有關(guān)［27］，且后者由胰島素敏感組織如骨骼肌的多發(fā)性畸形造成。研究已證實(shí)出生時(shí)或幼童時(shí)期瘦小的個(gè)體肌肉質(zhì)量大幅度下降［28］，且存在肌肉結(jié)構(gòu)和功能的異常［29］。宮內(nèi)生長(zhǎng)受損可通過(guò)促進(jìn)異常脂肪蓄積使胎兒脂肪組織發(fā)育發(fā)生永久性的改變，進(jìn)而影響脂肪組織的功能，最終導(dǎo)致IR的發(fā)生［30］。

4 生命早期生長(zhǎng)狀況、餐后反應(yīng)與成人期疾病的關(guān)系

生命早期生長(zhǎng)狀況能夠影響成人期餐后代謝，主要?dú)w于生命早期所處的不良生長(zhǎng)環(huán)境造成的肝功能異常，即“肝臟程序化”。肝是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵器官，肝生長(zhǎng)的改變使脂質(zhì)代謝發(fā)生永久性的變化，從而引起餐后TG反應(yīng)的升高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)孕期營(yíng)養(yǎng)不良可影響出生時(shí)肝的大小并能改變肝的微結(jié)構(gòu)，還可影響肝對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用［31－32］。流行病學(xué)的研究也支持上述結(jié)論，提示成人期餐后脂質(zhì)代謝的異常與宮內(nèi)肝生長(zhǎng)緩慢密切相關(guān)［8－9，33］。此外，低出生體重與成人期脂肪肝疾病標(biāo)志物如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高有關(guān)［34］，且脂肪肝可引起餐后血脂反應(yīng)升高和 IR［35－36］。

越來(lái)越多的證據(jù)表明餐后反應(yīng)較空腹水平能夠更好地預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率［10，12－13］，其與餐后升高的血脂和血糖能夠促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)。目前推測(cè)后者是通過(guò)以下3種機(jī)制實(shí)現(xiàn):①餐后富含TG的脂蛋白能夠誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)并促使內(nèi)皮細(xì)胞下脂質(zhì)的蓄積［37］;②餐后高血糖可通過(guò)增加自由基的形成來(lái)促使As的進(jìn)展［38］;③餐后升高的TG和血糖可通過(guò)增加促炎因子和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)餐后炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［21］。

5 結(jié) 語(yǔ)

目前，有關(guān)生命早期營(yíng)養(yǎng)和發(fā)育對(duì)成年期疾病的影響已逐漸引起人們的重視。然而究竟是空腹?fàn)顟B(tài)下還是餐后的血糖、血脂等指標(biāo)更能反映生命早期對(duì)機(jī)體的影響是一個(gè)非常值得關(guān)注的問(wèn)題。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)餐后反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估更加接近正常的生理狀態(tài)，研究方案將更科學(xué)，結(jié)果更可靠。生命早期是個(gè)體生長(zhǎng)的敏感期，大量證據(jù)表明出生時(shí)小體型/低體重或嬰兒期生長(zhǎng)緩慢對(duì)成人期餐后代謝起關(guān)鍵作用，且后者與成人期慢性疾病如CVD和T2D的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。其機(jī)制可能涉及生命早期生長(zhǎng)狀況所引起的“肝臟程序化”和IR作用，使成人期餐后TG和胰島素水平升高，最終增加其成人期疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性。此外，載脂蛋白代謝與TG代謝密切相關(guān)，生命早期生長(zhǎng)狀況是否能夠影響餐后載脂蛋白水平尚需進(jìn)一步研究。

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