郭新紅 李淑赟 劉欣 陳彩萍

鄭州大學藥學院 （鄭州 450001）

生物藥劑學與藥物動力學系藥劑學的分支學科，始于1960年代，原本是兩個相對獨立的邊緣學科，由于兩個學科間的聯(lián)系緊密和學習方便，衛(wèi)生部規(guī)劃教材將其合二為一。目前我國大部分高等醫(yī)藥院校藥學專業(yè)和藥劑學專業(yè)本科均開設(shè)此門課程。其中藥物動力學也是近年來迅速發(fā)展的藥學分支交叉學科，也是藥學專業(yè)、生物藥學專業(yè)及臨床藥學專業(yè)的重要專業(yè)課。它是應用動力學的原理與數(shù)學處理方法，定量描述藥物通過各種途徑進入機體的吸收、分布、代謝和排泄過程的動態(tài)變化規(guī)律的科學。其基本的分析方法已經(jīng)滲透到生物藥劑學、臨床藥劑學、藥物治療學、臨床藥理學、分子藥理學、生物化學、分析化學、藥劑學、藥理學及毒理學等多種學科領(lǐng)域中，推動這些學科的蓬勃發(fā)展。對于藥學及相關(guān)專業(yè)的本科生，學習并掌握藥物動力學的原理和方法是至關(guān)重要的。其中選用的教材對學生的學習起著重要的參考和引導作用，因此應非常重視教材的選用和編寫工作。教材的編寫應條理清楚，內(nèi)容詳實全面，公式及推導準確，便于學生學習。筆者從教多年，對目前人民衛(wèi)生出版社出版的《生物藥劑學與藥物動力學》（第四版）本科教材中的藥物動力學部分的編寫方面提出一些建議[1-2]，希望能與同行及相關(guān)專家探討。

一、《統(tǒng)計矩原理在藥物動力學中的應用》一章應編排在《非線性藥物動力學》一章之前

在該教材的第一版[3]中《統(tǒng)計矩原理在藥物動力學中的應用》一章編排在《非線性藥物動力學》一章之前。而新版如第三版和第四版，這兩章的順序進行了調(diào)整。筆者認為第一版的編排順序較合理。隔室模型是經(jīng)典的藥物動力學模型，主要應用于線性動力學特征的藥物。統(tǒng)計矩原理在藥物動力學中的主要應用對象也是線性動力學特征的藥物。這一章內(nèi)容應該和隔室模型編排在一塊，這樣學生可以對線性動力學特征藥物的藥動學模型有一個較全面的掌握。并且可以比較這兩種藥物動力學模型的優(yōu)缺點，各自的局限性及相互聯(lián)系。在實際應用中，對于線性動力學特征的藥物，進行藥物動力學研究時，通常是這兩種藥動學模型的聯(lián)用，其結(jié)果可以相互驗證[4-5]。從實際應用來看，這兩種藥物動力學模型較適合編排在一塊。而非線性藥物動力學主要應用于非線性動力學特征的藥物。應全部講完應用于線性動力學特征藥物的動力學模型后再進入學習應用于非線性動力學特征的藥物動力學模型較好。這樣編寫較教材條理清晰，循序漸進，學生在學習的時候，很容易掌握哪些模型適合線性動力學特征的藥物[1-2]，哪些模型適合非線性動力學特征的藥物。

二、《非線性藥物動力學》一章中應加入口服藥物吸收的非線性識別方法

在本教材中新藥的非線性識別方法主要是采用靜脈注射的給藥方式，很顯然這些識別方法主要應用于藥物在體內(nèi)的消除過程，不涉及到藥物在體內(nèi)的吸收過程。對于新藥來說，開發(fā)的劑型一般首選患者容易接受的給藥方式即口服。口服給藥的有效性取決于生物利用度。生物利用度反映了劑型中藥物被吸收進入體循環(huán)的速度和程度，可見，吸收的效果對評價新藥是至關(guān)重要的，決定了該藥是否具有開發(fā)成口服劑型的潛在性和可行性[1]。對于學生掌握判斷口服藥物吸收過程線性的識別方法顯然很重要。如2-甲氧基雌二醇是一個廣譜抗癌藥物，因其全身毒性低而目前備受國內(nèi)外關(guān)注。目前沒有口服制劑在國內(nèi)外上市，其片劑和膠囊劑雖然在國外進入了臨床試驗，但是發(fā)現(xiàn)其劑量和血藥濃度無明顯的相關(guān)性，即使劑量翻倍，也難以維持有效的血藥濃度。后經(jīng)腸吸收研究發(fā)現(xiàn)其腸吸收存在飽和機制，因此提高劑量難以提高該藥的口服生物利用度。若該藥在臨床前研究中進行了口服吸收機制及線性識別，全面評價該藥的口服吸收的特征，那么就不會輕易進入臨床試驗，就可以節(jié)約大量的經(jīng)費[6]。另外對心血管疾病等有顯著療效的復方丹七制劑中丹參的有效部位之一——丹參脂溶性成分為物質(zhì)基礎(chǔ)，選擇其中代表性成分丹參酮ⅡA為研究對象，采用大鼠原位灌注模型、Caco-2細胞模型和整體動物實驗模型，系統(tǒng)地研究丹參脂溶成分的吸收機理。結(jié)果顯示，以丹參酮ⅡA為代表的丹參脂溶性成分溶解度低，透膜能力強，但吸收過程存在飽和現(xiàn)象，具有載體介導轉(zhuǎn)運特征;不是P-糖蛋白底物。與公認P-糖蛋白抑制劑聯(lián)合使用不會改善其吸收程度;與常用的吸收促進劑合用，不會顯著改善其吸收，需要采用特殊的吸收促進劑。這些研究為該藥口服制劑的有效研究提供了重要的參考[7]。因此在教材中應加入口服藥物吸收的非線性識別方法。其實關(guān)于口服藥物的非線性識別方法的理論內(nèi)容在教材的非線性產(chǎn)生的機制部分已經(jīng)闡述得很明確，如藥物在吸收過程中存在吸收飽和，則藥動學參數(shù)AUC隨劑量的增加按低于線性比例的增加，而若藥物在吸收的過程中存在飽和分泌，則藥動學參數(shù)AUC隨劑量的增加按高于線性比例的增加。這部分內(nèi)容應在藥物的非線性識別方法部分明確提出和總結(jié)，此外還應加入蛋白結(jié)合產(chǎn)生的非線性的識別方法。

三、《非線性藥物動力學》一章中非線性產(chǎn)生機制應編排在其識別方法之前

新藥在體內(nèi)產(chǎn)生非線性的過程，除了消除過程外，還有吸收過程和蛋白結(jié)合過程等。存在的非線性過程不同其相應的藥動學參數(shù)特征也不同。而非線性識別方法是根據(jù)藥動學參數(shù)的變化特征來進行識別的，所以根據(jù)非線性產(chǎn)生的機制及其導致的藥動學參數(shù)的變化特征是可以出初步識別非線性過程。非線性藥物動力學產(chǎn)生的機制是最新版即第四版中加入的，這部分內(nèi)容使藥學工作者或?qū)W生對非線性藥物動力學的認識和理解更加全面和深入，增強了藥學工作者或?qū)W生的實際應用能力。在實踐中新藥的非線性藥物動力學識別是不容忽視的。不同的非線性特征，會產(chǎn)生的不同藥動學參數(shù)隨劑量的變化特征，繼而導致不同的藥效或毒副作用。眾所周知，非線性動力學特征的藥物在臨床用藥中要引起重視。全面認識藥物的非線性產(chǎn)生的機制是正確應用的理論依據(jù)。

四、《統(tǒng)計矩原理在藥物動力學中的應用》一章中的MAT的計算公式

當吸收屬于單純的一級速率過程時，則MAT=1/ka。對于某一藥物，MAT=MRTni－MRTiv，其中MRTiv是靜注給藥后求出的平均滯留時間，MRTni是非靜脈給藥后求出的平均滯留時間，該值顯然與非靜脈給藥的劑型有關(guān)，非靜脈給藥的劑型（如溶液、顆粒劑、片劑和膠囊劑等）不同其值不同，那么根據(jù)MAT=1/ka，可求出不同的ka值。一般在吸收機理不變的條件下，對于同一藥物ka值應是定值，顯然不符合實際。而且在教材中MAT指的就是吸收步驟的平均滯留時間，其值與劑型無關(guān)，對于同一藥物是定值[1-2]。因此公式 MAT=MRTni－ MRTiv，應改為 MAT=MRT溶液－MRTiv。

五、《新藥藥動學研究》一章中的公式

在《新藥藥動學研究》這一章中[1-2]，控釋制劑的劑量設(shè)計部分，體內(nèi)的藥量Xb的計算公式X0=CssV/F不太合理，應改為Xb=CssV。其中X0代表給藥劑量，Xb為體內(nèi)藥量。

[1]梁文權(quán).生物藥劑學與藥物動力學（第3版）[M].北京:人民教育出版社，2007:8.

[2]劉建平.生物藥劑學與藥物動力學（第4版）[M].北京:人民教育出版社，2011:8.

[3]梁文權(quán).生物藥劑學與藥物動力學（第1版）[M].北京:人民教育出版社，2000:6.

[4]徐希明，朱源，李強，沈松，沈玉萍，余江南.水飛薊賓納米膠束的制備及其鼠體內(nèi)藥物動力學研究[J].中國藥學雜志，2005，40（24）:1874-1876.

[5]余敬謀，李永杰，王成潤，尹壽玉，邱利焱，金一.乙二醇殼聚糖-膽固醇接枝物載多柔比星自聚集納米粒的制備及其大鼠體內(nèi)藥動學研究[J].中國藥學雜志，2010，45（4）:277-282.

[6]馬偉峰，胡海英，連曉培，張正全，張振中.2-甲氧基雌二醇的大鼠在體胃腸吸收特性[J].鄭州大學學報（醫(yī)學版），2011，46（2）:269-271.

[7]王凌.丹參脂溶性成分吸收機理及促吸收方法研究[D].中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫，2007.3.13.