王世俊等

[摘要] 目的 觀察冠狀動脈粥樣硬化心臟?。–HD）患者空腹外周血Obestatin水平的變化，并探討其臨床意義。方法 選取92例行冠狀動脈造影住院患者，根據(jù)造影結(jié)果分為對照組21例和冠狀動脈粥樣硬化組71例，計算冠狀動脈粥樣硬化組患者的Gensini積分，檢測兩組患者的血清Obestatin水平，并分析Obestatin水平與Gensini積分之間的相關(guān)性。 結(jié)果 冠狀動脈粥樣硬化組Obestatin水平較對照組顯著升高（P < 0.01）。根據(jù)Gensini積分將冠狀動脈粥樣硬化組患者分為1～30分組、31～90分組及>90分組，各組間血清Obestatin濃度差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結(jié)論 CHD患者的外周血Obestatin水平顯著升高，推測Obestatin可能是CHD的一個危險因子，但Obestatin水平與CHD患者病變程度無顯著性關(guān)系。

[關(guān)鍵詞] Obestatin；冠狀動脈粥樣硬化心臟?。慌R床意義

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）05-0086-03

冠心病因其發(fā)病率高、死亡率高，嚴重威脅著人類健康，而被稱為“人類第一殺手”。近年來，研究表明Obestatin是一種Ghrelin相關(guān)肽，Obestatin在肥胖和能量代謝方面發(fā)揮著重要作用。但是，關(guān)于Obestatin在動脈粥樣硬化方面的研究還剛起步，因此本研究旨在探討Obestatin在冠狀動脈粥樣硬化心臟病中的水平變化及臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇92例于2012年1月～2013年6月在我院心血管內(nèi)科住院行冠狀動脈造影術(shù)檢查的冠狀動脈粥樣硬化心臟病（CHD）患者，排除胃切除、腫瘤、生長激素缺乏、惡病質(zhì)、嚴重感染、糖尿病、甲狀腺疾病、未控制的嚴重高血壓、應(yīng)用類固醇治療者及其他嚴重的全身疾病的患者。根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果分為對照組和冠狀動脈粥樣硬化組；按照Gensini評分系統(tǒng)分為對照組（0分）、1～30分組、31～90分組及>90分組。對照組（0分）21例（男13例，女8例），年齡42～74歲，平均（59.56±10.43）歲，SBP（mm Hg）：114.8±13.7，DBP（mm Hg）：75.7±9.8，BMI（kg/m2）：21.94±2.48；1～30分組34例（男21例，女13例），年齡55～79歲，平均（61.55±9.42）歲，SBP（mm Hg）：132.8±15.0，DBP（mm Hg）：80.8±10.6，BMI（kg/m2）：24.36±1.96；31～90分組27例（男18例，9例），年齡52～77歲，平均（62.71±10.24）歲，SBP（mm Hg）：129.6±13.8，DBP（mm Hg）：79.3±12.6，BMI（kg/m2）：25.79±1.16；>90分組10例（男6例，女4例），年齡59～87歲，平均（64.62±11.63）歲，SBP（mm Hg）：134.6±17.9，DBP（mm Hg）：79.8±15.4，BMI（kg/m2）：27.62±0.85。各組間年齡、性別上差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），各組在血壓、BMI上差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標 記錄年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血壓等情況。

1.2.2 Obestatin濃度檢測 患者入院后空腹12 h后早晨抽取肘靜脈血2 mL室溫下離心（3600 r/min，15 min），取上層血清，保存于-20℃低溫待測。Obestatin水平采用酶聯(lián)免疫分析技術(shù)（ELISA法）測定，試劑盒由浙大生科生物技術(shù)有限公司提供，批內(nèi)<9%，批間<15%，樣本線性回歸與預期濃度相關(guān)系數(shù)R值為0.92以上。嚴格按照說明書對所有樣本同一批次進行檢測。

1.2.3 冠狀動脈造影 按美國心臟病學學會/美國心臟學會（ACC/AHA）的冠狀動脈造影指南，采用飛利浦公司的Integris CV-DSA。根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果對冠脈病變程度進行分析，同時采用Gensini積分將患者分為對照組（0分）、1～30分組、31～90分組及>90分組。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清Obestatin水平的比較

冠狀動脈粥樣硬化組較對照組Obestatin水平顯著升高（P < 0.01），見表1。

表1 兩組血清Obestatin水平的比較（x±s，ng/L）

2.2 不同Gensini積分的冠狀動脈粥樣硬化組患者的Obestatin水平比較

冠狀動脈粥樣硬化組中三組間差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），表明Obestatin水平與CHD患者病變程度無顯著性關(guān)聯(lián)。見表2。

表2 不同Gensini積分的冠狀動脈粥樣硬化組患者的Obestatin

水平比較（x±s，ng/L）

3 討論

2005年11月，Zhang等[1]研究證實Preproghrelin不僅可產(chǎn)生Ghrelin，另外還可產(chǎn)生一種多肽，命名為Obestatin，并且在大鼠胃組織中提取到該種激素。Obestatin由23個氨基酸組成，C末端的甘氨酸殘基帶有?；揎椈鶊F，小鼠、大鼠和靈長類及人類的Obestatin氨基酸序列一致。Obestatin是與Ghrelin來自同一基因的多肽，由前Ghrelin原（Preproghrelin）經(jīng)過不同剪切方式形成，是孤兒受體G蛋白偶聯(lián)受體39的內(nèi)源性配體。

大多數(shù)研究顯示Ghrelin是一種心臟保護因子[2-25]，如①控制冠狀動脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)；②防止血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，減緩內(nèi)皮細胞凋亡；③擴張冠狀動脈，加速心肌供血；④保護缺血及缺血再灌注引起的心肌損傷；⑤對抗有害物質(zhì)對心肌的損傷，刺激心肌細胞增殖以及抑制心肌細胞的凋亡；⑥防止血管及血管平滑肌細胞的鈣化等。Zhang等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在對機體食欲和體質(zhì)量的調(diào)節(jié)中，Obestatin與Ghrelin的功能完全相反。因此如果在心血管系統(tǒng)中Obestatin與Ghrelin具有相反的生物學作用[1，26-29]，那么CHD患者中Obestatin水平升高是一種危險因素。本研究提示，冠狀動脈粥樣硬化組Gensini積分各組間差異均無統(tǒng)計學意義，表明患者Obestatin水平升高可能與冠狀動脈狹窄程度和病變部位關(guān)系不大。由于本研究標本量較少及其橫斷面設(shè)計，故Obestatin與CHD確切關(guān)系還有待大標本量前瞻性研究。

總之，CHD患者外周血空腹Obestatin水平明顯升高，并與冠心病的某些危險因素相關(guān)，故推測Obestatin可能是CHD的一個危險因子。但考慮到本研究的一些局限性，相關(guān)實驗結(jié)果有待進一步論證。

[參考文獻]

[1] Zhang JV，Ren PG，Avsian-Kretchmer O，et al. Obestatin，a peptide encoded by the ghrelin gene， opposes ghrelins effects on food intake[J]. Science，2005，310（5750）：996-999.

[2] Li WG，Gavrila D，Liu X，et al. Ghrelin inhibits proinflammatory responses and nuelear factor-kappaB activation in human endothelial cells[J]. Circulation，2004，109（18）：2221-2226.

[3] Shimizu Y，Nagaya N，Teranishi Y，et al. Ghrelin improves endothelial dysfunction through growth hormone-independent mechanisms in rats[J]. Biochem Biophys Res Commun，2003，310（3）：830-835.

[4] Tesauro M，Schinzari F，Iantorno M，et al. Ghrelin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome[J]. Circulation，2005，112（19）：2986-2992.

[5] Barazzoni R，Bosutti A，Stebel M，et al. Ghrelin regulates mitochondrial-lipid metabolism gene expression and tissue fat distribution in liver and skeletal muscle[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2005，288（1）：228-235.

[6] Purnell JQ，Weigle DS，Breen P，et al. Ghrelin levels correlate with insulin levels，insulin resistance，and high-density lipoprotein cholesterol， but not with gender， menopausal status， or cortisol levels in humans[J]. J Clin Endocrinol Metab，2003，88（12）：5747-5752.

[7] Langenberg C，Bergstrom J，Laughlin GA，et al. Ghrelin and the metabolic syndrome in older adults[J]. J Clin Endocrinol Metab，2005，90（12）：6448-6453.

[8] Benso A，Broglio F，Marafetti L，et al. Ghrelin and synthetic growth hormone Secretagogues are cardioactive molecules with identities and differences[J]. Semin Vasc Med，2004，4（2）：107-114.

[9] Sharma V，McNeill JH. The emerging roles of leptin and ghrelin in cardiovascular and pathophysiology[J]. Curr Vase Pharmacol，2005，3（2）：169-180.

[10] Isgaard J，Johansson I. Ghrelin and GHS on cardiovascular applications/functions[J]. J Endocrinol Invest，2005， 28（9）：838-842.

[11] Garcia EA，Korbonits M. Ghrelin and cardiovascular health[J]. Curr Opin Pharmacol，2006，6（2）：142-147.

[12] Wiley KE，Davenport AP. Comparison of vasodilators in human internal mammary artery： ghrelin is a potent physiological antagonist of endothelin-1[J]. Br J Pharmacol，2002，136（8）：1146-1152.

[13] Kleinz MJ，Maguire JJ，Skepper JN， et al. Functional and immunocytochemical evidence for a role of ghrelin and des-octanoyl ghrelin in the regulation of vascular tone in man[J]. Cardiovasc Res，2006，69（1）：227-235.

[14] Frascarelli S，Ghelardoni S，Ronca-Testoni S，et al. Effect of ghrelin and synthetic growth hormone secretagogues in normal and ischemic rat heart[J]. Basic Res Cardiol，2003，98（6）：401-405.

[15] Chang L，Ren Y，Liu X，et al. Protective effects of ghrelin on ischemia/reperfusion injury in the isolated rat heart[J]. J Cardiovasc Pharmacol，2004，43（2）：165-170.

[16] Baldanzi G，F(xiàn)iligheddu N，Cutrupi S， et al. Ghrelin and des-acyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells through ERK1/2 and PI3-kinase/AKT[J]. J Cell Biol，2002，159（6）：1029-1037.

[17] Pettersson I，Muccioli G，Granata R，et al. Natural （ghrelin） and synthetic （hexarelin） GH secretagogues stimulate H9c2 cardiomyocyte cell proliferation[J]. J Endocrinol，2002，175（1）：201-209.

[18] Chang L，Zhao J，Li GZ，et al. Ghrelin protects myocardium from isoproterenol induced injury in rats[J]. Acta Pharmacol Sin，2004，25（9）：1131-1137.

[19] Li L，Zhang LK，Pang YZ，et al. Cardioprotective effects of ghrelin and des-octanoyl ghrelin on myocardial injury induced by isoproterenol in rats[J]. Acta Pharmacol Sin，2006，27（5）：527-535.

[20] Kola B，Hubina E，Tucci SA，et al. Cannabinoids and ghrelin have both central and peripheral metabolic and cardiac effects via AMP-activated protein kinase[J]. J Biol Chem，2005，280（26）：25196-25201.

[21] Li GZ，Jiang W，Zhao J， et al. Ghrelin blunted vascular calcification in vivo and in vitro in rats[J]. Regul Pept，2005，129（1-3）：167-176.

[22] Nagaya N，Kangawa K. Ghrelin，a novel growth hormone-releasing peptide， in the treatment of chronic heart failure[J]. Regul Pept，2003，114（2-3）：71-77.

[23] Nagaya N，Kangawa K. Therapeutic potential of ghrelin in the treatment of heart failure[J]. Drugs，2006，66（4）：439-448.

[24] Nagaya N，Uematsu M，Kojima M，et al. Chronic administration of ghrelin improves left ventricular dysfunction and attenuates development of cardiac cachexia in rats with heart failure[J]. Circulation，2001，104（12）：1430-1435.

[25] Nagaya N，Moriya J，Yasumura Y，et al. Effects of ghrelin administration on left ventricular function，exercise capacity，and muscle wasting in patients with chronic heart failure[J]. Circulation，2004，110（24）：3674-3679.

[26] Szentirmai E，Krueger JM. Obestatin alters sleep in rats[J]. Neurosci Lett，2006，404（1-2）：222-226.

[27] Zizzari P，Longchamps R，Epelbaum J，et al. Obestatin partially affects ghrelin stimulation of food intake and growth hormone secretion in rodents[J]. Endocrinology，2007，148（4）：1648-1653.

[28] Lagaud GJ， Young A， Acena A，et al. Obestatin reduces food intake and suppresses body weight gain in rodents[J]. Biochem Biophys Res Commun，2007，357（1）：264-269.

[29] Green BD， Irwin N， Flatt PR. Direct and indirect effects of Obestatin peptides on food intake and the regulation of glucose homeostasis and insulin secretion in mice[J]. Peptides，2007，28（5）：981-987.

（收稿日期：2013-09-17）