黃東平，汪興洪，蘇貴平

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 血液科，安徽 蕪湖 241001)

血液病患者因自身免疫力低，化療、免疫抑制劑、激素及廣譜抗生素使用，中性粒細(xì)胞缺乏、造血干細(xì)胞移植等易感因素使得血液病患者侵襲性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)的發(fā)病率日益升高，已成為危及血液病患者生命的主要危險因素之一[1]。在眾多昂貴的抗真菌藥物用于臨床后，國產(chǎn)兩性霉素B具有顯著的價格優(yōu)勢，是否還可以作為選擇之一值得探討，我們通過收集我科應(yīng)用兩性霉素B治療血液病合并侵襲性真菌感染的病例，對其療效、不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析如下。

1 資料與方法

1.1 病例 47例均為我科2009年1月～2013年10月住院患者，其中男28例，女19例，中位年齡42(14～78)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中國“血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第三次修訂)”[2]分為確診、臨床診斷和擬診。

1.3 給藥方法及療程 國產(chǎn)兩性霉素B首次劑量5 mg/d，每天增加5～10 mg，如能耐受則逐漸增加至治療劑量25～30 mg/d，兩性霉素B滴注時間6～8 h。為減少寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不良反應(yīng)，常規(guī)加入地塞米松1～2.5 mg。治療期間補鉀防治低鉀血癥，并監(jiān)測肝腎功能、電解質(zhì)和心電圖等。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療<5 d的患者剔除實驗，對治療7 d以上的患者進(jìn)行療效評價。臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國“血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第三次修訂)”[2]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。以完全緩解和部分緩解之和計算總有效率。

1.5 不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 肝臟損害判定標(biāo)準(zhǔn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)高于正常上限值2.5倍及以上，嚴(yán)重肝臟損害(3級)的標(biāo)準(zhǔn)為高于正常上限值5倍及以上(不包括治療前已有肝功能異常或明確為其他原因引起的肝臟損害)。腎功能損害判定標(biāo)準(zhǔn)為血清肌酐高于正常上限值1.5倍及以上。頑固性低鉀血癥的判定標(biāo)準(zhǔn)為血清鉀濃度低于2.5 mmol/L，且經(jīng)積極補鉀后低鉀仍持續(xù)5 d及以上。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況及IFI的診斷 所患基礎(chǔ)疾病為急性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、再生障礙性貧血等為主。兩性霉素B中位總劑量為525(225～2 685)mg，中位療程23(11～108)d。47例患者中確診IFI共4例(8.5%)、臨床診斷IFI 13例(27.7%)、擬診IFI 30例(63.8%)。

2.2 感染部位及真菌培養(yǎng)結(jié)果 47例患者中肺部感染者40例，鼻部感染者2例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)1例，敗血癥2例，肝臟2例。分泌物培養(yǎng)、組織活檢及血培養(yǎng)真菌陽性患者共28例，包括曲霉菌9例，念菌菌17例，隱球菌1例，真菌類型不明1例。

2.3 療效分析 國產(chǎn)兩性霉素B總有效率為70.2%，其中肺部感染有效率為72.5%(29/40)。47例患者中，確診IFI、臨床診斷IFI和擬診IFI各組總有效率分別為50%、69.2%和73.3%。

2.4 不良反應(yīng) 發(fā)生寒戰(zhàn)、發(fā)熱者2例，減慢輸注速度后繼續(xù)使用均未再發(fā)生該反應(yīng)；低鉀血癥44例，血鉀最低為1.9 mmol/L，其中頑固性低血鉀3例，2例患者因此停用；肝臟損害4例，ALT最高為630 U/L，1例因此停用；腎臟損害5例，肌酐最高為 285 μmol/L，其中2例因此停用；血小板持續(xù)減少1例，停藥后血小板恢復(fù)正常；靜脈血栓2例，予以肝素抗凝治療后癥狀均完全消失。停藥的患者，經(jīng)對癥治療后，其不良反應(yīng)均能得到糾正，無1例因不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡。

3 討論

血液病患者化療后粒細(xì)胞缺乏，激素、免疫抑制劑及廣譜抗生素的長時間大量應(yīng)用，以上這些因素使得血液病患者深部真菌感染率較正常人群高，成為血液病患者因感染而死亡的常見原因之一。兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥，為一種廣譜抗真菌藥物，對念珠菌、曲霉菌、隱球菌等真菌有很好的抗菌療效。我們對4年來本院以國產(chǎn)兩性霉素B治療的47例血液病合并IFI患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示總有效率為70.2%(33例)，與國內(nèi)報道的國產(chǎn)兩性霉素B療效相近[3-4]。

血液病患者因本身疾病及化療多存在血小板減少，通過病理組織活檢確診真菌感染較為困難且有一定風(fēng)險，大部分患者的真菌診斷僅靠血培養(yǎng)或分泌物培養(yǎng)，這樣使IFI的確診率較低。在我們的研究中確診IFI的患者例數(shù)相對較少，大部分為臨床診斷及擬診IFI患者，也符合國內(nèi)目前診斷IFI的普遍情況。兩性霉素B治療臨床診斷和擬診IFI的有效率分別為69.2%和73.3%，而國內(nèi)報道分別為75.0%和73.7%[5]，我們的療效與之基本一致。由此表明，該藥對臨床診斷和擬診IFI患者仍有較好的療效；而且在臨床診斷及擬診患者中有6例患者經(jīng)過其他抗真菌藥物如：伏立康唑、卡泊芬凈、斯皮仁諾注射液治療7 d以上無效，但改用兩性霉素B后有效，也說明在其他抗真菌藥物無效時，兩性霉素B仍可能獲得很好的療效。

本組資料顯示，所檢出的病原菌中，以念珠菌屬和曲霉菌為主，曲霉菌占檢出菌的32.1%，僅次于念珠菌屬(60.7%)。流行病學(xué)調(diào)查[6]顯示，在血液病患者中曲霉菌感染率有上升趨勢，甚至有超越念珠菌屬的可能。我們本次研究中真菌感染的部位依次為肺部(40例)、肝臟(2例)、血液感染(2例)、鼻部(2例)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1例)。肺部感染的患者主要依據(jù)CT檢查的影像學(xué)征象，如暈輪征、空氣新月征、空洞征等，結(jié)合培養(yǎng)結(jié)果及臨床病史來判斷有無IFI的可能。本組資料肺部感染者總有效率為72.5%(29例)，其他部位感染有效率為57.1%(4例)，我們認(rèn)為肺部以外感染療效差與難以及時發(fā)現(xiàn)肺部以外的感染部位從而錯失最佳治療時間窗有關(guān)。

低鉀血癥、腎功能損害為兩性霉素B最常見的不良反應(yīng)，我們的報道中低鉀血癥發(fā)生率為 93.6%，個別患者出現(xiàn)頑固性低鉀，予以停藥同時補鉀治療后均能恢復(fù)正常；腎功能損害發(fā)生率8.5%，其中2例腎功能損害患者與原發(fā)病本身及同時合用其他損傷腎功能的藥物有關(guān)。腎功能損害明顯低于國外報道的60%[7]，有研究表明，上述不良反應(yīng)與藥物劑量存在密切關(guān)系，即劑量越大，不良反應(yīng)發(fā)生率越高[8]。我們的患者腎損害較少，與國內(nèi)其他報道一致[9]，我們分析可能與國內(nèi)每日使用兩性霉素B的劑量較小及累計劑量較低有關(guān)。其他的較少見的不良反應(yīng)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱(4.25%)，靜脈血栓(4.25%)。而相對難以發(fā)現(xiàn)的副反應(yīng)為血小板減少，有1例急性髓系白血病患者化療結(jié)束后1個月外周血白細(xì)胞恢復(fù)正常，但是血小板仍低于10×109/L,骨髓象檢查示骨髓學(xué)緩解，故考慮血小板持續(xù)減少為兩性霉素B副反應(yīng)可能，停用該藥后3 d，血小板恢復(fù)正常，因此臨床醫(yī)生要熟悉該藥在血液系統(tǒng)的副反應(yīng)。

總之，國產(chǎn)兩性霉素B在抗真菌治療中仍顯示良好的療效，在當(dāng)今抗真菌藥物普遍價格昂貴且治療時間較長的現(xiàn)實中，國產(chǎn)兩性霉素B不失為一種價廉物美的藥物。雖然少數(shù)患者使用國產(chǎn)兩性霉素B發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，但大多數(shù)患者的不良反應(yīng)完全可控。因此只要密切觀察，定期監(jiān)測肝腎功能及血鉀水平，國產(chǎn)兩性霉素B也是一種相對安全的藥物，對于經(jīng)濟(jì)不富裕的患者無疑是一個很好的選擇。

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