龔 帥 綜述 戈之錚 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy, CLE)是近年發(fā)展迅速的一種新型高端內(nèi)鏡。應(yīng)用CLE觀察病灶表面形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)的同時，還能觀察黏膜組織學(xué)結(jié)構(gòu)，避免活檢組織病理學(xué)診斷等待的時間，提高靶向活檢的準(zhǔn)確性，實現(xiàn)即時“光學(xué)活檢”的目的。CLE的出現(xiàn)對于消化內(nèi)鏡檢查中“活檢”的作用將具有深遠(yuǎn)影響。目前應(yīng)用于臨床的CLE主要分為兩種形式：一種是將CLE鏡頭整合于普通白光內(nèi)鏡，形成整合式共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(endoscope-based CLE, eCLE)；另一種則是將可活動性微探頭插入普通白光內(nèi)鏡活檢鉗道對靶組織進(jìn)行檢查，可與大多數(shù)不同種類的內(nèi)鏡相兼容，形成微探頭式共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(probe-based CLE, pCLE)。目前pCLE已應(yīng)用于Barrett食管(BE)、結(jié)直腸息肉、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、不確定性膽管狹窄等疾病的研究中，但對其在消化道疾病以及其他相關(guān)學(xué)科中的應(yīng)用價值仍存在爭議。本文就pCLE的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

一、pCLE工作原理

1. 成像原理和設(shè)備參數(shù)：pCLE系統(tǒng)主要包括一臺顯示和處理圖像的電腦工作站、激光掃描單元和一根微探頭共聚焦激光顯微內(nèi)鏡。成像時，通過主機(jī)激發(fā)出波長為488 nm、最大輸出功率<1 mW的藍(lán)光光束，經(jīng)內(nèi)部光纖傳導(dǎo)，聚焦于微探頭頭端的靶組織。組織中的熒光對比劑在激光的激發(fā)下發(fā)出熒光，僅物鏡共焦點平面發(fā)出的熒光才能通過探頭孔到達(dá)探測器，外部主機(jī)通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑分析采集到的信號，得到相應(yīng)層面的光學(xué)橫斷面圖像。pCLE的掃描速度為12幀/s，共聚焦微探頭的直徑最大為2.5 mm，最小僅0.9 mm，能通過多數(shù)內(nèi)鏡的工作鉗道，掃描范圍為240～600 μm，光學(xué)層面厚度15 μm，側(cè)面分辨率1～3.5 μm，成像深度為70～130 μm[1-2]。雖然pCLE的可視范圍和側(cè)面分辨率不及eCLE，但其可廣泛用于各種不同普通內(nèi)鏡，更為輕便，操作更容易，而且能對更小空間的組織進(jìn)行探測。

2. 熒光對比劑：行CLE檢查時，組織自體熒光并不能進(jìn)行充分對比，為采集到質(zhì)量更佳的圖像，需使用熒光對比劑。目前靜脈注射熒光素鈉在pCLE中應(yīng)用最多。熒光素鈉因相對廉價、無致畸性且能提高成像深度的特性，已在眼科中運用了數(shù)十年。一般靜脈注射10%的熒光素鈉5～10 mL后，逐漸滲入消化道黏膜全層，使成像范圍從上皮表面深入至固有層(0～250 μm)，通過固有層結(jié)締組織基質(zhì)與微血管系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)烈對比，從而觀察到單個細(xì)胞。與伊紅染料類似，熒光素鈉可對細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行染色，但不能清楚顯示細(xì)胞核。有研究[3]顯示，結(jié)腸檢查中靜脈注射5 mL 10%的熒光素鈉，pCLE的圖像質(zhì)量最佳。

熒光對比劑的安全性問題逐漸引起關(guān)注。Wallace等[4]的一項納入16個中心2 272例患者的大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射熒光素鈉無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，僅1.4%的患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，包括一過性低血壓、惡心、注射部位紅腫、自限性彌漫性皮疹以及輕微上腹部疼痛等。

二、臨床應(yīng)用

1. BE：普通白光內(nèi)鏡診斷BE必須結(jié)合病理活檢，但隨機(jī)活檢費時、費錢，且取樣范圍不到病灶表面積的10%，存在漏診的風(fēng)險，因此近二十年一些新的內(nèi)鏡技術(shù)不斷應(yīng)用于BE的診斷。近年大量研究證實CLE在診斷BE方面具有很高的價值。pCLE邁阿密分型中，正常鱗狀上皮的特征包括不含隱窩和絨毛的扁平細(xì)胞、高亮的上皮內(nèi)乳頭毛細(xì)血管襻；非瘤變Barrett上皮表現(xiàn)為均一的絨毛狀結(jié)構(gòu)、柱狀細(xì)胞和深黑的杯狀細(xì)胞；高級別上皮內(nèi)瘤變表現(xiàn)為絨毛狀結(jié)構(gòu)、黑而不規(guī)則的增厚上皮間隙以及不規(guī)則膨脹的脈管；食管腺癌的鏡下特征為無序或缺乏絨毛狀結(jié)構(gòu)和隱窩、黑色柱狀細(xì)胞和不規(guī)則膨脹的脈管[5]。

Pohl等[6]發(fā)現(xiàn)pCLE診斷BE患者肉眼不可見瘤變的特異性和陰性預(yù)測值較高(91%和98.8%)，但敏感性和陽性預(yù)測值較低。隨后Bajbouj等[7]以四象限活檢病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，擴(kuò)大例數(shù)并完善診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果仍顯示pCLE診斷BE相關(guān)性瘤變的敏感性和陽性預(yù)測值較低，分別僅為28%和46%。導(dǎo)致上述結(jié)果原因可能為：其一納入對象的BE相關(guān)性瘤變的發(fā)生率較低，其二研究制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)太為嚴(yán)格。

由于以往研究均無法鑒定pCLE在診斷BE相關(guān)性瘤變中的真實價值，Sharma等[8]聯(lián)合美國和歐洲專家首次進(jìn)行了一項全球大型多中心、隨機(jī)、對照、前瞻性研究。研究納入了5個獨立中心的101例最終受試者，以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，探討了普通白光內(nèi)鏡、窄帶成像內(nèi)鏡(NBI)和pCLE單獨以及聯(lián)合運用對診斷BE相關(guān)性瘤變的敏感性和特異性。結(jié)果顯示普通白光內(nèi)鏡聯(lián)合pCLE或NBI診斷的敏感性分別為68%、45%，特異性均為88%，三者聯(lián)合運用的診斷敏感性高達(dá)76%。說明pCLE聯(lián)合普通白光內(nèi)鏡可有效提高BE相關(guān)性瘤變的診斷率。

由于pCLE具有易于掌控、學(xué)習(xí)曲線短等優(yōu)點，能更有效地指導(dǎo)BE患者隨訪和及時制定治療方案。Johnson等[9]對4例病理證實為伴有高級別上皮內(nèi)瘤變的BE患者行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)或射頻消融術(shù)治療，隨后采用pCLE觀察手術(shù)邊界。結(jié)果顯示1例患者的手術(shù)邊緣仍有瘤變，立即再次行EMR；1例患者pCLE示非連續(xù)性BE，靶向活檢結(jié)果證實為BE，隨后行射頻消融術(shù)治療。說明在伴有瘤變的BE患者中，pCLE可很好地指導(dǎo)靶向活檢和評估EMR或射頻消融術(shù)等內(nèi)鏡下治療的精準(zhǔn)性。Bertani等[10]的研究亦證實pCLE可提高BE患者隨訪效率。

2. 膽管系統(tǒng)疾?。耗懝芟到y(tǒng)疾病良惡性鑒別始終是醫(yī)學(xué)界面臨的一大難題。目前常用的檢測方法包括膽管鏡、刷式細(xì)胞學(xué)、熒光原位雜交、ERCP或超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查等，各種方法有其優(yōu)點，但對胰膽管腫瘤尤其是不確定性腫瘤的診斷準(zhǔn)確率均較低，目前急需尋找一種更便捷的方法以提高胰膽管病變的診斷率并減少不必要的手術(shù)治療。Meining等[11]對14例膽管狹窄患者的研究發(fā)現(xiàn)，pCLE可顯著提高膽管腫瘤的診斷敏感性，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)組織活檢(83%對50%)。隨后一項大型多中心研究[12]對89例同時接受ERCP和pCLE的患者進(jìn)行評估，最終40例確診為癌癥。pCLE診斷腫瘤性狹窄的總準(zhǔn)確性和敏感性分別為81%和98%，且聯(lián)合ERCP的準(zhǔn)確性高于ERCP聯(lián)合病理檢查(90%對73%，P=0.001)。最后該研究小組[13]提出了鑒別良惡性胰膽管狹窄的pCLE圖像特征，若存在增厚的白光帶(>20 μm)、增厚的暗帶(>40 μm)、上皮結(jié)構(gòu)(絨毛狀和腺體)、糾集的暗簇等表現(xiàn)，則高度提示惡性可能。Talreja等[14]的多中心研究發(fā)現(xiàn)，pCLE診斷不確定性膽管狹窄的觀察者之間一致性為差-中，希望后續(xù)研究可完善診斷標(biāo)準(zhǔn)并加強(qiáng)臨床醫(yī)師對pCLE的學(xué)習(xí)，以提高診斷準(zhǔn)確性。

3. 結(jié)直腸疾?。弘S著色素內(nèi)鏡、NBI和自發(fā)熒光內(nèi)鏡在常規(guī)結(jié)腸鏡檢查中的應(yīng)用，結(jié)直腸疾病的診斷、分類以及良惡性鑒別有了重大進(jìn)展，但均存在一定問題。CLE可實時觀察細(xì)胞結(jié)構(gòu)，為臨床醫(yī)師判定病變性質(zhì)以及制定治療措施提供有力依據(jù)。目前尚缺乏CLE診斷結(jié)直腸疾病的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，運用較多的標(biāo)準(zhǔn)為美因茲標(biāo)準(zhǔn)和邁阿密分型。美因茲標(biāo)準(zhǔn)是由Kiesslich等[15]基于動物研究、病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和其中心關(guān)于eCLE的研究經(jīng)驗制定的，主要分為正常黏膜、增生性病變、腺瘤性病變?nèi)箢?。由于pCLE的掃描范圍、分辨率、掃描速度與eCLE均不同，故對該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于pCLE診斷結(jié)直腸疾病仍有很大爭議。隨后Wallace等[5]建立pCLE邁阿密分型，完善了結(jié)直腸息肉(增生性、腺瘤性)、UC和相關(guān)瘤變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但需更多研究來證實其診斷價值。

①結(jié)直腸息肉：常規(guī)結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉并不難，主要鑒別要點為增生性息肉和腺瘤性息肉，兩者的預(yù)后不同，因此處理原則迥異。增生性息肉大多無需處理，而腺瘤因癌變率較高，需行內(nèi)鏡下或手術(shù)治療。目前已發(fā)現(xiàn)eCLE對結(jié)直腸息肉的診斷和良惡性的鑒別具有很高價值，而pCLE相關(guān)臨床研究較少。Buchner等[16]研究了pCLE與不同電子染色內(nèi)鏡對結(jié)直腸息肉分型和具有癌變風(fēng)險的較大息肉(≥10 mm)的診斷敏感性和特異性。以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，pCLE的敏感性較FICE更高(93%對73%，P=0.003)，但特異性無明顯差異(86%對68%，P=0.22)；而pCLE的診斷敏感性和特異性與NBI均無明顯差異。該研究推薦，pCLE對于較小的低級別瘤變性腺瘤樣息肉可免除病理活檢，直接指導(dǎo)切除方案；而對于pCLE明確診斷為增生性息肉者，可不予處理。Shahid等[17]發(fā)現(xiàn) pCLE診斷結(jié)直腸息肉的敏感性較NBI更高，但特異性較低，兩者的準(zhǔn)確性均較高；pCLE聯(lián)合NBI可將診斷準(zhǔn)確性提高至95%，敏感性為94%，特異性為97%。同時，Shahid等[18]還對pCLE和NBI監(jiān)測結(jié)直腸息肉EMR術(shù)后殘余病灶的價值進(jìn)行研究，結(jié)果證實兩者均能很好地發(fā)現(xiàn)殘余病灶，聯(lián)合診斷的準(zhǔn)確性為90%、敏感性100%、特異性87%，陰性預(yù)測值高達(dá)100%，可很好地避免非腫瘤性息肉過度治療的手術(shù)風(fēng)險和反復(fù)結(jié)腸鏡檢查費用。

②結(jié)直腸腫瘤性病變：De Palma等[19]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤性病變在pCLE下表現(xiàn)為黑色腫瘤細(xì)胞，伴隨黏液成分和杯狀細(xì)胞減少；細(xì)胞結(jié)構(gòu)不規(guī)則，絨毛狀結(jié)構(gòu)尚存，黑色增厚的上皮間隙；微血管扭曲擴(kuò)張并伴有不規(guī)則分支。pCLE對結(jié)直腸腫瘤性病灶具有很高的診斷準(zhǔn)確性、敏感性和特異性(92.3%、100%、84.6%)。然而Gómez等[20]的研究顯示pCLE診斷結(jié)直腸腫瘤性病變的準(zhǔn)確性僅為75%，敏感性和特異性分別為76%和72%。因此需更大型、多中心的研究來進(jìn)一步證實pCLE診斷結(jié)直腸腫瘤性病變的價值。

最近Mascolo等[21]采用pCLE在9例受試者中發(fā)現(xiàn)了7例結(jié)腸異常隱窩病灶(ACF)，其在pCLE下圖像特征為顏色較周圍正常結(jié)腸黏膜更暗，腺窩腔增大2～3倍，邊界隆起，伴或不伴有增厚上皮。由于ACF為結(jié)直腸腫瘤多步驟發(fā)生理論中最早期可識別的變化，從而可為早期診斷結(jié)直腸腫瘤提供一項新的特征。

③UC：UC患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險增高，定期內(nèi)鏡隨訪、對可疑病灶行靶向活檢顯得尤為重要。常規(guī)白光內(nèi)鏡對腫瘤性病變檢出率較低，通過染色內(nèi)鏡、自發(fā)熒光內(nèi)鏡和NBI內(nèi)鏡并行靶向活檢能提高UC患者腫瘤性病灶的檢出率。有關(guān)eCLE的研究表明其能較好地區(qū)分腺瘤樣腫塊(adenoma-like mass, ALM)和異型增生樣病變(dysplasia-associated lesional mass, DALM)[22]。目前pCLE的相關(guān)研究少見，van den Broek等[23]對22例患者先后給予高分辨率內(nèi)鏡、NBI和pCLE檢查，最后行靶向活檢。最終發(fā)現(xiàn)pCLE診斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為65%、82%和81%，低于高分辨率內(nèi)鏡聯(lián)合NBI(分別為100%、89%和92%)。因此，尚需行進(jìn)一步研究來證實pCLE在UC患者隨訪中的作用。

4. 胃十二指腸疾?。篹CLE在慢性胃炎、幽門螺桿菌感染、早期和進(jìn)展期胃癌、十二指腸息肉中均有較高的診斷價值，但有關(guān)pCLE在胃十二指腸疾病中應(yīng)用的研究不多見。Pittayanon等[24]首次對放大內(nèi)鏡+FICE聯(lián)合pCLE診斷胃黏膜腸化生的可行性進(jìn)行了研究。pCLE下腸化生病灶表現(xiàn)為絨毛狀胃上皮細(xì)胞、胃柱狀上皮細(xì)胞被黑色杯狀細(xì)胞取代。兩者聯(lián)合診斷的敏感性、特異性高達(dá)96.5%和90.5%，高于單獨應(yīng)用ME-FICE的95.6%和79.2%。Nakai等[25]以異硫氰酸熒光素標(biāo)記的抗體作為熒光對比劑，采用pCLE檢測豬食管和胃黏膜表皮生長因子受體(EGFR)和生存素的定位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGFR和生存素富集于胃原始祖細(xì)胞和部分內(nèi)皮細(xì)胞。由于EGFR在包括胃的眾多腫瘤中呈高表達(dá)，且在腫瘤增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中具有重要作用，因此通過pCLE監(jiān)測EGFR表達(dá)的部位，對于早期胃癌的診斷、靶向活檢和治療均具有重要意義。

十二指腸腺瘤是最常見的十二指腸腫瘤，目前僅通過病理活檢確診，但可能會導(dǎo)致出血、胰腺炎、穿孔等并發(fā)癥。Shahid等[26]將NBI和pCLE聯(lián)合用于十二指腸息肉的診斷，結(jié)果顯示敏感性、特異性和準(zhǔn)確性提高至95%、90%和92%，為減少活檢風(fēng)險和指導(dǎo)治療帶來了革命性意義。

三、結(jié)語

pCLE將實時診斷范圍延伸至細(xì)胞甚至是亞細(xì)胞水平，并能應(yīng)用于更小的檢查空間，對于消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展具有深遠(yuǎn)意義。隨著該項技術(shù)日漸成熟，除用于胃食管疾病、結(jié)直腸息肉、炎癥性腸病、膽管系統(tǒng)疾病和胰腺腫瘤外，新近有報道發(fā)現(xiàn)pCLE在支氣管鏡和膀胱鏡檢查中亦有重要診斷價值[27-28]。雖然pCLE在圖像清晰度、掃描范圍、成像深度等方面仍存在局限性，但隨著新型熒光對比劑和分子標(biāo)記物如熒光標(biāo)記的抗體、多肽、連接有單克隆抗體的金原子納米團(tuán)以及5-羧基二乙酸熒光素等的應(yīng)用，pCLE在靶向診斷、指導(dǎo)活檢和治療中的作用必將越來越突顯。

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