張 玉 楊 煒

(重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院，省部共建國家重點實驗室培育基地-重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室，重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶市400016)

原發(fā)性肝癌行肝移植前的橋接治療▲

張 玉 楊 煒

(重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院，省部共建國家重點實驗室培育基地-重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室，重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶市400016)

橋接治療是原發(fā)性肝癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)行肝移植前的主要輔助治療方式，能有效降低等待肝移植的退出率，減少肝移植術后腫瘤復發(fā)率，提高無瘤生存期及總生存期。對于肝移植術的患者，橋接治療的角色愈發(fā)重要，是一種控制腫瘤進展的必要治療方式。隨著各種新技術的開展，橋接治療的方式越來越多，技術也不斷成熟與完善。然而也存在許多亟待解決的問題。本文就橋接治療的發(fā)展現狀進行分析并對新技術進行展望，同時對存在的問題提出建議。

原發(fā)性肝癌；橋接治療；經皮肝動脈栓塞化療；射頻消融；高強度聚焦超聲

肝移植術作為肝癌的最佳治療方式之一，既完全切除了腫瘤，又移除了肝硬化或失代償功能的肝臟，具有明顯優(yōu)勢。但可用器官的數量有限，不少等待肝移植的患者隨著病情進展最后退出等待名單。肝移植前的橋接治療能明顯降低退出率，對于在等待行肝移植的患者，橋接治療成為一種必要的控制腫瘤進展的治療方式。目前國際上使用的橋接治療方法有：經皮肝動脈栓塞化療(Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)、無水酒精注射術(Percutaneous ethanol injection，PEI)、手術切除(Resection)以及高強度聚焦超聲(High-intensity focused ultrasound，HIFU)，新發(fā)展的HIFU技術將成為未來肝癌橋接治療的新方向。

1 橋接治療

橋接治療是指對那些滿足肝移植標準、被納入肝移植等待名單的患者在等待期為避免因腫瘤進展被剔除的風險和減少術后腫瘤復發(fā)而采取的治療措施。從疾病影像學診斷到接受肝移植的平均時間為12個月，對于等待時間大于6個月同時腫瘤TNM分期為T2的患者非常有必要進行橋接治療。美國器官分配網絡數據[1]顯示，原發(fā)性肝癌伴有肝硬化的患者3月、6月及12月的退出率分別為8.7%、16.9%和31.8%。然而，Ashoori N等[2]在一項回顧性分析中報道，在肝移植前采用橋接治療后患者3月、6月及12月的退出率分別為0、2.8%和5.5%。橋接治療不僅能延長納入肝移植名單患者的等待時間，避免因病情進展被剔除出等待名單，同時可以阻止肝癌的復發(fā)，延長肝移植患者的生存期，提高預后。此外，橋接治療對腫瘤的不同作用效果反映了腫瘤的生物侵犯性的差異，通過腫瘤對局部區(qū)域治療的敏感性可以剔除部分符合嚴格肝移植標準但預后不佳的患者。

2 橋接治療方法

2.1 經皮肝動脈栓塞化療 經皮肝動脈栓塞化療(Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)可誘導血供豐富的HCC發(fā)生廣泛壞死，可明顯延緩腫瘤進展和血管浸潤所致的肝內轉移，能有效降低等待肝移植名單的退出率，減少肝移植術后復發(fā)，提高術后無瘤生存率及總生存期。TACE作為肝移植前的橋接治療已經在多個肝移植中心廣泛應用，多個研究證實了TACE的有效性[3～5]。Alba等[6]回顧性分析了56例HCC患者在肝移植前接受TACE治療，術后病理檢查顯示53%的腫瘤結節(jié)壞死率大于50%，56例HCC患者的平均隨訪時間為31.5個月，中位生存期為53.3個月，1年、5年無瘤生存率為82.9%、60.4%。

2.2 射頻消融 美國肝病研究協會2005年的實踐指南[7]提出：RFA可作為不適合行手術治療或肝移植的早期肝癌患者的首選治療方式。為了延長肝移植等待時間，減少退出率，美國及歐洲多個中心通過小樣本病例證實了RFA在肝移植前作為輔助治療是有效的[8，9]。Lu等[8]報道了52例肝移植前接受RFA治療的患者，在平均等待12月后肝移植退出率為5.8%。RFA對腫瘤產生的壞死率和病灶的大小密切相關，對于病灶小于3 cm的HCC完全壞死范圍達到50%～78%，然而對于大于3 cm的病灶壞死率只有13%～43%[8～10]。RFA適合應用在瘤體小于或等于3 cm、等待肝移植時間小于1年、肝功Child-Pugh A-B級、腫瘤位置較好的病例。

2.3 手術切除 手術切除可作為肝癌的常規(guī)治療方法，但因為供肝有限，部分學者提出先行肝切除，待腫瘤復發(fā)后再行挽救性肝移植。以肝切除術作為肝移植術前的輔助治療方式，可控制腫瘤發(fā)展，降低因腫瘤轉移而退出等待名單的風險，并且節(jié)約供肝，同時獲得關于腫瘤大小、數目、病理組織類型、分化程度、是否伴血管侵犯等重要信息，這樣合理選擇適合行肝移植術的患者。大家對行一期肝切除術的顧慮是肝切除術后容易導致手術切面、網膜及腸管之間粘連，部分患者伴有門靜脈高壓，在行挽救性肝移植術時容易大出血。各研究中心通過回顧性或意向處理分析結果[11，12]顯示，一期行肝切除術后行挽救性肝移植與一期肝移植的累計存活率及無瘤生存率差異無統計學意義。?；⒘值萚11]對68例原發(fā)性肝癌患者行回顧性分析，補救性肝移植(SLT)組患者的手術時間、無肝期時間、術中出血量及輸血量明顯長于或多于首選肝移植(PLT)，兩組患者術后出血、感染、急性排斥反應、腎衰竭及膽道并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統計學意義。平均隨訪時間33個月，兩組Kaplan-Meier生存分析比較差異無統計學意義，兩組術后無瘤生存期差異亦無統計學意義。SLT治療肝癌切除術后肝內復發(fā)效果較好，在供肝缺乏的情況下先行肝切除，再行挽救性肝移植術是一種不錯的治療策略。

2.4 無水酒精注射 無水酒精注射是利用無水酒精的蛋白凝固作用、脫水作用以及血管栓塞作用，引起組織壞死、小血管栓塞以及纖維組織形成。無水酒精適合于腫瘤范圍小、數目小于3個的患者，特別是對于無明顯腹水及出血傾向、不能耐受手術的肝癌患者。Pompili[13]的多中心研究顯示，PEI對直徑小于3 cm的完全壞死率只有30%。Castroagudin等[14]報道PEI誘導的直徑小于3 cm的腫瘤壞死率為58%，Branco等[15]報道59例腫瘤平均直徑2.4 cm的患者完全壞死率為64%。因PEI產生的腫瘤病灶壞死范圍小，現很少作為橋接治療應用到肝癌的治療中。

2.5 高強度聚焦超聲 高強度聚焦超聲(HIFU)是將體外低能量的超聲聚焦于病灶產生瞬態(tài)高溫效應、空化效應和機械效應，使靶組織發(fā)生不可逆凝固性壞死，以達到治療腫瘤的目的，具有安全無創(chuàng)、精確有效、三維適形、可重復性等優(yōu)點，廣泛應用于肝癌的治療中。HIFU消融可使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，降低AFP，改善臨床癥狀，提高無進展生存期及總生存期。此外，HIFU消融后的腫瘤碎片可以提高腫瘤免疫原性，釋放腫瘤抗原，可以作為提高機體抗腫瘤免疫反應的有效疫苗[16]。

血供不豐富腫瘤或小病灶單獨行HIFU治療效果比較好?？拷笱艿哪[瘤HIFU治療具有獨特的優(yōu)勢。Zhang等[17]報告39例肝癌病灶距離大血管小于1 cm患者接受HIFU治療，沒有發(fā)現血管損傷。血供豐富的腫瘤可結合TACE聯合治療，TACE可以減少腫瘤血供，改善聲學環(huán)境，增強組織吸收聲能量從而達到較多超聲能量沉積，增強HIFU消融效果。金成兵等[18]研究發(fā)現，單純行TACE腫瘤邊緣仍有殘留病灶，再次行HIFU消融術可有效滅活周邊殘留腫瘤，提高中晚期肝癌療效。一項回顧性研究表明[19]，HIFU聯合TACE可以改善中晚期不能手術肝癌患者的生存期。

TACE和RFA作為橋接治療的應用最廣泛，效果也比較肯定，但也存在一些局限性。他們不適合肝臟功能失代償有腹水或凝血功能差的患者。超聲能量在水中的傳播比在空氣中好，針對伴有腹水的肝癌患者利用HIFU消融能夠將能量聚集于病灶。腹水的存在能有效為腹腔降溫，防止處于聲通道內的肌肉組織、皮膚等吸收過多的能量而損傷。HIFU治療因為無創(chuàng)而優(yōu)于RFA，經皮針穿刺具有出血風險，特別是對凝血功能不佳、血小板計數低的患者。HIFU沒有針道腫瘤種植的風險。此外，HIFU消融術后不會產生粘連，這樣可以使后面的肝移植術更容易實施。

Cheung等[20]最早研究HIFU消融作為肝移植前橋接治療方法的有效性，對49例符合USCF標準等待肝移植的HCC患者進行回顧性分析，結果HIFU治療的完全壞死率為79.5%～82.4%，并發(fā)癥發(fā)生率為8.2%，主要是治療區(qū)皮膚水腫或損傷。這項研究證實了HIFU消融作為橋接治療安全、有效。Chok等[21]將HIFU消融術和TACE治療對比，HIFU組較TACE組具有較高的MELD分值、血清總膽紅素、INRs值以及肝功分級得分值。此外，HIFU組病人腹水較TACE組明顯。HIFU組、TACE組退出率及累計生存率分別為52.4%、40%及66.0%、45.1%。根據mTECIST標準，HIFU組影像學檢查結果較TACE組更樂觀、治療反應更好。這證實了HIFU較TACE在肝移植術前的橋接治療中更具優(yōu)勢。HIFU治療能使部分最初不能行橋接治療的病人接受橋接治療后順利行肝移植術。Chok的文獻中采納HIFU消融術使接受橋接治療的比率從39.2%提高到80.4%，并且最后取得了良好效果。在TACE和RFA治療存在局限性的嚴重肝硬化失代償患者中，HIFU治療可以阻止腫瘤發(fā)展，減少退出率，延長肝硬化失代償患者生存期。

3 問題和展望

對于等待行肝移植術的患者，橋接治療扮演著越來越重要的角色。然而，在橋接治療的施行中，仍存在許多問題需要解決。比如，目前沒有相關數據來說明術前的橋接治療效果和肝移植術后預后的關系；橋接術后的評價沒有統一標準，多數學者未采用國際上的mRECIST標準。由于供肝的有限，怎么合理安排橋接治療，如何規(guī)范受體的選擇，讓有限的供肝充分被利用，這是需要我們不斷去努力改進的。相信隨著新技術的開展，橋接治療方式也越來越豐富，特別是HIFU技術為病灶位置特殊、伴有肝功差和腹水、凝血功能不佳、被傳統TACE及RFA列為禁忌證的HCC患者帶來新的希望。隨著HIFU技術的不斷成熟完善，聚焦性能及穿透性能更加強大，加上HIFU增效劑的研發(fā)和應用，HIFU技術將更好地應用于肝癌的橋接治療。

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TheBridgingTherapyofHepatocellularCarcinomabeforeLiverTransplantation

ZHANGYu,YANGWei

(CollegeofBiomedicalEngineering,ChongqingMedicalUniversity,Co-FoundedStateKeyLaboratoryofUltrasoundEngineeringinMedicine,ChongqingandtheMinistryofScienceandTechnology,ChongqingKeyLaboratoryofBiomedicalEngineering;ChongqingMedicalUniversity,Chongqing,China,400016)

Bridging therapy is the important adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma before liver transplantation, which can decrease the dropout rate and the recurrence rates after liver transplantation, prolonging tumor-free survival and total survival. Bridging therapy has played a more and more important roles in delaying tumor progression for patients waiting for liver transplantation. With the development of technology used for clinical purpose, kinds of bridging therapy have become more mature and perfect. However, some problems still need to be solved. This article aims to analyze the current situation of the development and looking forward to the new technology of bridging therapy, besides, putting forward the proposal to the current problems.

Hepatocellular carcinoma; Bridging therapy; Transcatheter hepatic arterial chemoembolization(TACE); Radiofrequency ablation (RFA); High-intensity focused ultrasound (HIFU)

重慶市教委項目(合同號：KJ120319)、重慶市自然科學基金(合同號：cstc2012jjA10083，cstc2013jcyjA10109)

張玉(1989～)，女，在讀研究生，研究方向：婦科良性腫瘤的超聲消融治療。

R 735.7

A

1673-6575(2014)06-0763-04

10.11864/j.issn.1673.2014.06.29

2014-09-15

2014-11-14)