楊茜嵐 魯翔

·指南解讀·

2013 ACC／AHA 控制血膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化心血管風(fēng)險(xiǎn)指南的解讀

楊茜嵐 魯翔

魯翔 教授

2013年11月美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）聯(lián)合頒布了“控制血膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化心血管風(fēng)險(xiǎn)指南”（簡(jiǎn)稱新指南）［1］。新指南在膽固醇的基本治療理念與治療策略方面有顯著變化，放棄了特定的低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）的目標(biāo)值，明確了他汀治療獲益的4類人群，推薦了不同類別患者應(yīng)選擇的他汀治療強(qiáng)度。

1 新指南尋找最佳的臨床證據(jù)，更好地實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)

綜觀1988年美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）成人治療組第1次報(bào)告（ATPⅠ）和1993年ATPⅡ時(shí)就確定了高膽固醇血癥是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，推薦LDL?C為首要干預(yù)目標(biāo)，確定其最低目標(biāo)值分別為＜3.38 mmol／L、＜2.60 mmol／L，彼時(shí)指南的制訂和更新主要基于流行病學(xué)證據(jù)和非他汀類藥物的證據(jù)。隨著大量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）研究證據(jù)的出現(xiàn)，2001年ATPⅢ重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，提出了他汀類藥物在降低膽固醇中的重要作用。2002年ATPⅢ強(qiáng)調(diào)了他汀類是降膽固醇的治療首選，進(jìn)一步提出LDL?C的最低目標(biāo)值為＜1.82 mmol／L［2］。ATPⅢ的更新距今長(zhǎng)達(dá)11年之久，近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界和實(shí)際臨床中血脂異常的干預(yù)存在眾多爭(zhēng)議，此次新指南可謂千呼萬喚始出來。新指南是由美國(guó)國(guó)立心肺血液研究所（NHLBI）先進(jìn)行文獻(xiàn)和證據(jù)的收集、整理，再經(jīng)ACC／AHA專家小組篩選高質(zhì)量的循證證據(jù)，所謂“高質(zhì)量”是指僅限于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）臨床預(yù)后的RCTs、系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，而那些觀察性研究、隨訪時(shí)間＜18月或12月的非臨床預(yù)后終點(diǎn)研究被排除在外?；谶@些“高質(zhì)量”循證證據(jù)，新指南對(duì)成人膽固醇管理提出了全新的推薦。

2 新指南明確了4類獲益人群，并推薦了他汀降膽固醇治療方案

專家組明確指出了4類他汀類藥物治療獲益人群，具體是：（1）臨床確診的ASCVD患者，包括急性冠脈綜合征、陳舊性心肌梗死、穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈或其他大動(dòng)脈曾行血運(yùn)重建術(shù)、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、動(dòng)脈粥樣硬化性外周血管疾??；（2）原發(fā)性LDL?C≥4.94 mmol／L患者；（3）40～75歲有糖尿病且LDL?C為1.82～4.94 mmol／L患者；（4）無ASCVD或糖尿病，但10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%且LDL?C為1.82～4.94 mmol／L患者。同時(shí)不推薦以下3類人群接受他汀類藥物治療：年齡≥75歲，除非臨床確診ASCVD患者；需要持續(xù)血液透析的終末腎臟疾病患者；紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)心衰患者。

新指南對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)患者他汀治療的推薦：ASCVD患者中，＜75歲患者進(jìn)行強(qiáng)效他汀治療，≥75歲或不能耐受強(qiáng)效他汀治療患者進(jìn)行中效他汀治療；原發(fā)性LDL?C≥4.94 mmol／L患者進(jìn)行強(qiáng)效他汀治療；40～75歲糖尿病患者且LDL?C 1.82～4.94 mmol／L者進(jìn)行10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%患者進(jìn)行強(qiáng)效他汀治療，風(fēng)險(xiǎn)＜7.5%患者進(jìn)行中效他汀治療；無ASCVD或糖尿病，但10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%且LDL?C 1.82～4.94 mmol／L患者，進(jìn)行強(qiáng)效他汀治療。新指南對(duì)于他汀治療強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)和推薦藥物的劑量見表1。

表1 2013年AHA／ACC推薦不同劑量他汀的降膽固醇療效程度

3 新指南推薦匯集隊(duì)列方程評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)

新指南關(guān)注一級(jí)預(yù)防的總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，旨在更準(zhǔn)確識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的他汀治療人群，及早進(jìn)行降膽固醇治療。不同于既往Framingham 10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，新指南推薦使用新的匯集隊(duì)列方程（pooled cohort equation）評(píng)估10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，包括年齡、性別、種族、總膽固醇水平、高密度脂蛋白膽固醇水平、是否降壓治療、糖尿病和是否吸煙［3］。新方程的覆蓋面更加廣泛，適用于非西班牙裔美國(guó)白人和黑人，非以往局限白種人；首次以ASCVD為終點(diǎn)事件，非傳統(tǒng)的冠心病為終點(diǎn)事件。但需要指出的是，新的匯集隊(duì)列方程評(píng)估對(duì)亞洲人群僅為參考（Ⅱb類推薦）。

4 新指南摒棄LDL?C或非LDL?C目標(biāo)值，以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)為最終目標(biāo)

大量循證證據(jù)提示，ASCVD事件的降低是通過最大耐受劑量的他汀治療實(shí)現(xiàn)的，未發(fā)現(xiàn)特定的LDL?C或非LDL?C目標(biāo)值，或與某一LDL?C目標(biāo)值相比將LDL?C進(jìn)一步降低，或當(dāng)LDL?C達(dá)標(biāo)后加用非他汀類藥物進(jìn)一步降低非LDL?C，可以進(jìn)一步降低ASCVD事件［4］。新指南充分肯定了他汀藥物，啟用他汀治療不再依賴基線LDL?C水平，只要明確4類他汀獲益人群，即推薦合適的他汀治療強(qiáng)度，并放棄LDL?C或非LDL?C靶目標(biāo)值作為治療目標(biāo)。同時(shí)，沒有證據(jù)支持他汀治療同時(shí)，或不能耐受他汀治療患者使用非他汀類藥物降脂，可以進(jìn)一步降低AS?VCD事件風(fēng)險(xiǎn)，故新指南未對(duì)非他汀類藥物進(jìn)行常規(guī)推薦。

5 他汀類藥物的具體應(yīng)用和安全管理

新指南推薦他汀治療前檢查肝酶，評(píng)估新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，在用藥后的4～12周進(jìn)行第2次血脂復(fù)查，每3～12月重新評(píng)估1次心血管風(fēng)險(xiǎn)事件，一旦出現(xiàn)可疑與他汀相關(guān)的嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，應(yīng)立即減量或更換其他他汀藥物。新指南推薦個(gè)體可以耐受的最大他汀劑量進(jìn)行治療。

積極他汀治療的同時(shí)不能忽視他汀治療的安全性，在具體的臨床應(yīng)用中主要關(guān)注以下幾點(diǎn)：（1）肝臟安全性：他汀引起的肝臟安全性自上市以來就一直倍受關(guān)注，但實(shí)際引起的嚴(yán)重肝臟不良反應(yīng)非常罕見，他汀引起的轉(zhuǎn)氨酶升高是類效應(yīng)，具有劑量依賴性［5］，一般經(jīng)過減量或停藥處理肝酶即可恢復(fù)正常，70%患者即使不調(diào)整劑量肝酶也可自行下降。美國(guó)FDA刪除了他汀服用中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求，僅在治療前或治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重全身乏力、食欲不振、腹痛、茶色尿、皮膚鞏膜黃染等肝毒性癥狀時(shí)檢測(cè)肝酶水平。但對(duì)存在嚴(yán)重并發(fā)癥或并存多種疾病，既往不能耐受他汀史，無法解釋的肝酶升高＞正常上限3倍，同時(shí)使用影響他汀代謝藥物等患者應(yīng)選擇較低劑量的他汀治療。（2）肌肉安全性：美國(guó)FDA明確提出辛伐他汀80 mg可能出現(xiàn)他汀致橫紋肌溶解綜合征，但基于他汀肌肉安全的異質(zhì)性，除既往有肌肉疾病史或家族史，同時(shí)服用增加肌損害風(fēng)險(xiǎn)藥物的患者，新指南不建議他汀治療前常規(guī)評(píng)估肌酸激酶（CK）水平，對(duì)治療期間出現(xiàn)疼痛、壓痛、僵硬、痙攣、全身疲勞等肌肉癥狀時(shí)，及時(shí)測(cè)定CK是合理的。（3）腎臟安全性：新指南建議對(duì)有腎臟基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)降低他汀治療強(qiáng)度，2007年美國(guó)腎臟基金會(huì)指出腎功能不全患者使用阿托伐他汀時(shí)無需調(diào)整劑量，對(duì)肌酐清除率＜30 ml／min的患者瑞舒伐他汀初始劑量為5 mg，最大劑量≤10 mg。（4）新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)：新指南已經(jīng)注意到了他汀治療可能出現(xiàn)新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的問題［6］，推薦接受他汀治療前應(yīng)評(píng)估新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但鑒于明確的他汀獲益和新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的小概率事件，推薦治療期間新發(fā)糖尿病患者持續(xù)他汀治療以減低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)鼓勵(lì)患者堅(jiān)持健康膳食、從事適當(dāng)體力活動(dòng)、保持理想體質(zhì)量、戒煙等。

6 新指南落實(shí)具體臨床應(yīng)用的幾點(diǎn)困惑

6.1 新ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方程應(yīng)用的可行性 Ridker等［7］對(duì)新的10

年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具提出了質(zhì)疑，該工具的提出源于許多大規(guī)模的臨床隊(duì)列研究，對(duì)比發(fā)現(xiàn)一些參與試驗(yàn)人群本身沒有動(dòng)脈粥樣硬化疾病，參與試驗(yàn)的志愿者可能比總體人群更健康，參與研究的患者接受積極的降脂治療改變了疾病的自然轉(zhuǎn)歸，基于以上考慮，新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具可能過于激進(jìn)。該工具僅適用于年齡在40～79歲的非西班牙裔白人和黑人，而未考慮早發(fā)心血管疾病家族史、三酰甘油水平、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、生活方式等危險(xiǎn)因素。新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估公式，不再?gòu)?qiáng)調(diào)單個(gè)危險(xiǎn)因素，而整體關(guān)注患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，這些新的理念和內(nèi)容是值得我們學(xué)習(xí)和借鑒的，但在我國(guó)人群中的實(shí)際臨床應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。

6.2 徹底放棄靶目標(biāo)值的風(fēng)險(xiǎn)性“固定膽固醇目標(biāo)值”這個(gè)治療理念在過去的20多年深入人心，此次新指南徹底摒棄具體的LDL?C或非LDL?C靶目標(biāo)值，短期內(nèi)難以使所有臨床醫(yī)生接受，盡管他汀在ASCVD患者二級(jí)預(yù)防中是一線降膽固醇藥物，眾多可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）也證實(shí)大劑量他汀治療獲益更大，但強(qiáng)化降脂治療是否完全等同于強(qiáng)化他汀治療有待商榷。肝臟對(duì)藥物攝取有飽和效應(yīng)，受他汀類藥物“6”原則的限制，大劑量應(yīng)用他汀降脂效果增加有限，而藥物不良反應(yīng)卻指數(shù)級(jí)增加［8］。新指南擴(kuò)大了他汀的獲益人群，提出的強(qiáng)化他汀治療可能導(dǎo)致他汀類藥物長(zhǎng)期、大劑量使用，從而出現(xiàn)更多的藥物不良反應(yīng)，故臨床實(shí)踐應(yīng)用中需平衡他汀的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，切勿盲目地追求更低的LDL?C水平。

6.3 新指南強(qiáng)化他汀治療的局限性 新指南提出無論患者基線LDL?C水平如何，僅根據(jù)10年AS?CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行強(qiáng)化他汀治療，這種推薦是否過于激進(jìn)？強(qiáng)化他汀治療獲益的大小與基線LDL?C水平相關(guān)，盡管LDL?C≥1.82 mmol／L的患者均能從他汀治療中獲益，但基線水平較低患者獲益較?。?］。因?yàn)榉N族的基因多態(tài)性分布不同，我國(guó)人群的基線LDL?C水平低于歐美國(guó)家白色人種［10］，藥物代謝動(dòng)力學(xué)也存在差異，如瑞舒伐他汀在亞裔人群中的血藥濃度是西方人的2倍［11］，故我國(guó)人群降脂達(dá)標(biāo)所需的他汀劑量也較低。在美國(guó)，同一種他汀的常規(guī)量規(guī)格和大劑量規(guī)格價(jià)格相同，而我國(guó)的治療成本是遞增的，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，過于激進(jìn)的強(qiáng)化他汀治療同時(shí)增加了治療費(fèi)用和不良反應(yīng)。鑒于RCTs多由醫(yī)藥公司贊助，其主要目的是獲得藥物注冊(cè)，而非解決臨床上的關(guān)鍵問題，藥物治療方面的RCT往往不能在不同人群中同時(shí)開出，其受試者不具備普遍意義。新指南未推薦的，并非意味著不可以應(yīng)用非他汀藥物進(jìn)行降膽固醇治療，尤其對(duì)于不能耐受他汀治療者，是否完全棄用非他汀類藥物值得更多的研究和探討。強(qiáng)化降脂并非簡(jiǎn)單的強(qiáng)化他汀治療，更不能局限于單純的增加劑量，降低膽固醇水平才是核心目標(biāo)。

7 小結(jié)

2013年ACC／AHA聯(lián)合頒布了控制血膽固醇降低成人ASCVD風(fēng)險(xiǎn)指南，新指南不再對(duì)血脂代謝紊亂進(jìn)行百科書式的全面介紹，對(duì)4類他汀獲益人群進(jìn)行整體評(píng)估，以降低ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)為目的，不再設(shè)定LDL?C或非LDL?C目標(biāo)值。新指南引領(lǐng)了基本治療理念的新變革，貼近臨床、簡(jiǎn)單易行，啟發(fā)臨床醫(yī)生重新審視降脂治療的策略。所有指南推薦均來自他汀相關(guān)的RCT證據(jù)或基于他汀相關(guān)RCTs的薈萃分析，更好地踐行了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。結(jié)合我國(guó)目前衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)現(xiàn)狀、臨床研究和流行病學(xué)資料，從指南實(shí)踐出發(fā)，充實(shí)國(guó)人循證證據(jù)，期待及時(shí)更新我國(guó)血脂異常管理指南，完善我國(guó)血脂控制工作，提出適合我國(guó)國(guó)情的“中國(guó)劑量”。

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R 543.5

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.03.027

2013?12?17）

210011江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

魯翔，Email：luxiang66＠njmu.edu.cn