谷正艷，常 虹，齊 欣，曹世嘉，耿蔚華

（1.天津大學(xué)理學(xué)院，天津300072；2.天津北方食品有限公司，天津300350）

三氯蔗糖是一種白色粉末狀固體，極易溶于水，在酸性溶液中化學(xué)穩(wěn)定性高，由于其甜味純正，甜度是蔗糖的600倍［1］，不產(chǎn)生熱能，不引起齲齒，而且經(jīng)過長達(dá)10年的藥理、毒理、生理理化等嚴(yán)格實驗，證明三氯蔗糖對人是安全的［2－4］，因而具有廣闊的應(yīng)用前景。三氯蔗糖－6－乙酸酯是蔗糖－6－乙酸酯與Vilsimier試劑的氯化產(chǎn)物，也是合成三氯蔗糖的重要中間體。

目前，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的三氯蔗糖－6－乙酸酯的合成方法主要通過蔗糖－6－乙酸酯與氯化試劑反應(yīng)得到。蔗糖－6－乙酸酯分子中有7個羥基，一般反應(yīng)活性順序為：6′－OH＞4－OH＞1′－OH＞2－OH＞3，3′，4′－OH，伯羥基的活性大于仲羥基，故氯化時的選擇性是影響收率的主要因素。不同氯化試劑的反應(yīng)選擇性及機理不同，可以分為兩種類型：（1）氯化亞砜／吡啶。這種類型以吡啶作溶劑、氯化亞砜作氯化劑、1，1，2－三氯乙烷［5］或三苯氧磷［6］為輔助溶劑，優(yōu)點是反應(yīng)時間短、操作簡便易行、反應(yīng)條件溫和、收率較高，缺點是吡啶具有惡臭氣味且高度易燃、安全性低、價格高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。（2）Vilsimier試劑［由無機氯化物與N，N－二甲基甲酰胺（DMF）反應(yīng)，在低溫下重結(jié)晶制得［7］的一種選擇性很強的氯化試劑］。這種類型反應(yīng)步驟較多，收率較低。實際操作中也可以直接向蔗糖－6－乙酸酯的DMF溶液中通入光氣或滴加氯化亞砜進(jìn)行反應(yīng)，在此過程中會放出CO2、SO2等氣體［7］，促使反應(yīng)向正反應(yīng)方向移動，是較為理想的方法。使用光氣時三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率較高，但光氣劇毒，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水迅速水解，危險性大；使用氯化亞砜時反應(yīng)液較易碳化，致使收率較低。

為了尋找操作簡單、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝，作者以異戊醇提純［8］后的蔗糖－6－乙酸酯為原料，以氯化亞砜和DMF制備的Vilsimier試劑為氯化劑，以1，1，2－三氯乙烷為輔助溶劑，經(jīng)回流、中和得三氯蔗糖－6－乙酸酯，產(chǎn)物經(jīng)熔點測定、IR等表征。反應(yīng)方程式如下：

蔗糖－6－乙酸酯 三氯蔗糖－6－乙酸酯

1 實驗

1.1 試劑與儀器

DMF、氯化亞砜、乙酸乙酯、氫氧化鈉、甲醇、濃硫酸、1，1，2－三氯乙烷、粉狀活性炭，均為市售分析純；薄層層析硅膠板，煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司。

EYELA N－1100型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、PSL－1810型低溫磁力攪拌水槽，上海愛朗儀器有限公司；TRACEDSQ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；Avater 370型傅立葉變換紅外光譜儀，美國Nicolet公司；X－6型顯微熔點測定儀，北京泰克儀器有限公司；Advance 400MHz型核磁共振波譜儀，美國Bruker公司。

1.2 方法

1.2.1 蔗糖－6－乙酸酯的制備

參照文獻(xiàn)［9］制備蔗糖－6－乙酸酯。

1.2.2 Vilsimier試劑的制備

在裝有機械攪拌、冷凝器、溫度計的500mL四口燒瓶中，加入40mL DMF和40mL 1，1，2－三氯乙烷，將其放入低溫磁力攪拌水槽中，冷卻至0℃以下，緩慢滴加25mL（0.35mol）氯化亞砜，控制溫度在0℃以下，滴畢，在0℃下繼續(xù)攪拌1h，所得溶液即為Vilsimier試劑。

1.2.3 三氯蔗糖－6－乙酸酯的制備

向Vilsimier試劑中緩慢滴加150mL蔗糖－6－乙酸酯的DMF溶液（由0.05mol蔗糖制得），滴加溫度控制在0℃以下，滴畢，緩慢升溫至69℃（升溫過程約1h），保溫攪拌1h；再緩慢升溫至90℃（升溫過程約1h），保溫攪拌1h；最后緩慢升溫至112℃（升溫過程約0.5h），保溫攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，將混合液用冰水浴冷卻至20℃以下，加入200mL乙酸乙酯充分?jǐn)嚢?，再加?mol·L－1的氫氧化鈉溶液至pH值為8～9，最后用稀鹽酸溶液中和至中性，并攪拌20min左右，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液用乙酸乙酯（100 mL×4）萃?。?0］。合并乙酸乙酯層，旋蒸出大部分乙酸乙酯，再加活性炭脫色，過濾，濾液濃縮，得淡黃色濃縮液約16.9g。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得三氯蔗糖－6－乙酸酯，收率60.2%。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

2.1.1 熔點測定

用乙酸乙酯重結(jié)晶產(chǎn)物2次，得到白色固體三氯蔗糖－6－乙酸酯，測定熔點為74～76℃（文獻(xiàn)值76～78℃［11］）。

2.1.2 紅外光譜分析

IR，ν，cm－1：3284～3534.8（OH），2910.8～3020.5（C－H），1732.5（C＝O），1445.9（CH2），1371.0（CH3），1051.0～1236.8（C－O），964.9～991.1（C－C），710.3～769.4（C－Cl），樣品峰和文獻(xiàn)［12］相符。

2.1.3 核磁共振分析

13CNMR（400MHz，CDCl3），δ：92.1，72.0，73.7，69.2，70.4，63.8，63.4，103.8，75.8，74.5，83.6，63.6，171.2，20.7，與文獻(xiàn)［13］值一致。

2.2 氯化亞砜用量對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響

設(shè)定其它反應(yīng)條件及物料比同1.2，考察氯化亞砜用量對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響，結(jié)果見圖1。

圖1 氯化亞砜用量對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響Fig.1 Effect of thionyl chloride amount on the yield of sucralose－6－acetate

選擇氯化亞砜制備氯化試劑，其最大的優(yōu)點是反應(yīng)過程中產(chǎn)生氣體，且與DMF生成的Vilsimier試劑分子體積較大，空間位阻較大，而蔗糖－6－乙酸酯所要被取代的4，1′，6′－羥基空間位阻較小，優(yōu)先被進(jìn)攻，且氯化亞砜可以經(jīng)過蒸餾除去。

由圖1可以看出，初始階段三氯蔗糖－6－乙酸酯收率隨著氯化亞砜用量的增加而提高；當(dāng)氯化亞砜與蔗糖－6－乙酸酯的物質(zhì)的量比為7∶1時，收率達(dá)到最大值；繼續(xù)增加氯化亞砜的用量，收率反而下降，且反應(yīng)物碳化嚴(yán)重?？赡苁且驗椋郝然瘉嗧坑昧枯^少時，生成的一氯、二氯產(chǎn)物較多；而氯化亞砜用量過多時，反應(yīng)混合物中多氯代蔗糖酯的比例增大，導(dǎo)致反應(yīng)物易碳化，生成較多黑色物質(zhì)，影響三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率。因此，選擇適宜的n（氯化亞砜）∶n（蔗糖－6－乙酸酯）為7∶1。

2.3 輔助溶劑的種類對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響

由于蔗糖－6－乙酸酯分子中7個羥基的活性不同，與Vilsimier試劑反應(yīng)時會存在較大的差異，因此，為了得到較高收率的目標(biāo)產(chǎn)物，需要加入輔助溶劑。由于所要取代的羥基活性不同，因此不同的輔助溶劑對反應(yīng)溫度的要求就不同。通過篩選采用氯代烷烴類化合物1，2－二氯乙烷和1，1，2－三氯乙烷作為蔗糖－6－乙酸酯氯化的輔助溶劑，并考察不同輔助溶劑存在時反應(yīng)溫度對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響，結(jié)果見圖2。

由圖2可知，隨著反應(yīng)溫度的升高依次發(fā)生一取代、二取代、三取代反應(yīng)，以1，1，2－三氯乙烷作為輔助溶劑可以提高反應(yīng)溫度，三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率大幅提升，在112℃時達(dá)60.2%；但以1，2－二氯乙烷為輔助溶劑時三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率很低，這是因為1，2－二氯乙烷的沸點較低，升溫速度不易控制，反應(yīng)液容易碳化。因此，選擇適宜的輔助溶劑為1，1，2－三氯乙烷。

圖2 不同輔助溶劑存在下，反應(yīng)溫度對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響Fig.2 Effect of reaction temperature on the yield of sucralose－6－acetate in the presence of different assistant solvents

2.4 反應(yīng)溫度對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響

反應(yīng)溫度可以改變氯化選擇性，因此反應(yīng)溫度的選擇非常重要。設(shè)定其它反應(yīng)條件及物料比同1.2，考察反應(yīng)溫度對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響，結(jié)果見圖3。

圖3 反應(yīng)溫度對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響Fig.3 Effect of reaction temperature on the yield of sucralose－6－acetate

由圖3可以看出，隨著反應(yīng)溫度的升高，三氯蔗糖－6－乙酸酯收率不斷提高；當(dāng)反應(yīng)溫度為112℃時，收率達(dá)到60.2%；反應(yīng)溫度繼續(xù)升高時，收率反而降低。這是因為，輔助溶劑1，1，2－三氯乙烷的沸點為114℃，在112℃時反應(yīng)為回流體系，可以加快反應(yīng)速率；而超過此溫度后，回流速度過快，反應(yīng)液容易碳化，生成的雜質(zhì)比較多，三氯蔗糖－6－乙酸酯收率降低。因此，選擇適宜的反應(yīng)溫度為112℃。

2.5 反應(yīng)時間對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響

設(shè)定其它反應(yīng)條件及物料配比同1.2，考察反應(yīng)時間對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響，結(jié)果見圖4。

圖4 反應(yīng)時間對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響Fig.4 Effect of reaction time on the yield of sucralose－6－acetate

由圖4可以看出，三氯蔗糖－6－乙酸酯收率隨反應(yīng)時間的延長而提高；當(dāng)反應(yīng)時間為2.0h時，收率達(dá)到最大值；而后再延長反應(yīng)時間，收率反而降低。這是因為，氯化反應(yīng)是階段升溫后再保溫反應(yīng)的過程，最后的反應(yīng)階段主要生成三氯蔗糖－6－乙酸酯，如果反應(yīng)時間過長，容易生成多氯取代物，降低三氯蔗糖－6－乙酸酯收率。因此，選擇適宜的反應(yīng)時間為2.0h。

2.6 N，N－二甲基甲酰胺用量對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響

設(shè)定其它反應(yīng)條件及物料比同1.2，考察DMF用量對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響，結(jié)果見圖5。

圖5 DMF用量對三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影響Fig 5 Effect of DMF amount on the yield of sucralose－6－acetate

DMF在反應(yīng)中既是反應(yīng)物又是溶劑，其量以滿足反應(yīng)及溶解需要為宜，少則影響反應(yīng)，容易導(dǎo)致碳化，多則加大了后處理的負(fù)擔(dān)，同時增加了成本。由圖5可以看出，DMF體積與蔗糖－6－乙酸酯質(zhì)量之比為8∶1（mL∶g）時，三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率較高，為60.2%，繼續(xù)增加DMF用量，三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率提高不明顯。

3 結(jié)論

以蔗糖－6－乙酸酯為原料，以氯化亞砜和N，N－二甲基甲酰胺制備的Vilsimier試劑為氯化劑，在加熱回流條件下合成三氯蔗糖－6－乙酸酯，確定最佳反應(yīng)條件為：以1，1，2－三氯乙烷為輔助溶劑，n（氯化亞砜）∶n（蔗糖－6－乙酸酯）為7∶1、反應(yīng)溫度為112℃，反應(yīng)時間為2.0h，V（DMF）∶m（蔗糖－6－乙酸酯）＝8∶1（mL∶g），在此條件下，三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率達(dá)到60.2%。此方法反應(yīng)時間短，副產(chǎn)物較少，生產(chǎn)成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

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