狄文佳　冉　清　張　宇　鄧小凡　熊　瑋　郭　璞　鐘　山　楊洪吉

目前鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)[環(huán)孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)]仍然是絕大多數(shù)免疫抑制方案的基礎(chǔ)。5年內(nèi)相較于CsA，腎移植術(shù)后應(yīng)用FK506不能提高人/腎存活率，但可提高腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)，還能降低急慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生頻率和反應(yīng)強(qiáng)度[1]。而在藥物毒副作用方面，兩者各有側(cè)重[2-5]。臨床多根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化用藥，在療效不佳或不良反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)可相互轉(zhuǎn)換使用，以達(dá)到最佳療效。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于兩者5年以上中遠(yuǎn)期療效差異長(zhǎng)期觀察的大樣本前瞻性研究較少。我們進(jìn)行了前瞻性的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及資料收集，分析了187例腎移植受者的臨床資料,對(duì)腎移植術(shù)后運(yùn)用不同CNI的5年療效與各項(xiàng)并發(fā)癥，進(jìn)行了觀察和比較。

資料和方法

一般資料進(jìn)行前瞻性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，收集2005年3月至2009年3月在四川省從民醫(yī)院完成的187例腎移植受者的5年隨訪資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)首次接受腎移植；(3)單純的腎移植的受者；(4)受者定期在本中心隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)供受者ABO血型不合；(2)移植前最后一次測(cè)定的群體反應(yīng)性抗體>10%。

研究方法

病例分組按免疫抑制方案分為兩組，CsA組(67例)和FK506組(120例)。比較兩組受者術(shù)前臨床基線特征，包括：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血清肌酐、透析時(shí)間、供腎類型(尸體/活體)、人類白細(xì)胞抗原1(HLA)配合程度(1～3點(diǎn)錯(cuò)配/大于3點(diǎn)錯(cuò)配)、移植術(shù)前有無(wú)丙肝感染病史、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)異常比例、高血壓病史、收縮壓、舒張壓、膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白(LDL)/高密度脂蛋白(HDL)均無(wú)顯著性差異，兩組受者有可比性(P>0.05)(表1)。

表1　兩組受者術(shù)前一般資料

術(shù)后免疫抑制劑治療方案CNI+嗎替麥考酚酯(MMF)+激素方案。CsA起始量5 mg/(kg·d),根據(jù)血藥谷濃度調(diào)整用藥劑量,術(shù)后第1月維持血藥谷濃250～300 ng/ml,逐步減量,術(shù)后1年維持血藥谷濃度150～200 ng/ml;FK506起始劑量為0.10～0.15 mg/(kg·d),術(shù)后第1個(gè)月維持血藥谷濃度8～12 ng/ml,逐步減量至術(shù)后1年維持血藥谷濃度5～8 ng/ml;MMF 0.5～0.75g,2次/d，潑尼松1年后5～7.5 mg/d維持。

術(shù)后隨訪排斥反應(yīng)：排除腎前性及腎后性原因?qū)е碌募◆掷m(xù)升高，移植腎活檢病理證實(shí)為排斥反應(yīng)，排斥反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)Banff 2009[6]。移植術(shù)后糖尿病: 移植前無(wú)糖尿病而移植術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)高血糖，達(dá)到WHO 或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(典型糖尿病癥狀如：多尿、多飲和不能解釋的體質(zhì)量下降者,任意血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L)。高血壓: 收縮壓>140 mmHg,或者舒張壓>90 mmHg。

所有受者隨訪5年，比較兩組受者腎移植術(shù)后5年內(nèi)CNI藥物轉(zhuǎn)化率，多毛癥發(fā)生率，牙齦增生發(fā)生率，排斥反應(yīng)發(fā)生率，感染發(fā)生率，術(shù)后高血壓發(fā)病率，術(shù)后收縮壓，術(shù)后舒張壓，神經(jīng)精神癥狀發(fā)生率，術(shù)后新發(fā)腫瘤發(fā)生率，術(shù)后糖尿病發(fā)病率，1、3、5年受者生存率，1、3、5年存腎活率；并比較受者術(shù)后5年隨訪時(shí)血漿膽固醇、三酰甘油、LDL、HDL，腎移植術(shù)后eGFR情況等方面的差異。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。方差齊的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)，定性資料在兩組之間分布比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。所有比較檢驗(yàn)均取雙側(cè)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

術(shù)后隨訪5年，比較上述各項(xiàng)指標(biāo)顯示，F(xiàn)K506組藥物轉(zhuǎn)換率低于CsA組(11.6%vs23.9%，P<0.05)，糖尿病發(fā)生率(35.8%vs19.4%，P<0.05)、神經(jīng)精神癥狀發(fā)生率(15%vs4.5%，P<0.05)顯著高于CsA組，多毛癥比率低于CsA組(3.3%vs11.9%，P<0.05)，高血壓發(fā)病率低于CsA組(72.6%vs87.3%，P<0.05)，舒張壓顯著低于CsA組(80.3±13.5 mmHgvs85.1±15.7 mmHg，P<0.05)。FK506組的高脂血癥發(fā)病率低于CsA組(36.7%vs64.2%，P<0.05)，F(xiàn)K506組的膽固醇(3.85±2.36vs4.73±2.71，P<0.05)及LDL(2.74±2.04 mmol/Lvs3.36±1.97 mmol/L，P<0.05)顯著低于CsA組，eGFR顯著高于于CsA組[92.5±28.8 ml/(min·1.73m2)vs89.7±33.1 ml/(min·1.73 m2)，P<0.05](表2)。兩組1、3、5年的人/腎存活率無(wú)顯著性差異(P>0.05)(圖1)。

表2　兩組受者術(shù)后療效及并發(fā)癥比較

圖1　兩組受者1、3、5年人/腎存活率比較

討　　論

FK506與CsA的對(duì)比研究在不同地區(qū)的研究報(bào)道中結(jié)果不同。Gjertson等[7]認(rèn)為FK506可提高移植腎的半衰期，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，其結(jié)論是FK506治療組移植物半壽期估計(jì)為14年，CsA治療組移植物半壽期估計(jì)為8.5年。歐洲協(xié)作組進(jìn)行的相同研究卻顯示FK506并不能改善移植腎的生存率[7]。Vincenti[8]報(bào)道，F(xiàn)K506與CsA兩組5年人/腎存活率無(wú)明顯差別(79.1%/64.3%vs81.4%/61.6%，P>0.05)，但兩組受者的藥物相互切換率有顯著性差異(9.3%vs27.5%,P<0.001)，CsA組受者轉(zhuǎn)用FK506遠(yuǎn)多于FK506組患者轉(zhuǎn)用CsA。本研究也得到了相似的結(jié)果。

盡管FK506同屬于CNI，由于分子結(jié)構(gòu)和具體作用機(jī)制的差異，F(xiàn)K506和CsA對(duì)腎毒性的作用并不相同。不少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都證實(shí)，F(xiàn)K506的腎毒性明顯低于CsA，如FK506不影響移植腎內(nèi)小～中動(dòng)脈的血流灌注、對(duì)腎臟組織纖維化的影響明顯小于CsA。一項(xiàng)為期1年的前瞻性研究觀察了將微乳化CsA轉(zhuǎn)換為FK506后移植受者的腎功能的變化[8]。在該項(xiàng)研究中，21例腎移植受者因CsA腎毒性或不能耐受CsA毒副反應(yīng)(n=18)而轉(zhuǎn)換為FK506治療。轉(zhuǎn)換1年后，平均血清肌酐水平從轉(zhuǎn)換時(shí)(基線水平)的188.29 μmol/L降至162.66 μmol/L(P<0.02)；GFR則從基線水平的0.828 ml/s升至0.939 ml/s(P<0.01)。本研究也證實(shí)FK506組eGFR顯著高于于CsA組。

Moniagnin等[9]報(bào)道,557例FK506與CsA的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,術(shù)后前6月FK506組急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為19.6%;CsA組發(fā)生率為37.3%;發(fā)生急性排斥反應(yīng)后激素耐受率FK506組為9.4%;CsA組21.9%。其結(jié)果表明,FK506可減少腎移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。Campos等[10]通過(guò)對(duì)186例腎移植受者的對(duì)比研究認(rèn)為兩者對(duì)于急性排斥反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯區(qū)別,但FK506組的激素耐受型排斥反應(yīng)和需要抗淋巴抗體治療的患者少于CSA組(P<0.001)。上述兩個(gè)研究都是1年的短期隨訪，有一定局限性。

FK506可能影響糖代謝，其機(jī)制可能是FK506減少胰腺胰島素的分泌和增加胰島素抵抗，呈劑量依賴性，也可能是糖皮質(zhì)醇激素的協(xié)同作用，且是可逆的損傷，本研究中FK506組糖尿病的發(fā)生率較CsA組高。對(duì)單獨(dú)接受CsA治療的非器官移植患者的研究發(fā)現(xiàn)，LDL膽固醇升高與CsA有密切關(guān)系[15]。CsA增加肝臟脂酶活性，降低脂蛋白脂酶的活性，從而使VLDL與LDL的清除減少；CsA是脂溶性藥物，在血漿中的轉(zhuǎn)運(yùn)主要依賴于HDL和LDL顆粒，CsA與LDL結(jié)合后可使LDL清除受限，使血中LDL濃度增加；CsA還可減少激素清除并增強(qiáng)其升高血脂的作用。而運(yùn)用FK506能有效地降低高血壓和高血脂的發(fā)病率。

有研究顯示，與CsA相關(guān)的牙齦和皮膚不良事件則可嚴(yán)重影響受者的生活質(zhì)量，降低依從性，最終影響移植物的長(zhǎng)期存活。本研究顯示5年內(nèi)，CsA組多毛癥比例高于FK506組，此類受者依從性可能降低，最終影響移植物長(zhǎng)期存活，需引起警惕。

我們5年隨訪研究顯示，F(xiàn)K506的毒副作用相對(duì)較少，但兩者毒副作用側(cè)重不同，各個(gè)中心的報(bào)道結(jié)果也并非完全一致[11-14]，是否FK506更有利于提高人/腎長(zhǎng)期存活率并不能確定，尚需進(jìn)一步研究，臨床多根據(jù)受者的具體情況采用個(gè)體化用藥，在療效不佳或不良反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)可相互替換使用，以達(dá)到最佳療效。兩種CNI的選擇策略，還需大量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證。

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