位振清，王任直，姚 勇，鄧 侃，王劍新，劉小海，代從新

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京 100730;2.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 大連 116011)

侵襲性垂體腺瘤的診斷和治療

位振清1，2，王任直1，姚 勇1，鄧 侃1，王劍新1，劉小海1，代從新1

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京 100730;2.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 大連 116011)

侵襲性垂體腺瘤的診斷缺乏特異性的分子標(biāo)記物，主要依靠影像學(xué)，術(shù)中所見和術(shù)后病理學(xué)檢查。侵襲性垂體腺瘤的治療包括手術(shù)治療、藥物治療和放療。影像學(xué)、神經(jīng)內(nèi)鏡、術(shù)中導(dǎo)航的應(yīng)用和發(fā)展、藥物治療和放射治療水平的提高顯著改善了侵襲性垂體腺瘤的治療效果。侵襲性垂體腺瘤的治療還需要多學(xué)科干預(yù)和密切的隨訪。

侵襲性垂體腺瘤;診斷;治療

垂體腺瘤是顱內(nèi)常見腫瘤之一，約占顱內(nèi)腫瘤的15%～25%。臨床上常發(fā)現(xiàn)某些腺瘤表現(xiàn)為具有惡性腫瘤的生物學(xué)特征，呈侵襲性生長，手術(shù)全切率低，復(fù)發(fā)率高，術(shù)后需放射治療或藥物治療，稱為侵襲性垂體腺瘤(invasive pituitary adenoma，IPA)。其治療一直是神經(jīng)外科的一個(gè)難題［1］。隨著神經(jīng)內(nèi)鏡、術(shù)中導(dǎo)航、術(shù)中多普勒的應(yīng)用和影像學(xué)、病理學(xué)和基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等學(xué)科的迅速發(fā)展，侵襲性垂體腺瘤的診斷和治療有了很大發(fā)展，本文就其研究進(jìn)展作一綜述。

1 診斷

目前IPA的診斷還主要依賴術(shù)前影像學(xué)、術(shù)中所見(包括顯微鏡和內(nèi)鏡下)及術(shù)后組織病理學(xué)檢查［2］。因三者所采用的標(biāo)準(zhǔn)不同，又存在一定的主觀因素，所以診斷差異性很大。近幾年關(guān)于分子生物學(xué)的研究進(jìn)展迅速，有學(xué)者提出DJ-1與HSP-27 蛋白［3］、ADAM10［4］、高遷移率蛋白 A2(HMGA2)和 MicroRNA(Let-7)［5］、CXCR4［6］、上皮鈣粘蛋白(E-cadherin)和 β 連環(huán)蛋白(β -catenin)［7］與垂體腺瘤的侵襲性生長行為關(guān)系密切，對(duì)垂體腺瘤的診斷和預(yù)后判斷很有幫助。

1.1 影像學(xué)診斷

目前臨床上主要有兩種分類標(biāo)準(zhǔn):Hardy-Wilson分級(jí)和Knosp分級(jí)。Hardy-Wilson的垂體腺瘤分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)［8］為4級(jí)5期，目前將III～V級(jí)或C，D，E期的腫瘤歸為 IPA。Knosp E等［9］以頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段(C4)及床突上段(C2)之間內(nèi)、中、外切線為標(biāo)志，將侵襲海綿竇的垂體腺瘤分為0～I(xiàn)V級(jí)，其中Ⅲ級(jí)、IV級(jí)為侵襲性垂體腺瘤。

IPA在X線平片、CT上可見鞍底、鞍背、上斜坡等周圍骨質(zhì)的侵蝕破壞，骨質(zhì)廣泛破壞是IPA診斷的一個(gè)確切標(biāo)準(zhǔn)。MRI能夠更清楚地顯示垂體腺瘤向周圍結(jié)構(gòu)的侵犯，腫瘤突破鞍底或向鞍上生長均可清楚顯示。Cottier等［10］認(rèn)為頸內(nèi)動(dòng)脈被垂體腺瘤包繞≥67%，陽性預(yù)測(cè)值為100%;腫瘤超過頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段和床突上段外側(cè)壁連線，陽性預(yù)測(cè)值為85%;頸動(dòng)脈溝靜脈間隙消失，陽性預(yù)測(cè)值為95%。

1.2 術(shù)中診斷

術(shù)中通過顯微鏡、內(nèi)鏡下觀察腫瘤對(duì)周圍結(jié)構(gòu)的侵襲程度通常被認(rèn)為是診斷IPA最可靠的標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)中可以觀察到海綿竇內(nèi)側(cè)壁是否光滑完整，腫瘤是否侵犯鞍底骨質(zhì)長入蝶竇，腫瘤與頸內(nèi)動(dòng)脈外膜的關(guān)系，是否有界限和或海綿竇內(nèi)充填等情況。海綿竇內(nèi)側(cè)壁破損穿孔可明確診斷為侵襲性垂體腺瘤，IPA引起的穿孔通常邊界光滑，可與手術(shù)的副損傷區(qū)分。內(nèi)鏡能提供全景式視野，可成角觀察，可清晰觀察腫瘤與鞍隔、海綿竇內(nèi)側(cè)壁及頸內(nèi)動(dòng)脈情況。

1.3 病理診斷

常規(guī)的病理組織學(xué)檢查，如核分裂相、異型性、核深染和細(xì)胞多形性等，很難區(qū)分非侵襲性垂體腺瘤、IPA和垂體癌 。Oruckaptan等［11］認(rèn)為鞍底硬膜侵犯不宜作為判斷診斷IPA的指標(biāo)。病理檢查示鞍膈、鞍底骨質(zhì)有腫瘤細(xì)胞浸潤，這是確定垂體腺瘤有無侵襲的客觀標(biāo)準(zhǔn)。核Ki67是腫瘤細(xì)胞分裂增殖的分子標(biāo)記物，對(duì)術(shù)后評(píng)價(jià)有重要意義。有學(xué)者將Ki67＞3%作為IPA的病理標(biāo)準(zhǔn)，但目前有爭(zhēng)議。2004年世界衛(wèi)生組織將侵襲性垂體腺瘤中Ki67＞3%或P53陽性的歸類為不典型垂體腺瘤［5］。

2 治療

侵襲性垂體腺瘤的早期診斷及最大范圍切除、藥物治療和放療，是目前公認(rèn)相對(duì)有效的治療措施。在分子、基因水平上研究出針對(duì)垂體腺瘤侵襲性生長增殖的靶向藥物，將是具有良好前景的治療方式。

2.1 手術(shù)治療

近幾年，在多技術(shù)神經(jīng)導(dǎo)航、電生理監(jiān)測(cè)和術(shù)中多普勒聯(lián)合輔助下，內(nèi)鏡擴(kuò)大經(jīng)蝶入路，大大提高了侵襲性巨大垂體腺瘤的切除率和安全性，改變了以往顯微鏡下難于全切的局面，使侵襲性垂體腺瘤，尤其是侵襲海綿竇垂體腺瘤的手術(shù)治療進(jìn)入了一個(gè)嶄新的階段［12］。神經(jīng)內(nèi)鏡可近距離觀察操作，帶有側(cè)方視角，顯示顯微鏡無法觀察的盲區(qū)，提供“全景式”視野，且不受術(shù)野深度影響［13］。神經(jīng)導(dǎo)航能實(shí)時(shí)了解手術(shù)操作的部位及深度，協(xié)助判斷腫瘤切除的程度及可能的殘留部位，提高腫瘤的全切率，降低傷殘率。神經(jīng)導(dǎo)航、電生理監(jiān)測(cè)和術(shù)中多普勒聯(lián)合輔助能準(zhǔn)確的確定頸內(nèi)動(dòng)脈和顱神經(jīng)的位置和走行，對(duì)其進(jìn)行充分的保護(hù)。隨著內(nèi)鏡器械和技術(shù)的完善，內(nèi)鏡擴(kuò)大經(jīng)蝶入路手術(shù)也得以改進(jìn)發(fā)展，可切除向海綿竇、鞍旁、前顱窩和斜坡生長的侵襲性垂體腺瘤。

手術(shù)方案的選擇:主要根據(jù)腫瘤大小侵襲范圍和方向及腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，大多數(shù)的垂體腺瘤大腺瘤或巨腺瘤，都可以通過采用內(nèi)鏡擴(kuò)大經(jīng)蝶入路;對(duì)于鞍上廣泛侵襲性生長的巨大IPA，可分期手術(shù)，先開顱切除鞍上部分，再經(jīng)蝶竇入路切除鞍內(nèi)殘余腫瘤;也可先經(jīng)蝶竇手術(shù)切除鞍內(nèi)部分，待6～8周左右鞍上部分塌陷入鞍內(nèi)后再次經(jīng)蝶竇手術(shù)，若不降入鞍內(nèi)可考慮開顱手術(shù)［14］。IPA術(shù)后都需要密切隨訪和可能的二次手術(shù)。值得注意的是，二次手術(shù)一定要在有良好基礎(chǔ)的醫(yī)院及由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生完成，因?yàn)榻馄式Y(jié)構(gòu)破壞及疤痕形成等因素使入路失去了方向判斷和定位標(biāo)志，解剖結(jié)構(gòu)不清晰，若出現(xiàn)纖維化和疤痕組織，并且腫瘤和瘢痕組織包繞頸內(nèi)動(dòng)脈和神經(jīng)，手術(shù)并發(fā)癥會(huì)增多、風(fēng)險(xiǎn)大，很難全切，建議大部切除，術(shù)后輔助藥物和放療。

手術(shù)入路的選擇:多采用經(jīng)蝶竇或擴(kuò)大經(jīng)蝶竇。對(duì)于顯著侵犯整個(gè)海綿竇、蝶竇側(cè)隱窩的垂體腺瘤，需要采用內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶竇-上頜竇的海綿竇外側(cè)入路，該入路除了標(biāo)準(zhǔn)的擴(kuò)大經(jīng)蝶手術(shù)所顯露的區(qū)域外，還需經(jīng)上頜竇入路充分顯露海綿竇內(nèi)壁、下壁和外側(cè)壁，采用雙鼻孔雙人四手技術(shù)，廣泛切除蝶竇前壁，打開上頜竇內(nèi)側(cè)壁和后壁，暴露眶下壁、上頜神經(jīng)、圓孔等結(jié)構(gòu)，磨除側(cè)方骨質(zhì)和翼突，可暴露海綿竇的內(nèi)、下方和外側(cè)，通過海綿竇內(nèi)外側(cè)聯(lián)合切除腫瘤［15］。該入路能充分暴露海綿竇，在多技術(shù)聯(lián)合輔助下可顯著提高侵襲海綿竇垂體腺瘤的全切率;對(duì)于腫瘤突破鞍隔，形成“束腰”征并在鞍上廣泛侵襲生長的巨大IPA，可考慮開顱手術(shù);對(duì)于向一側(cè)廣泛生長的，可采用翼點(diǎn)入路;對(duì)于向前顱窩發(fā)展的，可采用額下入路;對(duì)于向三腦室底發(fā)展的，可采用縱裂-終板入路;若腫瘤向多方向生長的，可考慮上述聯(lián)合入路。對(duì)于一些巨大的，向鞍上生長突入三腦室、側(cè)腦室形成梗阻腦積水的腫瘤，有報(bào)道采用聯(lián)合內(nèi)鏡經(jīng)蝶竇-經(jīng)腦室入路切除腫瘤，兩組醫(yī)生同時(shí)在內(nèi)鏡下，分別經(jīng)蝶竇和經(jīng)腦室入路操作，具有創(chuàng)傷小、視野佳、全切率高和不必分期手術(shù)等優(yōu)點(diǎn)［16］。

2.2 藥物治療

使用治療侵襲性泌乳素腺瘤的首選藥物，多數(shù)病例服用數(shù)周就可觀察到壓迫癥狀的改善和腫瘤縮小。藥物治療無效或反應(yīng)過大不能耐受藥物治療者才考慮手術(shù)治療。垂體生長激素腺瘤可以術(shù)前應(yīng)用生長抑素類似物治療3個(gè)月，有助于減少腫瘤體積降低激素過量分泌和緩解其他系統(tǒng)并發(fā)癥［17］?？溄橇挚梢杂糜阡咫[亭治療效果不佳的患者，但其價(jià)格昂貴，目前國內(nèi)沒有引進(jìn)。關(guān)于卡麥角林治療泌乳素腺瘤(prolactinoma，PRL)引發(fā)心臟瓣膜病的報(bào)道，使其安全性問題引起關(guān)注。

近年來，化療藥替莫唑胺用于治療IPA已有報(bào)道，對(duì)常規(guī)治療無反應(yīng)的IPA應(yīng)用替莫唑胺可降低激素水平，縮小腫瘤體積。研究發(fā)現(xiàn)替莫唑胺能抑制侵襲性垂體腺瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其療效與腫瘤表達(dá)MGMT水平密切相關(guān)，在MGMT低表達(dá)的腫瘤中，替莫唑胺治療敏感［18］。

2.3 放射治療

放療是常用于手術(shù)和藥物治療后的輔助療法，主要適用于術(shù)后復(fù)發(fā)或不能手術(shù)者。作為巨大侵襲性腺瘤的輔助治療，放療可以改善延長患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間。Mortini等［19］認(rèn)為術(shù)后放療可以延長患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間，但放療有明顯副作用，如垂體功能損害致垂體低功，視神經(jīng)萎縮，遲發(fā)性放射性腦壞死和繼發(fā)性腦腫瘤形成。立體定向放射治療與傳統(tǒng)放療比較，可減少放射性的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，目前應(yīng)用越來越廣泛［20］。

綜上，近年來對(duì)IPA分子機(jī)理開展了大量研究工作，但無突破性進(jìn)展，目前其診斷還缺乏特異性的分子生物學(xué)標(biāo)記物。在多技術(shù)神經(jīng)導(dǎo)航、電生理監(jiān)測(cè)和術(shù)中多普勒聯(lián)合輔助下，內(nèi)鏡擴(kuò)大經(jīng)蝶入路大大提高了侵襲性巨大垂體腺瘤的手術(shù)效果，但I(xiàn)PA的治療還需要多學(xué)科包括神經(jīng)外科、耳鼻喉、口腔科、內(nèi)分泌科和放療科等的密切合作和隨訪，并加強(qiáng)對(duì)IPA的基礎(chǔ)研究，以提高其診斷和治療。

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Diagnosis and treatment of invasive pituitary adenoma

WEI Zhen - qing1，2，WANG Ren - zhi1，YAO Yong1，DENG Kan1，WANG Jian - xin1，LIU Xiao-hai1，DAI Cong-xin1
(1.Department of Neurosurgery，Chinese Academy of Medical Sciences，Peking Union Medical College Hospital，Beijing100730，China;2.Department of Neurosurgery，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116011，China)

［Abstract］Diagnosis of invasive pituitary adenoma(IPA)depends mostly on imaging，intra- operative findings and postoperative pathological examination and is short of molecular biomarkers.Treatment of IPA consists of surgery，chemotherapy and radiation therapy.The application and development of imaging，endoscopy，intraoperative navigation and the improvement of chemotherapy and radiation therapy significantly improved the treatment effect of invasive pituitary adenomas.However，IPA still needs multidisciplinary intervention and close follow - up.

［Key words］invasive pituitary adenoma;diagnosis;treatment

R651.1

A

1671-7295(2014)01-0092-03

位振清，王任直，姚勇，等.侵襲性垂體腺瘤的診斷和治療［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36(1):92-94.

10.11724/jdmu.2014.01.23

位振清(1974-)，男，山東青島人，副教授，博士研究生。E-mail:weizhqdl@126.com

王任直，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail:wangrz@126.com

2013-11-02;

2013-12-06)