程 慧，李 芳

(1.大連醫(yī)科大學(xué)七年制2009級(jí)，遼寧大連 116044;2.大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，遼寧大連 116044)

IL-8與結(jié)直腸癌

程 慧1，李 芳2

(1.大連醫(yī)科大學(xué)七年制2009級(jí)，遼寧大連 116044;2.大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，遼寧大連 116044)

IL-8是一種多源性趨化因子，由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成與釋放。IL-8在結(jié)直腸癌患者體內(nèi)表達(dá)增高，IL-8血清水平的提高有助于結(jié)直腸癌患者病情監(jiān)測(cè)。IL-8通過多種途徑增強(qiáng)結(jié)直腸癌的腫瘤干細(xì)胞樣特性，促進(jìn)結(jié)直腸癌的血管形成、增生與轉(zhuǎn)移等生物學(xué)活性。本文對(duì)IL-8與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

IL-8血清水平與基因;結(jié)直腸癌;生物學(xué)活性

結(jié)直腸癌是西方國家的三大常見惡性腫瘤之一，也是與腫瘤相關(guān)的三大死因之一［1］，在中國位于惡性腫瘤第三位。IL-8是一種多源性趨化因子，由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成與釋放。隨著對(duì)IL-8研究的深入，發(fā)現(xiàn)IL-8除在炎癥過程中起重要作用外，還參與血管形成，與腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，由此可推測(cè)IL-8在腫瘤診斷、治療及預(yù)后方面有著重要意義［2］。本綜述主要聚焦于IL-8與結(jié)直腸癌間的關(guān)系。

1 IL-8與結(jié)直腸癌的診斷及預(yù)后

1.1 IL-8血清水平有助于結(jié)直腸癌病情監(jiān)測(cè)

在中國，結(jié)直腸癌是十大常見腫瘤之一。盡管現(xiàn)在的治療方法已得到改善，但仍有40% ～70%的患者5年內(nèi)死于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。且結(jié)直腸癌的誤診率高達(dá)13.8%［3］。因此，對(duì)結(jié)直腸癌的病情監(jiān)測(cè)顯得尤為重要。

項(xiàng)立等［4］的研究表明，結(jié)腸癌患者血清中IL-8濃度明顯高于正常人，且與Dukes分期呈正相關(guān)。術(shù)后IL-8明顯下降，且手術(shù)效果好者下降更明顯，說明血清IL-8與結(jié)腸癌進(jìn)展和療效密切相關(guān)，可作為結(jié)腸癌臨床分期、病情估計(jì)、治療及預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。Chen J等［5］發(fā)現(xiàn)，直腸癌病人IL-8血清水平明顯高于正常人，且隨直腸癌分期提高而升高，說明IL-8也許為反映直腸癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移與預(yù)后的重要因子。且與腫瘤的分化程度及有無轉(zhuǎn)移有關(guān)［6］。Biasi F等［7］研究也表明，從結(jié)直腸癌Ⅱ期開始，雖然IL-8血清水平仍在正常范圍內(nèi)，卻隨著病情的進(jìn)展而不斷升高。所以，IL-8是與結(jié)腸癌病情變化和預(yù)后相關(guān)的細(xì)胞因子，可作為結(jié)腸癌病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷的指標(biāo)［8］。

1.2 IL-8基因與結(jié)直腸癌

Dimberg J等［9］利用甲基化特異性聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(methylation-specific polymerase chain reaction)，發(fā)現(xiàn)64%的結(jié)直腸癌組織IL-8甲基化，而正常組織中則沒有。IL-8甲基化的結(jié)直腸癌病人癌組織中IL-8高表達(dá)，且有轉(zhuǎn)移的病人IL-8血清水平高。說明IL-8啟動(dòng)子區(qū)甲基化也許可作為結(jié)直腸癌進(jìn)展的標(biāo)志物。

Mustapha MA等［10］通過對(duì)馬來西亞255個(gè)健康人和結(jié)直腸癌病人血清IL-8-251T＞A基因多態(tài)型和等位基因的研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌病人中純合子AA基因型明顯多于對(duì)照組，而TT、TA則在兩組中無明顯差別。說明在馬來西亞人口中，IL-8基因-251AA多態(tài)型對(duì)結(jié)直腸癌有很高的易感性。而Theodoropoulos G等［11］利用等位基因特異性 PCR(allele-specific PCR)在222個(gè)希臘結(jié)直腸癌病人和200個(gè)希臘健康人中，研究IL-8的SNPs與結(jié)直腸癌危險(xiǎn)性的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-8基因的-251位點(diǎn)的A等位基因與AA基因型在兩組間無明顯差別，說明IL-8基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌危險(xiǎn)性無關(guān)。同樣，Hu LX等［12］通過對(duì)3019個(gè)病例和3984個(gè)對(duì)照進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)IL-8-251T＞A基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌危險(xiǎn)性無關(guān)。但由于此meta分析存在一定的局限性，所以還有待于進(jìn)一步研究。

2 IL-8與結(jié)直腸癌生物活性

2.1 IL-8加強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞樣特性

Oct4，POU域轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，被證明在多種腫瘤中與腫瘤干細(xì)胞樣特性有關(guān)。Chang CJ等［13］研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)Oct4的結(jié)直腸癌細(xì)胞可自分泌IL-8，IL-8在調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞樣特性中起重要作用。而用特異性抗體阻斷IL-8時(shí)，可降低細(xì)胞球體形成及藥物抵抗。

Hwang WL 等［14］研究表明，SNAIL，一種 EMT(epithelial-mesenchymal transition)激活劑，在結(jié)直腸癌球細(xì)胞中呈高表達(dá)水平。SNAIL過表達(dá)可誘導(dǎo)結(jié)腸癌球細(xì)胞的多數(shù)特性，包括細(xì)胞分化。而球細(xì)胞中227個(gè)SNAIL激活基因上調(diào)，此基因調(diào)節(jié)網(wǎng)以IL-8和JUN為中心。阻斷IL-8表達(dá)或降低其活性可以打破SNAIL誘導(dǎo)的球細(xì)胞干細(xì)胞樣特性。所以，在人結(jié)直腸癌組織中，SNAIL通過調(diào)節(jié)IL-8及其他基因的表達(dá)來誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞樣特性，而打破這條路徑也許可作為阻斷腫瘤干細(xì)胞形成腫瘤的一個(gè)策略。

2.2 IL-8促進(jìn)血管形成

楊春康等［15］通過對(duì)40例結(jié)直腸癌患者結(jié)直腸癌組織中IL-8mRNA、IL-8蛋白、VEGF的表達(dá)及血管密度的研究發(fā)現(xiàn)，IL-8的表達(dá)與結(jié)直腸癌腫瘤血管密度密切相關(guān):IL-8表達(dá)強(qiáng)者，其腫瘤血管密度高。說明，結(jié)直腸癌組織IL-8的表達(dá)增強(qiáng)腫瘤血管形成。Verbeke H等［16］用 IL-8刺激HT-29結(jié)腸上皮癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)IL-8分泌增加，且分泌的IL-8有完整形式和NH2末端截?cái)鄡煞N形式，后者是活性更強(qiáng)的趨化因子和血管生成因子。這表明結(jié)腸癌細(xì)胞通過產(chǎn)生極富活性的趨化因子來促進(jìn)血管形成。

2.3 IL-8 促進(jìn)增生

Brew R等［17］發(fā)現(xiàn)人結(jié)腸癌細(xì)胞系分泌IL-8，且通過研究體外IL-8對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116A，HT29和CaCo2生長(zhǎng)的影響發(fā)現(xiàn)，IL-8可刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，而用特異性抗體拮抗IL-8，大約50%的細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制。說明，IL-8是一種促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞系生長(zhǎng)的自分泌生長(zhǎng)因子。Terada H等［18］研究發(fā)現(xiàn)，IL-8與結(jié)直腸癌增生有關(guān)，且由IL-8誘導(dǎo)的PAS(plasminogen activator system)可能在結(jié)直腸癌增生過程中起重要作用。Rubie C等［19］研究也發(fā)現(xiàn)IL-8的高表達(dá)與結(jié)直腸癌的增生有關(guān)。

2.4 IL-8 促進(jìn)轉(zhuǎn)移

Rubie C等［19］利用定量實(shí)時(shí) PCR和 ELISA研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人癌組織中IL-8mRNA和蛋白水平明顯高于無肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌病人的癌組織，說明IL-8的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移有關(guān)?？姾＝龋?0］也通過與癌旁組織相比，發(fā)現(xiàn)IL-8在結(jié)腸癌組織中表達(dá)陽性率明顯較高，且表達(dá)水平與腫瘤大小、浸潤(rùn)程度、淋巴轉(zhuǎn)移及TNM分期密切相關(guān)，說明IL-8與結(jié)腸癌的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系。

3 IL-8與結(jié)直腸癌的治療

NF-κB能特異性識(shí)別并結(jié)合目的基因上的KB序列，合成ODNs，轉(zhuǎn)入靶細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合激活的NF-κB，阻斷促炎反應(yīng)，這一策略叫做 decoy。徐曉云等［21］研究發(fā)現(xiàn)用LPS刺激后轉(zhuǎn)染NF-κB decoy ODNs的結(jié)腸癌SW480細(xì)胞的IL-8mRNA和IL-8表達(dá)較單純LPS刺激明顯降低。也許，此路徑可作為結(jié)直腸癌治療的一個(gè)新路徑。

Lee YS等［22］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中IL-8的表達(dá)升高可以增強(qiáng)結(jié)腸癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而且，IL-8受體CXCR2的缺失可以阻止結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。所以，在結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制中，腫瘤微環(huán)境中的IL-8/CXCR2扮演著重要的角色，并可將此作為治療結(jié)腸癌的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

4 小結(jié)

IL-8作為一種趨化因子，參與炎癥反應(yīng)，并在免疫反應(yīng)中起重要作用。IL-8在結(jié)直腸癌中高水平表達(dá)，對(duì)結(jié)直腸癌的診斷、發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、治療及預(yù)后都有重要意義。同時(shí)說明炎癥、免疫及腫瘤間可能有一定的相關(guān)性。進(jìn)一步研究IL-8與腫瘤的關(guān)系，有助于了解IL-8對(duì)腫瘤的致病機(jī)制，并為診斷和防治腫瘤提供理論依據(jù)［23］。而近幾年對(duì)IL-8及其受體與腫瘤血管形成研究成為熱點(diǎn)，這也為腫瘤的防治開辟了一條新路徑。

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IL-8 and colorectal cancer

CHENG Hui1，LI Fang2
(1.Class of2009，Dalian Medical University，Dalian116044，China;2.Department of Immunology，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

［Abstract］IL-8 expression increases in patients of colorectal cancer，and the serum level of IL-8 contributes to monitoring colorectal cancer.There also have been some studies investigating the relationship between IL-8 gene and colorectal cancer.IL-8 increases cancer stem cell characteristics through a variety of ways，such as promoting angiogenesis，proliferation，metastasis and other biological activities of colorectal cancer.These studies provide novel approaches for prevention and treatment of colorectal cancer.

［Key words］IL-8 serum level and IL-8 gene;colorectal cancer;biological activities

R735.3+5，R735.3+7

A

1671-7295(2014)01-0095-03

程慧，李芳.IL-8與結(jié)直腸癌［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36(1):95-97.

10.11724/jdmu.2014.01.24

程 慧(1991-)，女，遼寧朝陽人，碩士研究生。E-mail:1216317823@qq.com

李 芳，教授。E-mail:lifang16@hotmail.com

2013-06-05;

2013-11-30)