楊黎華

（云南警官學院，昆明650223）

多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺成癮中的作用

楊黎華

（云南警官學院，昆明650223）

目的：研究多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺成癮中的作用。方法：通過查閱近年來國內外專家對甲基苯丙胺對多巴胺、多巴胺受體、多巴胺轉運體的作用，總結多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺成癮中的作用。結果：多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺成癮過程中起重要作用。結論：研究清楚多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺成癮中的作用，為甲基苯丙胺成癮治療尋找有效靶點。

甲基苯丙胺；多巴胺；多巴胺系統(tǒng)；多巴胺受體；多巴胺轉運體

甲基苯丙胺（Methylamphetamine，MA）又稱為甲基安非他命、去氧麻黃堿，俗稱冰毒。是一種人工合成的中樞神經(jīng)興奮劑，是當前濫用最廣泛的毒品之一。近幾年來，由于毒情形式變化，非法生產(chǎn)、販賣、濫用MA問題非常嚴重，帶來了很多社會問題和公共衛(wèi)生問題。當前我國登記在冊的吸毒人員中，25%的人濫用MA，而且越來越趨向于低齡化。MA成癮是由于反復使用該毒品導致的慢性、復發(fā)性腦疾病，長期使用MA導致強迫性覓藥、強烈的渴求、反復復吸等病理性行為。該物質主要作用于中腦邊緣多巴胺（Dopamine，DA）系統(tǒng)，導致DA等神經(jīng)遞質釋放，長期使用會損傷神經(jīng)元，引起神經(jīng)元產(chǎn)生代償性適應。MA成癮機制非常復雜，涉及到多種神經(jīng)遞質、受體和轉運體，本文對MA對DA系統(tǒng)的作用做一綜述。

1 MA成癮與中腦-邊緣DA系統(tǒng)

DA是大腦內一種重要的神經(jīng)遞質，屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質，主要負責大腦的情欲、感覺，將興奮及開心的信息傳遞。中腦-邊緣DA系統(tǒng)是指中腦腹側被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA），是DA神經(jīng)元集中的重要神經(jīng)核團之一，包括杏仁核、伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）、嗅結節(jié)（olfactory tubercle，OT）、終紋核，它可投射至與學習、情緒、記憶緊密相關的神經(jīng)核團，包括海馬（Hippocampus，Hip）、額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）等，是介導藥物依賴的關鍵部位。中腦-邊緣DA系統(tǒng)參與毒品產(chǎn)生的強化效應、病理性記憶、與渴求相關聯(lián)的條件反應，以及毒品成癮戒斷后出現(xiàn)的焦慮、恐懼等情緒反應。

MA成癮產(chǎn)生的興奮效應及對藥物的渴求和覓藥行為都和腦內DA水平密切相關，DA水平過高或過低，都會引起對MA的渴求，導致覓藥行為。MA可以促進NAc神經(jīng)元軸突末梢釋放DA，激活Hip、紋狀體、藍斑（locus coeruleus，LC）等相關腦區(qū)神經(jīng)元，使機體出現(xiàn)認知能力、運動機能和精神發(fā)生改變，體現(xiàn)為興奮、運動能力增強、警覺性增高、刻板運動、易激惹等行為〔1〕。MA可作為偽遞質，與DA能神經(jīng)元末梢的多巴胺轉運體（Dopamine transporter，DAT）相結合，促進囊泡內DA耗竭性的釋放，導致神經(jīng)元軸突間隙DA含量急劇增高，同時MA具有抑制DA再攝取，導致酪氨酸羥化酶（Tyrosine hydroxy?lase，TH）活力下降〔2〕、DA再攝取位點密度降低等作用〔3〕，導致神經(jīng)元末梢DA耗竭〔4〕。已有實驗證明伴隨著紋狀體的DA能終端的破壞，MA導致DA能細胞體在黑質永久性的損傷〔5〕。由MA產(chǎn)生的氨已被證實具有長期損害DA能神經(jīng)元的作用〔6〕。MA成癮者往往表現(xiàn)出持久的認知和神經(jīng)的缺陷，這也是導致覓藥行為和高復吸率的原因。研究發(fā)現(xiàn)，DA在前額葉皮質的增加可能是介導覓藥行為導致復吸的重要的原因之一〔7〕。苯丙胺類物質依賴者在停止吸食這類物質后DA水平明顯低于健康人，所以為保證其體內DA水平達到其生命活動的需要，必須反復攝入此類物質。長時間濫用MA，使神經(jīng)元突觸后的DA轉運系統(tǒng)會發(fā)生持久的特征性適應性改變，導致DA釋放增加、對DA激動劑的電生理反應過度等，最終導致神經(jīng)元末梢DA的耗竭〔8〕。實驗證明檸檬烯能夠逆轉MA依賴小鼠伏隔核中DA含量的增加〔9〕。維甲酸通過上調誘導骨形成蛋白對MA導致的DA能神經(jīng)元的退行性變化具有保護作用〔10〕。

2 MA成癮與多巴胺受體

多巴胺受體（Dopamine receptor，DAR）是DA系統(tǒng)的重要組成部分，DA對機體的作用主要是通過DAR介導的，所以DAR參與毒品成癮性的發(fā)生與發(fā)展。而且毒品通過DAR影響細胞內信號轉導通路，進而影響基因的表達。DAR屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，由7個跨膜區(qū)域（72GM）組成。迄今為止，已克隆出5種DAR，即D1、D2、D3、D4、D5，可分為2大類:D1類和D2類。D1樣受體包括D1和D5兩種受體亞型；D2樣受體包括D2、D3和D4三種受體亞型。這兩類受體在生化反面有顯著差異，但是，在某些情況下可能產(chǎn)生協(xié)同作用。兩類受體在藥物成癮產(chǎn)生的強化、獎賞、活動增強、行為敏化等方面具有重要的作用。D1類受體可能主要與感覺有關的強化反應，D2類受體則更多地與成癮導致的運動行為相關。

MA作用于NAc中D1受體，引起D1受體激活，進而激活了下游偶聯(lián)的Gs蛋白，引起腺苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的上調，啟動早期蛋白Fos、Jun的表達以及AFosB的積累〔11〕，達到MA的行為應答的目的〔12〕。采用D1受體阻斷劑SCH 23390能顯著降低MA的覓藥行為，說明D1受體主要介導MA的覓藥行為〔13〕。大鼠PFC注射Dl受體拮抗劑出現(xiàn)劑量依賴地降低MA引起的運動增強，說明PFCD1受體與MA引起的活動增強相關〔14〕。D1受體激活與行為敏化有關，成年鼠D1受體激活在MA誘導的行為敏化中發(fā)揮重要的作用，但是在幼年鼠中D1受體激活不是形成行為敏化所必需的〔15〕。MA誘導D1受體的激活是導致DA能神經(jīng)毒性，損害DA系統(tǒng)的關鍵〔16〕，D1受體通過介導藥物誘導的體溫升高，導致神經(jīng)元囊泡釋放DA〔17〕。采用選擇性D1受體拮抗劑處理大鼠，發(fā)現(xiàn)間歇性暴露MA大鼠，D1受體起到調節(jié)中腦和大腦皮質神經(jīng)元蘭尼堿受體表達的作用〔18〕。采用動物成癮模型來研究D1、D2受體在MA復吸中的作用機制，結果表明MA誘導的覓藥行為主要是由D1受體調控〔19〕。

研究紋狀體D1和D2受體對MA誘導的DAT和5-羥色胺轉運體（Serotonin transporter，SERT）的神經(jīng)毒性，阻斷紋狀體D1或D2受體，可以防止MA誘導紋狀體DAT損失和皮質、海馬SERT的損失，說明紋狀體D1和D2受體廣泛影響MA誘導DA和5-羥色胺神經(jīng)毒性〔20〕。長期使用MA，降低伏隔核大麻CB1受體蛋白質和mRNA的水平，研究發(fā)現(xiàn)D2受體通過細胞外信號調節(jié)激酶1和2的信號，通過調節(jié)其啟動子活性，可以提高CB1受體蛋白質的表達，證實了CB1受體和D2受體之間的聯(lián)系〔21〕。

在MA成癮中，D2受體誘導的PI3∕AKt∕GSK-3通路也起重要作用〔22〕。使用D2受體敲除小鼠與野生型小鼠進行比較，結果證明D2受體是MA導致的神經(jīng)毒性所必要的，且D2受體失活起到的神經(jīng)保護作用是獨立于其對體溫作用的〔23〕。同時，也有研究證明D2受體在識別產(chǎn)生MA誘導的刺激中起重要作用〔24〕。

對DA受體的研究，目前的研究熱點集中在D3受體，認為D3受體可作為MA依賴的治療靶點〔25〕。采用D3受體選擇性拮抗劑PG01037處理大鼠，可以抵抗MA誘導的紋狀體的DAT的減少，但是對海馬5-羥色胺轉運體減少沒有改變，同時也減弱了MA導致的高熱，D3受體在某種程度上介導MA誘導的DAT功能的長期缺陷，而且這種作用可能涉及MA誘導的高熱的減弱〔26〕。用MA處理野生型小鼠和D3受體敲除小鼠，D3受體敲除小鼠比野生型小鼠更容易形成條件性位置偏好效應，也更容易發(fā)生復吸，所以D3受體在MA成癮中發(fā)揮了一定作用，對MA誘導的依賴和復吸具有抑制作用〔27〕。通過急性和重復使用MA誘導的小鼠自發(fā)活動中D3受體的作用和伏隔核中的小鼠超微結構的可塑性的變化，結果表明D3受體調節(jié)急性的和重復使用MA導致的自發(fā)活動，但是，D3受體沒有明顯參與調節(jié)伏隔核中MA誘導的超微結構的變化〔28〕。

D4受體主要分布于蒼白球的GABA能神經(jīng)核團，這個區(qū)域的的神經(jīng)元可投射到丘腦網(wǎng)狀核、黑質網(wǎng)狀和丘腦底核（STN）。在這個網(wǎng)絡中缺乏D4受體的功能，可能會導致多動，從而成為產(chǎn)生一些多動癥（注意缺陷多動障礙）的癥狀。減少蒼白球D4信號傳導，導致的中繼核丘腦的信號增加和導致多動癥。因此，基底節(jié)-丘腦神經(jīng)網(wǎng)絡可能是精神興奮劑導致的由于D4受體功能異常出現(xiàn)的精神障礙的有效治療靶點之一〔29〕。缺乏D4受體小鼠對MA和可卡因超敏，研究結果支持D4受體在精神興奮劑MA介導的運動和神經(jīng)可塑性的重要作用〔30〕。

3 MA成癮與DAT

DAT是位于神經(jīng)元突觸前膜上的一種跨膜蛋白，屬于Na+∕Cl-依賴轉運蛋白，是對DA進行重攝取的重要分子，生理功能是將突觸間隙中的DA重新攝入突觸前胞質內，終止DA的生理效應，決定著DA作用的持續(xù)時間及其重攝取過程，起到維持神經(jīng)元內DA的穩(wěn)態(tài)的作用〔31〕。因此，DAT功能失調會導致腦內DA平衡失調，引起多種神經(jīng)精神疾病。

DAT與MA成癮的行為敏化相關，苯丙胺和MA可以與DAT結合并逆轉其作用，導致DA重吸收的抑制，增加中腦-邊緣DA神經(jīng)元末梢DA的釋放，導致行為敏化。

MA對DAT有較高親和力，取代內源性DA與DAT結合，進入DA能神經(jīng)元，從而消耗儲存在囊泡內的DA，導致DA重攝取抑制，增加中腦-邊緣DA神經(jīng)元末梢DA的釋放〔32〕。苯丙胺類物質不僅會引起DA遞質耗竭性釋放，還能引起DAT結構的修飾，形成DAT高分子復合物，該復合物具有一定的部位選擇性，D2受體介導了MA引起的DAT結構和功能的改變，DAT復合物與DAT活性呈負相關〔33〕。對DAT復合物的形成和其他MA引起的現(xiàn)象之間的聯(lián)系做了研究，包括囊泡單胺轉運體2（Vesicle mono?amine transporter 2，VMAT2）的免疫反應和作為評估增加膠質纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic pro?tein，GFAP）免疫反應的星形膠質細胞的激活等，結果表明甲基安非他命引起的DAT復合物的形成和VMAT2的免疫反應降低在GFAP免疫反應增加之前進行〔34〕。

大鼠使用苯甲基丙胺15 min后，背側紋狀體突觸體〔3H〕-DA重攝取速度明顯下降，伏隔核突觸體〔3H〕-DA的重攝取沒有明顯改變；45 min后，兩個腦區(qū)內〔3H〕-DA重攝取速度都明顯降低，說明MA對不同腦區(qū)DAT的作用不同〔35〕。MA依賴者，紋狀體DAT功能出現(xiàn)明顯的障礙，停止使用MA4周之后會后適度改善，但這DAT水平仍遠遠低于那些健康受試者〔36〕。

4 結語

MA濫用及成癮是目前面臨的嚴重的公共衛(wèi)生問題，當前還沒有有效的方法治療MA成癮。MA的成癮機理非常復雜，與大腦內DA水平、多巴胺受體及轉運體有著密切的關系，研究清楚多巴胺系統(tǒng)在MA成癮中的作用，可以尋找治療MA成癮的有效靶點，有望使MA成癮治療取得突破。

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（責任編輯 李 楊）

The Role of Dopamine System in Methamphetamine Addiction

YANG Lihua
（Yunnan Police Officer Academy,Kunming 650223,China）

Objective:To study the role of dopamine system in methamphetamine addiction.Methods:The literature on dopamine, dopamine receptors,and dopamine transporter in methamphetamine addiction written by experts of domestic and abroad in recent years was reviewed,and the role of dopamine system in methamphetamine addiction was summarized.Results：The dopamine system played an important role in methamphetamine addiction.Conclusion：Studying the role of dopamine system in methamphetamine addiction clearly helps find effective treatment method for methamphetamine addiction.

Methamphetamine;dopamine;dopamine system;dopamine receptor;dopamine transporter

R966

A

1672-2345（2014）10-0037-05

10.3969∕j.issn.1672-2345.2014.10.010

2014-05-22

2014-07-08

楊黎華，講師，博士，主要從事毒品學、神經(jīng)生物學及毒品成癮機制研究.