席妹景 王 芳 黃希順

全面性癲癇間伴熱性驚厥附加癥（generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS＋）是Scheffer等于1997年首次描述，是一個以家族為整體進(jìn)行診斷的癲癇間綜合征［1］。它具有顯著的表型異質(zhì)性，常見表型是典型的熱性驚厥（febrile seizures，F(xiàn)S）和熱性驚厥附加 癥（febrile seizures plus，F(xiàn)S＋）；少見的表型包括FS＋伴失神發(fā)作、FS＋伴肌陣攣性發(fā)作、FS＋伴失張力發(fā)作以及更為嚴(yán)重的綜合征。

本研究主要描述與GEFS＋表型相一致的河南兩家系，總結(jié)其臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

兩家系的先證者為2006年1月～2007年1月在鄭大一附院神經(jīng)內(nèi)科癲癇間中心就診的患者，家系A(chǔ)先證者年齡17歲，家系B先證者年齡12歲，并跟蹤隨訪2年，2個家系均為河南省漢族人。

圖1 兩家系圖

1.2 方法

1.2.1 建立家系圖譜

對2個GEFS＋家系的先證者進(jìn)行詳細(xì)的問診及體格檢查，盡量對患者的出生情況和既往史進(jìn)行調(diào)查，并進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查及輔助檢查（包括EEG、頭顱CT或MRI），和家系成員簽訂知情同意書，通過問卷調(diào)查（包括性別、年齡、有無熱性驚厥及發(fā)病年齡、終止年齡等），建立完善的家系圖譜。

1.2.2 對癲癇間發(fā)作和癲癇間綜合征進(jìn)行分類

根據(jù)2001年國際抗癲癇間聯(lián)盟（ILAE）和Scheffer等命名法對患者進(jìn)行分類。不能分類的癲癇間是指癲癇間發(fā)作目擊者或醫(yī)院記錄證明患者有肯定的發(fā)作，但其臨床資料不足以診斷為某一特定的癲癇間類型或癲癇間綜合征。

2 結(jié) 果

2.1 系譜分析

兩家系共43名成員（2名已去世），分別涉及3代和2代成員，受累者共13例（1例去世），其中男5例（1例去世），女8例。

2.2 臨床表型

家系A(chǔ)先證者III6智力發(fā)育正常，無熱性驚厥病史，11歲及13歲時分別出現(xiàn)發(fā)作性失神2次，16歲時全面性強(qiáng)直－陣攣發(fā)作1次，發(fā)作間期EEG表現(xiàn)為雙側(cè)規(guī)則、對稱的3Hz棘慢波，顱腦CT未見異常，近3年口服丙戊酸鈉片未發(fā)作。I1已去世，幼時曾出現(xiàn)FS，發(fā)作類型不詳，II2、II5、II10、III 3、III7、III9均表現(xiàn)為FS，智力及顱腦CT均正常，3例有EEG報告，發(fā)作間期正常。

家系B先證者III1精神運(yùn)動發(fā)育正常，表現(xiàn)為FS＋CPS，4歲時首次出現(xiàn)熱性驚厥，8歲后出現(xiàn)發(fā)作性向左轉(zhuǎn)圈，意識模糊，約3 min清醒，之后無任何癥狀，共發(fā)作2次，顱腦CT無異常，發(fā)作間期EEG正常。近2年口服卡馬西平后未發(fā)作。II2表現(xiàn)為FS，II4、III6表現(xiàn)為FS＋，III5除FS＋外，臨床還表現(xiàn)有失神發(fā)作，EEG表現(xiàn)為雙側(cè)對稱中、高波幅2－3c／s尖慢綜合波。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)檢查和影像學(xué)檢查

12例受累者均進(jìn)行了神經(jīng)系統(tǒng)檢查，除B－II2智力稍差外，其余無明顯異常。所有患者頭顱CT或MRI均未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討 論

GEFS＋是兒童期常見的一種癲癇間綜合征，GEFS＋的診斷不是以個體為依據(jù)，而是以家系為基礎(chǔ)進(jìn)行診斷的。其表型具有多樣性，常見表型是典型的熱性驚厥（FS）和熱性驚厥附加癥（FS＋）。熱性驚厥通常指3個月～6歲的有典型熱性驚厥綜合征的兒童，發(fā)作時體溫＞38℃以上，且要排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及中毒性腦病。熱性驚厥附加癥指患兒6歲之后仍有熱性驚厥發(fā)作，或兼有其他發(fā)作形式的癲癇間綜合征，并排除了癥狀性癲癇間［1，2］。最近幾年，隨著國內(nèi)外多個家系的發(fā)現(xiàn)，又增加了新的表型。

本研究收集的2個家系中其臨床表型包括FS、FS＋、FS＋伴失神發(fā)作以及FS＋伴復(fù)雜部分發(fā)作。受累者經(jīng)治療后大多預(yù)后良好。其中家系A(chǔ)中先證者無熱性驚厥病史，而其他受累者除I1不能確定發(fā)作類型外（已去世），均表現(xiàn)為FS，這種情況在既往文獻(xiàn)中無報道。在這2個家系中沒有FS＋伴肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作等，考慮與這些發(fā)作類型少見以及樣本例數(shù)少有關(guān)。Bonanni等在7個意大利的GEFS＋的家系中發(fā)現(xiàn)有5例患者臨床呈現(xiàn)部分性癲癇間發(fā)作，其中2例分別呈現(xiàn)額區(qū)和顳區(qū)的局灶性放電［3］。作者由此提出，GEFS＋命名為“癲癇間伴熱性驚厥附加”或者“癲癇間伴熱性驚厥附加癥”更為準(zhǔn)確。

既往研究表明，GEFS＋多呈常染色體顯性遺傳［2］。本研究收集的兩家系中男女均有發(fā)病，個別家系父母不發(fā)病，但子女發(fā)病，可能是遺傳背景和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，表現(xiàn)出不規(guī)則顯性遺傳。

GEFS＋屬于離子通道病，并且具有遺傳異質(zhì)性［1］。隨著科技的發(fā)展，與GEFS＋相關(guān)的致病基因陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其中α亞單位編碼的SCN1A是GEFS＋最重要的基因。Pineda Trujillo等對1個GEFS＋南美家系的研究中發(fā)現(xiàn)G1742D的突變，這一突變位于鈉通道α亞基第Ⅳ結(jié)構(gòu)域形成離子通道孔的區(qū)域［4］。Marini等在3個GEFS＋家系中發(fā)現(xiàn)了SCNIA基因突變［5］。許小菁等曾在4個GEFS＋家系中發(fā)現(xiàn)了SCNIA基因突變，其中3例錯義突變（N935H、R101Q、G1382R），1例堿基缺失（C373fsx378）［6］。既往我們曾對6個GEFS＋家系進(jìn)行SCN1B基因突變篩查，未發(fā)現(xiàn)堿基改變［7］。目前我們正對這2個家系進(jìn)行分子遺傳學(xué)研究，為以后遺傳咨詢及基因治療提供幫助。

1 Scheffer IE，Berkovic SF.Generalized epilepsy with febrile seizures plus：agenetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes.Brain，1997，120（3）：479－490.

2 Singh R，Scheffer IE.Crossland K，et al.Generalized epilepsy with febrile seizures plus：a common childhood－onset genetic epilepsy syndrome.Ann Neurol，1999，45（4）：75－81.

3 Bonanni P，Makarne M，Moro F，et al.Generalized epilepsy with febrile seizures plus（GEFS＋）：clinical spectrum in seven Italian families unrelated to SCN1A，SCN1B，and GABRG2 gene mutations.Epilepsia 2004，45（2）：149－158.

4 Pineda－Trojillo N，Carrizosa J，Comro W，et al.A novel SCN1A mutation associated with severe GEFS＋in a large South American pedigree.Seizure，2005，14（2）：123－128.

5 Marini C，Mei D，Temudo T，et al.Idiopathic epilepsies with seizures precipitated by fever and SCNlA abnormalities.Epilepsia，2007，48（9）：1678－1685.

6 許小菁，張?jiān)氯A，孫慧慧，等.全面性癲癇間伴熱性驚厥附加癥39個家系的臨床表型和SCNlA基因突變分析.中華兒科雜志，2012，50（8）：580－586.

7 席妹景，黃希順，魏建科，等.全面性癲癇間伴熱性驚厥附加癥6家系SCN1B基因突變篩查.實(shí)用兒科臨床雜志，2007，22（10）：768－770.